PANCREAS ENDOCRINO

ANATOMIA FUNZIONALE DEL PANCREAS

Le isole di Langerhans contengono tre tipi di cellule chesecernono ormoni diversi. Cellule beta (60%) che secernono insulina Cellule alfa (25%) che secernono glucagone Cellule delta (10%) che secernono somatostatina

Le strette relazioni tra queste cellule consentono un controlloreciproco. Ad es. l’insulina inibisce la secrezione diglucagone e la somatostatina inibisce la secrezione sia diinsulina che di glucagone.

E’ formato da due tipi di tessuto: gli acini, che secernonoenzimi digestivi e gli isolotti di Langerhans che secernononel sangue insulina e glucagone. Nell’uomo ci sono 1-2milioni di isole (diametro 0.3 mm) organizzate attorno apiccoli capillari.

INSULINA

SINTESI DELL’INSULINA

E’ una piccola proteina (PM 5.808) composta da 2 catenelineari di aminoacidi unite da ponti disolfurici. Se vengonoseparate perdono la loro attività.L’insulina viene impacchettata in granuli secretori. Durante lamaturazione nei granuli secretori l’insulina si associa a zinco.La sintesi di insulina è stimolata dal glucosio e inibita daldigiuno.

SECREZIONE DELL’INSULINA

E’ promossa da vari fattori. Il più importante e studiato è ilglucosio. Sulla membrana delle cellule beta è presente untrasportatore specifico per il glucosio, il Glut-2 che facilital’entrata di glucosio. L’enzima glucochinasi provoca la fosforilazione di

glucosio. Aumenta l’ossidazione di glucosio. Aumentano i livelli di ATP. Un canale K+ sensibile all’ATP si chiude e la membrana di

depolarizza. Si apre un canale del Ca++ voltaggio-dipendente e entra

calcio. Il calcio attiva il processo di secrezione per esocitosi.Tutti questi processi avvengono entro 1 minuto.

Acidi grassi e aminoacidi. Si ritiene evochino un effettoanalogo a quello del glucosio tramite aumento di ATP.

I farmaci che chiudono/aprono il canale per K+

stimolano/inibiscono la secrezione di insulina.

TRASPORTO E METABOLISMO DELL’INSULINA.

Per la maggior parte circola non legata a proteine di trasporto ed ha emivita di 6 minuti.

Viene degradata nel fegato e nel rene.

Una quota viene degradata anche nelle cellule bersaglio (internalizzazione dell’insulina legata al recettore).

RECETTORI PER L’INSULINA

L’insulina si combina con una proteina recettrice dimembrana e la attiva.

Il recettore per l’insulina è una combinazione di 4 subunità.Due subunità alfa sono all’esterno della membrana e duesubunità beta protrudono nel citoplasma.

Quando l’insulina si lega alle subunità alfa ciò provoca unprocesso di autofosforilazione delle subunità beta.

Le subunità beta vengono attivate ed assumono la funzionedi proteinchinasi.

La proteinchinasi provoca la fosforilazione di enzimi del citosol.L’effetto netto è l’attivazione di alcuni enzimi e l’inattivazione di altri. L’insulina inoltre determina un aumento di fattori di trascrizione che stimolano la trascrizione di geni fondamentali per la crescita cellulare.

AZIONI CELLULARI DELL’INSULINA

Rende più permeabili al glucosio le membrane di moltecellule del corpo, in particolare le cellule muscolari e lecellule adipose (nel tessuto muscolare e adiposo è espressouno specifico trasportatore di membrana, il Glut-4, chefacilita l’entrata di glucosio lungo il suo gradiente chimico.L’insulina determina un rapidissimo trasferimento di Glut-4dal pool di vescicole del citoplasma alla membranaplasmatica. Pertanto, nel giro di 1 minuto aumenta l’entrata diglucosio nelle cellule. Il glucosio viene subito fosforilato edutilizzato nei processi del metabolismo glucidico.

Aumenta la permeabilità della membrana cellulare agli aminoacidi, potassio, magnesio, fosfato, con un meccanismoindipendente dal precedente.

Modifica (entro 10-15 min) i livelli di attività di molti enzimidel metabolismo intracellulare, per variazioni del loro stato difosforilazione.

Modifica (entro ore-giorni) i processi di traduzione di RNAmessaggeri a livello dei ribosomi e di trascrizione del DNAnucleare.

EFFETTI DELL’INSULINA SULMETABOLISMO DEI CARBOIDRATI

Dopo un pasto ricco di carboidrati il glucosio assorbito nel sangue provoca un aumento di secrezione di insulina. L’insulina determina la rapida assunzione, l’immagazzinamento o l’utilizzazione del glucosio da parte di quasi tutti i tessuti, ma in particolare da parte di

•muscoli• fegato• tessuto adiposo

Effetti nel muscolo In condizioni basali la membrana delle cellule muscolari è poco permeabile al glucosio. Il muscolo a riposo e nel periodo lontano dai pasti dipende per le sue richieste di energia dagli acidi grassi.

Nel periodo postprandiale aumenta la concentrazione plasmatica di glucosio, il pancreas secerne molta insulina.

L’insulina provoca rapido ingresso di glucosio nelle cellule muscolari. Le cellule muscolari utilizzano glucosio preferendolo agli acidi grassi, la cui mobilizzazione è inibita dall’insulina. Se il muscolo non è in attività il glucosio viene immagazzinato in glicogeno.

Effetti sul fegato

La maggior parte del glucosio assorbito dopo un pasto viene immagazzinato nel fegato come glicogeno.

Inibisce la fosforilasi epatica, l’enzima che promuove lascissione del glicogeno epatico in glucosio.

Provoca aumento dell’assunzione di glucosio da parte dellecellule epatiche in quando induce un aumento dell’attivitàdella glucochinasi, l’enzima che promuove lafosforilazione iniziale del glucosio.

Aumenta l’attività degli enzimi che promuovono la sintesidi glicogeno (fosfofruttochinasi, responsabile dellafosforilazione del glucosio e la glicogenosintatasi,responsabile della polimerizzazione).

Con questi processi l’insulina aumenta il glicogeno epatico che può arrivare a 100 grammi. Il fegato, pertanto, provvede a rimuovere l’eccesso di glucosio dal sangue dopo un pasto, per restituirlo se necessario nell’intervallo tra i pasti.

Altri effetti dell’insulina nel fegato.

Promuove la conversione del glucosio in eccedenza in acidi grassi, se la quantità di G che entra nelle cellule epatiche è maggiore rispetto a quella che può essere convertita in glicogeno. Questi acidi grassi vengono poi trasportati al tessuto adiposo e immagazzinati come grassi di deposito.

Inibisce la gluconeogenesi. Ciò avviene in quanto l’insulina 1) diminuisce gli enzimi epatici necessari per tale processo e 2) inibisce la liberazione di aminoacidi dai muscoli e da altri tessuti.

Effetti sul tessuto adiposo e altri tessuti.

L’insulina promuove l’entrata di glucosio e la suautilizzazione anche nelle cellule adipose e altri tessutianalogamente a quanto avviene nelle cellule muscolari.L’entrata di glucosio nelle cellule adipose è essenziale perla deposizione di grasso.

Mancanza di effetti dell’insulina sul tessutocerebrale.

L’insulina ha effetto scarso o nullo sull’assunzione diglucosio da parte delle cellule cerebrali le quali sonopermeabili al glucosio in assenza di insulina.Normalmente le cellule cerebrali usano solamenteglucosio per le loro richieste energetiche. Perciò èessenziale che la concentrazione ematica di glucosio siasempre sopra un certo livello critico.Se la glicemia scende sotto 20-50 mg/100 ml compaionoi sintomi di shock ipoglicemico, caratterizzato dairritabilità, perdita della coscienza, convulsioni, coma.

EFFETTI DELL’INSULINA SULMETABOLISMO DEI GRASSI

L’insulina agisce sul metabolismo dei grassi equesta azione a lungo termine è importante quantoquella sul metabolismo dei carboidrati.Gli effetti dell’insulina portano tuttiall’immagazzinamento di grassi nel tessutoadiposo.

Ciò avviene in quanto l’insulina: Aumenta l’assunzione di glucosio. Questo porta

a risparmio dei grassi. Aumenta nel fegato la sintesi di acidi grassi che

verranno convertiti in trigliceridi e trasportaticon le lipoproteine alle cellule adipose.

Aumenta la sintesi di acidi grassi nelle celluleadipose.

Effetti dell’insulina sulla sintesi epatica di acidi grassi. Poichè l’insulina promuove il trasporto di glucosio nelle

cellule epatiche, aumenta la sintesi di glicogeno. Quando laconcentrazione epatica supera il 5-6% viene inibita unaulteriore sintesi e tutto il glucosio che entra è disponibile perla formazione di grassi.

Quando viene usato molto glucosio a scopo energetico, siforma malonil-CoA, che è la prima tappa della sintesi deigrassi.

Gli acidi grassi vengono convertiti in trigliceridi, liberati dalfegato e trasportati nel plasma con le lipoproteine.L’insulina attiva la lipoproteinlipasi presente nelle paretidei capillari del tessuto adiposo. Gli acidi grassi liberatientrano nelle cellule adipose dalle quali sono di nuovoconvertiti in trigliceridi e immagazzinati.

Effetti dell’insulina sul deposito di grassi nelle celluleadipose.L’insulina esplica due effetti essenziali per il deposito digrassi. Inibisce l’azione della lipasi ormono-sensibile. Questo

enzima promuove l’idrolisi dei trigliceridi già depositatinelle cellule adipose. La sua inibizione pertanto inibisce laliberazione di grassi nel plasma.

Promuove il trasporto di glucosio nelle cellule adipose. Unapiccola parte del glucosio viene utilizzata per formare acidigrassi. La degradazione di glucosio tramite la glicolisi portaalla formazione di glicerolo che si combina con gli acidigrassi a formare trigliceridi. Perciò quando manca insulina èbloccato l’immagazzinamento degli acidi grassi trasportatidal fegato con le lipoproteine.

EFFETTI DELL’INSULINA SULMETABOLISMO DELLE PROTEINE

L’insulina promuove la sintesi di proteine e neimpedisce la degradazione.

Effetti dell’insulina sulla sintesi di proteine.Durante le prime ore dopo un pasto vengono immagazzinatinei tessuti non solo carboidrati e grassi, ma anche proteine. Imeccanismi sono i seguenti.

l’insulina: promuove il trasporto attivo di molti aminoacidi nelle

cellule. provoca un aumento della traduzione di RNA messaggero,

con formazione di nuove proteine. provoca aumento della trascrizione di determinate sequenze

di DNA dando luogo alla formazione di maggiori quantitàdi RNA e quindi sintesi di proteine.

inibisce il catabolismo delle proteine, riducendo la quantitàdi aminoacidi liberati dalle cellule (in particolaremuscolari).

deprime la gluconeogenesi epatica in quanto riduce l’attivitàdegli enzimi che ne sono alla base. Questo concorre aconservare il patrimonio proteico dell’organismo.

Effetto dell’insulina sulla crescita

Poichè è necessaria per la sintesi di proteine,l’insulina è essenziale per la crescita, analogamenteall’ormone somatotropo. Questi due ormoni hannouna azione sinergica nel promuovere la crescita.

CONTROLLO DELLA SECREZIONE DIINSULINA

La secrezione di insulina viene regolata da parte dei principinutritivi introdotti con la dieta tramite un meccanismo afeedback. Quando l’apporto di substrati è elevato, aumenta lasecrezione di insulina.

Glucosio plasmatico. Il glucosio è il principale fattorestimolante. La secrezione di insulina viene controllata con unmeccanismo di feedback dal glucosio plasmatico.

Stimolazione della secrezione di insulina da parte delglucosio plasmatico.

Se la glicemia aumenta bruscamente e viene mantenutaelevata, si può osservare che la secrezione di insulinaaumenta in due fasi distinte.

Ai valori normali di glicemia a digiuno, 80-90 mg/100 ml, lasecrezione di insulina è minima. Se la glicemia aumentabruscamente e viene mantenuta elevata, si può osservare chela secrezione di insulina aumenta in due fasi distinte. Il primoaumento avviene entro 3-5 minuti ed è dovuto all’insulinapreformata e immessa in circolo dalle cellule beta. Il secondoaumento raggiunge in 2-3 ore un plateau ed è dovuto allasintesi e liberazione di nuova insulina.

Relazione tra glucosio ematico e secrezione di insulina.

L’andamento della relazione tra glucoaio plasmatico einsulina è di tipo sigmoide.

Ormoni gastrointestinali. Dopo un pasto si liberanodall’apparato gastrointestinale vari ormoni. Gastrina Secretina Colecistochinina Peptide gastrico inibitorioProvocano aumento della secrezione di insulina, facendolaaumentare in anticipo in vista dell’assorbimento intestinale diglucosio e di aminoacidi.

Altri ormoni Ormone della crescita Cortisolo GlucagoneStimolano la secrezione di insulina o direttamente oindirettamente. L’importanza dell’effetto stimolante sta nelfatto che una prolungata/eccessiva secrezione di uno di essipuò portare ad esaurimento le cellule beta degli isolotti eprovocare perciò diabete.

Somatostatina. E’ un peptide (14 AA) prodotto dalle celluledelta degli isolotti. La sua secrezione è stimolata da tutti ifattori correlati all’ingestione di cibo. Agisce localmentedeprimendo la secrezione di insulina.

Aminoacidi plasmatici. Molti aminoacidi stimolano lasecrezione di insulina. Tuttavia l’effetto è molto modesto inassenza di iperglicemia. La associazione degli aminoacidi edell’iperglicemia provoca un effetto doppio rispetto a quellodella sola iperglicemia.

MALATTIE DEL PANCREAS ENDOCRINO

Una disfunzione del pancreas endocrino può causare diabetemellito. Nella maggior parte dei casi il diabete mellito èdovuto a diminuita secrezione di insulina da parte dellecellule beta.

Fisiopatologia del diabete mellito. La carenza di insulinaprovoca alterazioni metaboliche accompagnate da specificheconseguenze e segni.

Alterazioni metaboliche. Diminuita utilizzazione del glucosio e quindi aumento della

glicemia (300-1200 mg/100 ml). Aumento della mobilizzazione dei grassi con deposizione di

lipidi nelle pareti vasali e aterosclesori. Deplezione del patrimonio proteico dei tessuti.

Glicosuria. Il glucosio filtrato di norma viene riassorbitocompletamente dal rene. Quando la glicemia supera il valoredi 180 mg/100 ml il sistema di trasporto non è in grado diriassorbire tutto il glucosio filtrato che di conseguenza vieneperso con le urine.

Disdratazione. Nel diabete grave la glicemia può diventarepari a 1200 mg/100 ml. Poichè il glucosio non può diffonderenelle cellule esercita forze osmotiche e provoca il richiamo diacqua con conseguente disidratazione cellulare. Inoltre, lapresenza di glucosio a livello dei tubuli renali esercita forzeosmotiche che riducono il riassorbimento di acqua. Diconseguenza aumenta la diuresi (diuresi osmotica).

Acidosi e coma. Quando l’organismo usa a fini energeticiprevalentemente i grassi, aumenta nei liquidi corporei laconcentrazione di acido acetoacetico, beta-idrossibutirrico edi acetone. I primi due sono acidi e di conseguenza si abbassail pH del sangue e si instaura uno stato di acidosi. Nei casigravi di diabete non trattato questo può portare a comaacidotico e morte nel giro di poche ore.

Altri sintomi. Come conseguenza egli effetti sopra citati, neldiabete si manifestano i seguenti sintomi. Poliuria Polidipsia Polifagia Dimagramento Astenia

Diagnosi del diabete mellito. Si basa sui risultati di analisichimiche sull’urina e sul sangue.Glicosuria. In genere nei soggetti normali non sono presentiquantità apprezzabili di glucosio nelle urine.Glicemia a digiuno. Il tasso glicemico a digiuno è di 80-90mg/100 ml. Un valore superiore a 110 mg/100 ml è spessoindicativo di diabete mellito.Prova di tolleranza al glucosio. Si somministra un carico diglucosio (in genere 1g per Kg di peso) e si osserva la velocitàcon la quale la glicemia si riduce nel sangue.

Nel soggetto normale la glicemia aumenta fino a 120-140mg/100 ml e ricade al valore normale entro circa due ore. Nelsoggetto diabetico la glicemia, già alta in partenza. aumentamolto più che nel soggetto normale e ridiscende al valoreiniziale solo dopo 4-6 ore.

GLUCAGONE

Il glucagone ha azione opposta a quella dell’insulina. La suafunzione più importante è di aumentare il tasso glicemico.Dopo iniezione di glucagone si manifesta una forteiperglicemia.

SINTESI E LIBERAZIONE

E’ prodotto dalle cellula alfa. E’ un grosso polipeptide (PM3.500), formato da una catena lineare di 29 AA. E’immagazzinato in granuli densi e liberato per esocitosi.

TRASPORTO E METABOLISMO

La maggior parte del glucagone circola nel plasma in formalibera. ha una emivita di circa 6 minuti. Come avviene perl’insulina, il 50% viene captato dal fegato. Il rene e il fegatosono la sede dove viene degradato.

RECETTORI

Si lega a un recettore glicoproteico sulla membranadell’epatocita. Il complesso ormone-recettore porta allaformazione di AMPc. L’aumento di AMPc attiva laproteinchinasi A che a sua volta inizia una cascata difosforilazioni che portano alla attivazione/deattivazione dinumerose chinasi o fosfatasi.

EFFETTI DEL GLUCAGONE

Gli effetti principali del glucagone si osservano nel fegato. Lesue azioni sul tessuto adiposo e muscolare hanno significatomolto inferiore.

EFFETTI DEL GLUCAGONE SUL METABOLISMODEL GLUCOSIO

Il glucagone esercita due effetti sul metabolismo del glucosio:glicogenolisi e gluconeogenesi.

Glicogenolisi. L’effetto più eclatante del glucagone è lapromozione della glicogenolisi epatica con conseguenterapido aumento del tasso glicemico.

La formazioine di AMPc porta alla formazione dellafosforilasi che promuove la degradazione del glicogeno aglucosio-1-fosfato.

Gluconeogenesi. Anche se tutto il glicogeno epatico è statoesaurito sotto azione del glucagone, l’iperglicemia si protraesotto azione dell’ormone. Ciò dipende dal fatto che ilglucagone promuove la gluconeogensi epatica. Questo effettoè dovuto all’attivazione di enzimi necessari per la gluconeogenesi. all’aumento della captazione di aminoacidi parte delle

cellule epatiche.

CONTROLLO DELLA SECREZIONE DIGLUCAGONE

Il glucosio è il fattore di controllo più importante.

Effetto inibitorio del glucosio.La diminuzione del glucosio plasmatico al di sotto dei valoridel digiuno (90 mg/100 ml) aumenta la secrezione diglucagone.L’aumento di glucosio fa diminuire la secrezione diglucagone.

Effetto stimolante degli aminoacidi.Concentrazioni elevate di aminoacidi, quali si verificano dopoun pasto ricco di proteine, stimolano la secrezione diglucagone. Gli analogo hanno effetto analogo per lasecrezione di insulina. Quindi le risposte del glucagone edell’insulina sono dello stesso segno.

Somatostatina. Agisce localmente deprimendo la secrezionedi glucagone.