Pancreas esocrino

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Fisiologia Umana C. Capelli

Autunno 2019

Topics

1.0 Anatomia fisiologica delle isole del Langerhans

2.0 Insulina umana 3.0 Controllo della secrezione del pancreas

endocrino 4.0 Sintesi e secrezione dell’insulina 5.0 Recettori per l’insulina 6.0 Effetti ipoglicemizzanti 7.0 Glicogenosintesi muscolare 8.0 Effetti anabolici dell’insulina nel

muscolo 9.0 Insulina e metabolismo lipidico 10.0 Effetti biologici dell’insulina 11.0 Fisiopatologia 11.1 Insufficienza insulunica (diabete tipo

primo) 11.2 Test di tolleranza la glucosio 12.0 Glucagone

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13.0 Rapporto insulina-glucagone 14.0 Ormoni implicati nel metabolismo dei

carboidrati 15.0 Ormoni del pancreas ed esercizio fisico 16.0 Somatostatina

•  Isole di LANGERHANS

•  Cellule Alfa (25%) : GLUCAGONE

•  Cellule Beta (60%): INSULIN

•  Cellule Delta (10%) : SOMATOSTATIN (SS)

•  Cellule F (1%): polipeptide pancreatico

1.0 Anatomia fisiologica delle isole del Langerhans

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•  Insulina •  2 catene di aminoacidi con legami

disolfuro. La sequenza di a.a. è molto ben conservata tra le specie (tra uomo e maiale c'è solo un aa differente)

•  Deriva dalla pro-insulina: catene A e B più peptide C

•  Emivita plasmatica 3-5 minuti

•  Metabolizzata principalmente nel fegato - rene

2.0 Insulina umana

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•  La secrezione di tutti gli ormoni pancreatici avviene in risposta al flusso di nutrienti nell'intestino (glucosio, aa, monogliceridi, NEFA) e dipende dall'azione degli ormoni del tratto gastrointestinale

•  Le secrezioni endocrine raggiungono il fegato attraverso la vena porta (insieme ai prodotti di digestione) con una concentrazione più elevata (3-10 volte) rispetto ad altri tessuti e qui regolano il metabolismo dei substrati etnici

•  A valle del fegato, l'insulina e il glucagone regolano quindi il metabolismo dei substrati sia nei tessuti periferici

3.0 Controllo della secrezione del pancreas endocrino

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•  Inoltre, la sintesi e la secrezione di insulina (cellule β) è stimolata da un aumento della concentrazione di glucosio nel sangue.

•  È anche stimolato da AcH, GRP (Gastrin Releasing Peptide) e VIP, catecolamine, aa, glucagone, catecolamine dall'attivazione delle cellule β

•  È direttamente inibito dalle catecolamine (recettori β -adrenergici sulle cellule β)

4.0 Sintesi e secrezione dell’insulina

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•  Oltre all'insulina, il plasma contiene molte sostanze con azione simile all'insulina (solo il 7% dell'attività dell'insulina è soppressa dagli anticorpi anti-insulina)

•  Del 93% rimanente 5% sono somatomedine (IGF I e IGF II) con una struttura simile a quella dell'insulina

4.0 Sintesi e secrezione dell’insulina

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•  Recettori di membrana specifici per insulina sono presenti su tutte le cellule (anche su quelle insensibili all'insulina)

•  Il legame dell'insulina al recettore (nelle cellule sensibili) attiva una catena di reazioni intracellulari che porta ad un aumento del numero di trasportatori di glucosio (GLUT) sulla membrana cellulare con un aumento dell'assorbimento del glucosio attraverso una diffusione facilitata (i trasportatori possono subire saturazione) •  Muscolo scheletrico: GLU-4 •  Sistema nervoso: GLUT insensibile

all’insulina con elevatissima affinità per GLU

5.0 Recettori per l’insulina

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•  Il legame con i recettori dell'insulina è inibito da alte concentrazioni di insulina, l'affinità è aumentata in presenza di basse concentrazioni di insulina

•  Il numero di recettori aumenta nel digiuno e diminuisce nell'obesità

5.0 Recettori per l’insulina

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1.  Stimola l'assorbimento del glucosio nei tessuti insulinici dipendenti

2.  Stimola la sintesi e la conservazione del glicogeno nel fegato e nei muscoli

3.  Stimola la glicolisi 4.  Inibisce la gluconeogenesi nel fegato

6.0 Effetti ipoglicemizzanti

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7.0 Glicogenosintesi muscolare

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8.0 Effetti anabolici dell’insulina nel muscolo 1.  Stimola il trasporto di aminoacidi

nelle cellule 2.  Stimola la sintesi proteica (anche nel

fegato) 3.  Inibisce l'attività degli enzimi

proteolitici 4.  Favorisce l'ingresso dei NEFA 5.  Effetto ANABOLICO importante per

una corretta crescita (come per l'ormone della crescita)

6.  È anche evidente nell'osso e nella cartilagine (sintesi del collagene)

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9.0 Insulina e metabolismo lipidico •  L'insulina facilita la

conservazione dei trigliceridi nel tessuto adiposo

•  Inibisce la lipolisi •  L'insulina stimola la sintesi nel

fegato •  Di trigliceridi •  Di colesterolo •  diVLDL

•  Ha quindi un potente effetto antichetogenico

•  In assenza di insulina aumenta la concentrazione ematica di glucosio e AGL che vengono metabolizzati dal fegato e nei tessuti. La produzione di acetil CoA supera la capacità di metabolizzarla nel ciclo di Krebs. L'acetil CoA in eccesso viene convertito nei corpi chetonici che vengono rilasciati nella circolazione. Sono una fonte di energia utile in assenza di glucosio (perso nelle urine), ma inducono acidosi

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• L'INSULINA è quindi l'ormone dell'abbondanza

• Quando l'assunzione di nutrienti è elevata, la secrezione di insulina ne favorisce l'uso e riduce la mobilizzazione dei substrati endogeni (di deposito nel fegato)

• La risposta all'insulina dopo un pasto completo è maggiore di quella ottenuta dopo un carico di glucosio

10 Effetti biologici dell’insulina

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•  Diabetes Mellitus (Insulino Dipendente) (tipo I) •  Insorgenza giovanile (<40 anni) •  Le cellule beta non producono (o producono poca) insulina •  Malattia spesso di origine autoimmune (spesso a causa di infezioni virali) •  IPOINSULINEMIA e IPERGLICEMIA, SNELLENTE, CHETOACIDOSI

•  Diabetes Insulino Dipendente (tipo II) •  Insorgenza in età adulta (> 40 anni) •  RESISTENZA PERIFERICA: L'insulina èprodotta normalmente ma i recettori

cellulari non la "riconoscono" o sono in piccolo numero (specialmente nel tessuto adiposo ... associato all'obesità) forte componente genetica

•  IPERINSOLINEMIA e IPERGLICEMIA, OBESITÀ (eccesso di cibo: iper-secrezione di insulina che porta alla depressione dei recettori dell'insulina)

•  Diabetes Insipidus •  Iipoproduzione di ADH ... per i romani il diabete era una patologia caratterizzata

da un'elevata produzione di urina (mellito: dolce, isipido: senza sapore)

11.0 Fisiopatologia

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11.1 Insufficienza insulunica (diabete tipo primo)

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• Nel diabetico la glicemia dopo un "pasto" (carico di glucosio) sale a valori più alti e ritorna al livello iniziale più lentamente che in un soggetto normale

11.2 Test di tolleranza la glucosio

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12.0 Glucagone •  Peptide di 29 amminoacidi peptide (pre-glucagone) a sua volta derivato dal

pre-pre-glucagone •  La secrezione di cellule α è stimolata dall'ipoglicemia ed è inibita

dall'iperglicemia; la sensibilità delle cellule α all'ipoglicemia è maggiore in assenza di insulina

•  La secrezione è anche stimoilata da: •  aa: arginina, alanina e glutamina •  Attivazione ortosimaptica (noradrenalina) •  adrenalina

•  La secrezione è inibita da acidi grassi, corpi chetonici

•  Agisce principalmente nel fegato, poiché è sequestrato da questo organo

•  È un ormone catabolico 1.  Metabolismo dei carboidrati

•  Stimola il rilascio di GLU nel plasma •  Attiva la glicolisi e la gluconeogenesi: ormone iperglicemico

(simile all'adrenalina, GH, T3, cortisolo) 18

12.0 Glucagone 1.  Metabolismo proteico

•  Stimola l'assunzione di gluconeogenetica aa nel fegato dal plasma per la gluconeogenesi

•  Aumenta la produzione di urea

2.  Metabolismo lipidico •  Attiva la lipolisi (fornisce glicerolo per gluconeogenesi, NEFA per

beta-ossidazione) •  Ha un'azione chetogenetica (chetoacidosi nel glucagonoma)

•  Pasto proteico senza carboidrati •  L'uso di aa per la sintesi proteica necessita di insulina, che induce

ipoglicemia •  L'attivazione parallela delle cellule α da parte di aa normalizza la glicemia

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13.0 Rapporto insulina-glucagone •  Deve esserci un equilibrio preciso tra la produzione (e la secrezione) di

glucagone e insulina per regolare correttamente la concentrazione di glucosio nel plasma

•  Più che concentrazione in termini assoluti è importante conoscere il rapporto tra i due ormoni: rapporto insulina / glucagone

•  Dopo un pasto: I / G = 50-60 •  Dopo diguino notturno/esercizio moderato : I / G = 2 •  Dopo digiuno prolungato/esercizio intenso: I / G = 0.5

•  Rapporto elevato: prevale lo stato anabolico •  Rapporto basso: prevale lo stato catabolico

•  Dopo un pastio misto, la secrezione di insulina aumenta •  Dopo un pasto proteico, la concentrazioen di glucagone aumenta

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•  Il metabolismo del glucosio è regolato non solo dagli ormoni pancreatici, ma anche da altri ormoni

•  Catecolamine: effetto iperglicemico diabetogenico •  Stimolano glicogenolisi e lipolisi

•  Ormoni tiroidei: effetto iperglicemico diabetogenico •  Aumentano l’assorbimento itestinale di glucosio e riducono le riserve di

glicogeno epatiche

•  Glucocorticoidi: effetto iperglicemico diabetogenico

•  Ormone della crescita: effetto iperglicemico diabetogenico •  Riduce l’uptake di glucosio, ma promuove la chetogenesi

•  Modificazioni del metabolismo del cortisolo/GH (iperproduzione) facilitano/predispongono all’insorgenza del diabete

14.0 Ormoni implicati nel metabolismo dei carboidrati

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15.0 Ormoni del pancreas ed esercizio fisico • Attività fisica

•  Inibisce la sintesi e la secrezione di insulina a causa dell'attivazione α-adrenergica

•  Induce l'aumento dei livelli di glucagone

•  Tuttavia, bassi livelli di insulina non influenzano l'uso del glucosio da parte dei muscoli attivi

•  La contrazione muscolare aumenta la quantità e l'attività dei trasportatori di glucosio con membrana GLUT-4

•  L'attività fisica stimola l'uso del glucosio da parte dei muscoli e aiuta a normalizzare la glicemia 22

•  Somatostatina (SS, cellule delta, dalla pre-pro-somatostatina) •  La SS è simile a quella di origine ipotalamica (che inibisce la secrezione di GH) •  La secrezione è

•  stimolata da glucosio nel sangue, NEFAAAaa, glucagone, secretina, CCK, AcH

•  inibita dalle catecolamine •  SS inibiscxe la produzione di insulina, glucagone e PP •  Ha un effetto paracrino inibitorio sulla secrezione dell’insulina

•  Polipeptide pancreatico (PP, cellule F) •  Secrezione stimolata da proteine e catecolamine •  Inibisce in particolare la secrezione esocrina del pancreas, •  Riduce la velocità di digestione e l'assorbimento dei nutrienti nel tratto

gastrointestinale •  Riduce la motilità e le secrezioni gastriche e duodenali •  Previene un sovraccarico di nutrienti

16.0 Somatostatina

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