SINDROME DI TURNER - AccMed

© 2014 - Ospedale Pediatrico Bambino Gesù e Accademia Nazionale di Medicina Lezione “Sindrome di Turner”

Corso FAD: Approccio alle Malattie Rare

SINDROME DI TURNER Marco Cappa U.O.C. di Endocrinologia e Diabetologia

Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma


Cenni storici

Giovan Battista Morgagni (1768), paziente con scarso sviluppo di ovaie in assenza di oociti

Ullrich (1930), ragazza con infantilismo (difetto da linfangectasia diffusa)

Henry H Turner (1938), ragazza di 16 anni con carattestistiche tipiche (difetto ipofisario)

Albright (1942), bassa statura come segno specifico della sindrome

Wilkins (1944), dimostrarono la ipoplasia ovarica

Melvin Grumbach (1955), definizione di disgenesia gonadica

Ford (1959), assenza del cromosoma X


18y 16y

15.4y

23y 15y 16y

Henry H. Turner

The triad, infantilism, webbing of the skin of the neck, and deformity of the elbow (cubitus valgus) (…) has not been previously reported. (…)

Infantile or non-palpable uterus: 6/6 No palpable ovaries: 6/6

Henry H. Turner, Endocrinology, vol 23, Nov. 1938


Caratteristiche cliniche alla nascita (1)

Basso peso

Eccesso di cute sul collo

Linfedema del dorso delle mani e piedi

Calo fisiologico elevato


Caratteristiche cliniche alla nascita (2)


Caratteristiche cliniche: facies (1)

Forma triangolare

Rima buccale con estremità rivolte in basso

Ipertelorismo, epicanto, ptosi, rima antimongoloide

Nistagmo, cataratta congenita, daltonismo

Orecchie ad impianto basso con anomalia di rotazione del condotto uditivo (frequenti otiti)

Micrognazia, malocclusione dentaria

Palato ogivale


Caratteristiche cliniche: collo (1)

Corto e largo

Plica cutanea (pterigium colli)

Mancato sviluppo delle vertebre cervicali (S. Klippel-Feil)

Impianto basso e a tridente del capillizio


Caratteristiche cliniche: collo (2)


Caratteristiche cliniche: torace (1)

Il torace è di regola largo e con diametro bis acromiale molto più ampio (torace a scudo)

Ipotrofia mammaria con telelelia

Pectus excavatum


Caratteristiche cliniche


Caratteristiche cliniche: anomalie scheletriche (1)

Cubito valgo

Brevità del IV metacarpo (segno di Archibald)

Ginocchio e piede cavo

Deformità di Madelung (gene SHOX)

Osteopenia-Osteoporosi


SHOX gene

Caratteristiche cliniche: anomalie scheletriche (2)

Malformazione di Madelung


Caratteristiche cliniche: anomalie cardiovascolari 20-44%

Su 117 TS il 29.9% anomalie cardiache

Valvole bicuspidi aortiche 18.5%

Stenosi dell’istmo dell’aorta 18.5%

Volkl TM et al, Clin Cardiol. 2005


Associazione fra webbing e cardiopatia

L’associazione fra webbing del collo e valvole bicuspidi aortiche e

coartazione aortica suggerisce la connessione patogenetica fra

ostruzione linfatica e l’anomalia aortica

Loscalzo ML, et al. Pediatrics 2005; 115: 732-735

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15741379




Linfedema neonatale


Coartazione aortica

Prima Dopo


Caratteristiche cliniche: anomalie renali

Alterazioni ai vasi renali, alterazioni delle vie urinarie

Rene a ferro di cavallo

Atrofia renale e duplicazione della pelvi

Rene a ferro di cavallo


Caratteristiche cliniche: malattie gastroenteriche

Gastroenterorragie

Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali

Morbo di Crohn e Colite Ulcerosa


Caratteristiche cliniche: anomalie della cute e degli annessi

Nevi pigmentati benigni

Le unghie dei piedi displasiche

Aumento dei dermatogrifi


Caratteristiche cliniche endocrinologiche

Aumentata incidenza

Tiroidite

Celiachia

Ipertiroidismo

Artrite Reumatoide

DM2


Caratteristiche cliniche della pubertà

Amenorrea primaria da ipogonadismo ipergonadotropo Streak gonads

5-10% dei casi può presentare un regolare inizio puberale


Curva di crescita


Caratteristiche cliniche: bassa statura (1)

Statura media italiana cm 141-142

È più frequente la bassa statura da ST (1:2500) che il GHD (1:4000)


Caratteristiche cliniche: bassa statura (2)

Una bassa statura è frequentemente riscontrata in numerose sindromi malformative, genetiche, cromosomiche e anomalie di sviluppo interessanti l’ipotalamo o l’ipofisi

Una valutazione francese riporta su una popolazione di 11.858

bambini in trattamento con ormone della crescita

12.6% di sindromi di Turner,

0.9% di sindromi di Silver-Russell

3% di altre sindromi dismorfiche e genetiche


Che cosa fare alla diagnosi: aspetti clinici

Auxologia

Valutazione dismorfologica

Valutazione cardiologica

Oculistica, ortottica

Dermatologica

Psicologica

Monitoraggio PA

Ortopedica

Mazzanti L.et al. SIEDP News, 2005 Marzo, N.8


Che cosa fare alla diagnosi: laboratorio

Cariotipo standard

Emato-biochimica

Funzionalità gonadica

Funzionalità tiroidea

Met. Glicidico basale

OGTT

Studio immunologico (compresa la celiachia)

Studio coagulazione

Metabolismo osseo



Che cosa fare alla diagnosi: esami strumentali

Rx mano

Eco pelvica

Eco reni

Eco tiroide

ECG + Ecocardiogramma

RMN aortica

Esame audiometrico

MOC-DEXA



Che cosa fare alla diagnosi: aspetti clinici in follow up (1)

Auxologia: ogni sei mesi fino alla statura finale

Valutazione dismorfologica

Valutazione cardiologica: dopo 2-5 anni

Oculistica: (FOO ogni 12-18 mesi)

Ortottica: se indicato

Dermatologica: ogni 12 mesi

Psicologica: se indicato

Monitoraggio: PA ogni sei mesi

Ortopedica: ogni sei mesi



Che cosa fare alla diagnosi: aspetti clinici in follow up (2)

Valutazione psicologica: le pazienti con TS hanno una più alta incidenza di depressione se comparata con la popolazione di confronto

Cardoso G, et al. Gynecol Endocrinol 2004; 19: 313-319















La crescita nella sindrome di Turner (1)

Le bambine con sindrome di Turner nascono con una lunghezza media ai limiti inferiori della norma

Il rallentamento progressivo della velocità di crescita si verifica in genere dopo i 18 mesi di vita

Dopo i primi 3-4 anni di vita una statura inferiore al 3 centile è presente nel 90% delle bambine con sindrome di Turner


La crescita nella sindrome di Turner (2)

Alcune bambine crescono discretamente nell’infanzia e giungono alla diagnosi solo perchè lo sviluppo puberale tarda a manifestarsi

L’accelerazione puberale della velocità di crescita è scarsa o assente (anche nei casi in cui si verifica una pubertà spontanea)

La statura media definitiva delle pazienti non trattate è di 142 cm


La qualità di vita nella sindrome di Turner

Nello studio Francese su 568 pazienti con ST, la statura non sembra avere un effetto sul grado di QOL

Altri fattori come problemi otologici o cardiaci sono più importanti nell’influenzare la QOL

Però l’88% erano favorevoli, il 9% neutrali e il 3% sfavorevoli alla terapia con GH

Carel JC, et al. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 1992-1997










La valutazione della crescita


Quando prospettare la terapia con GH

In ogni caso di diagnosi tardiva se la bambina si trova al di sotto del 5 centile della popolazione generale

In bambine seguite fin dalla nascita quando diviene evidente il rallentamento della velocità di crescita (in genere 2 -3 anno di vita)

Più precoce è la terapia e migliore è il risultato nel tentativo di normalizzare la statura prima della pubertà

Pasquino AM. J Endocrinol Invest 2004; 27: 1072-1075 Wasniewska M, et al. Eur J Endocrinol 2004; 151: 567-572













Dose di GH e durata della terapia

La dose di GH: 0,35 mg/kg/sett (0.045 mg/kg/die x 6 gg), circa 1/3 più elevata di quella utilizzata nei deficit di GH classici

La durata della terapia: fino al completamento della crescita staturale (salvo la comparsa di eventi avversi significativi o quando non c’è un evidente risultato)

Pasquino AM. J Endocrinol Invest 2004; 27: 1072-1075 Wasniewska M, et al. Eur J Endocrinol 2004; 151: 567-572













Monitoraggio terapeutico

Prevenzione dell’insulino-resistenza e dell’alterata tolleranza ai carboidrati:

ogni 6 mesi glicemia ed insulinemia basali, emoglobina glicosilata

ogni anno curva da carico orale

Monitoraggio di eventuali paramorfismi della colonna (scoliosi)

Non sono mai stati descritti effetti avversi sulla funzione cardiovascolare in età pediatrica


La risposta al GH (1)

Il guadagno staturale medio

è di 7 cm, ma il range è tra 0 e 20 cm,

il che significa che alcune bambine

non rispondono alla terapia

(displasia ossea associata?)



Studio CRT:

Incremento di 7.2 cm (6-8.4)

rispetto ai controlli

Canadian Growth Hormone Advisory Committee.J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 3360-3366















In caso di inizio tardivo della

terapia in particolare,

la risposta può non essere

brillante


Corso FAD: Approccio alle Malattie Rare

L’ADOLESCENZA NELLA SINDROME DI TURNER

Induzione della pubertà (1)

Perché? Quando? Come?

Livadas S, et al. Fertil Steril 2005; 83: 769-772

La peluria pubica e ascellare compare spontaneamente

Alcune pazienti hanno un residuo ovarico sufficiente a indurre un telarca spontaneo

Il 2-10% presenta menarca spontaneo

2-7% gravidanze spontanee

Lezione “Sindrome di Turner”
















Perché?

Ottimizzare la velocità di crescita

in associazione al GH

Sviluppare i caratteri sessuali secondari

Prevenire l’osteoporosi



12-13 anni nelle pazienti con diagnosi precoce già sottoposte a terapia con GH

Non appena possibile nelle pazienti con diagnosi tardiva

Perché? Come?

Basso dosaggio iniziale di estrogeni (etinilestradiolo, estradiolo transdermico)

6-12 mesi dopo:

Somministrazione ciclica di EE

Aggiunta del progestinico


Problemi cardiovascolari (1)

Malformazioni congenite (MCV): valvola aortica bicuspede, coartazione aortica

Ipertensione arteriosa

Dilatazione dell’arco aortico

Prolasso della mitrale

Disturbi della conduzione


Alla diagnosi: visita + eco

MCV presenti Follow up cardiologico

MCV assenti Ripetere eco a 12-14 anni

Alla pubertà: visita + eco

Dilatazione aortica presente Follow up cardiologico

Dilatazione aortica assente Eco ogni 5 anni

Valutazione cardiologica




Controllo della pressione arteriosa annualmente alla visita di controllo

Ecocardiogramma alla pubertà e poi ogni 5 anni se negativo

Follow up dell’adolescente con S. Turner


Problemi ORL

Coorte di 113 donne con ST

17% udito nella norma

19% ipoacusia conduttiva e mista

47% ipoacusia neurosensoriale

17% altre anomalie

Beckman A, et al. Int J Audiol 2004; 43: 533-544











Problemi gastrointestinali

Celiachia

È stata descritta un’aumentata incidenza di morbo celiaco nella ST

In caso di mancata risposta al GH, bisogna indagare la presenza di un malassorbimento

Morbo di Crohn

Anche per il morbo di Crohn è stata descritta nella ST una maggiore incidenza rispetto alla popolazione generale (2-3% vs 0,1-0,3)


Problemi endocrini (1)

15-30% delle pazienti presentano ipotiroidismo con o senza Ab

5-10% dei casi di ipotiroidismo si diagnosticano nell’adolescenza

Nel follow up è indicato un controllo annuale della funzionalità tiroidea a partire dai 10 anni di età

Ipotiroidismo



In alcune casistiche è stata evidenziata un’aumentata incidenza di diabete nella ST

Si tratta soprattutto di diabete tipo 2 con insulinoresistenza ed associato al sovrappeso

Diabete



Secondo dati recenti, le donne con TS mostrano un marcato incremento del grasso viscerale alla RMI ma non incremento dell’insulina

Elevato invece risulta il contenuto intraepatico di trigliceridi valutato con RMI che è presumibilmente più in relazione con la storia di deficit estrogenico

Iperinsulinismo

Ostberg JE, et al. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 2631-2635 Ostberg JE, et al. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 2948-2953









È stata evidenziata una ridotta densità ossea nelle pazienti affette da ST

Il dato si ridimensiona se corretto per l’altezza

La terapia sostitutiva con GH ed estrogeni riduce il rischio di peggioramento dell’osteopenia

Osteoporosi


Fertilità (1)

Le gonadi delle pazienti affette da ST vanno incontro a precoce apoptosi

Il 2-7% della popolazione affetta da ST mantiene una normale fertilità

Le ragazze TS con cicli spontanei sono più a rischio di carcinoma endometriale

Criopreservazione degli ovociti

Tecniche di fecondazione assistita

Kocova M, et al. Gynecol Oncol 2005; 96: 840-845















Gonadoblastoma

Su 171 casi di TS 14 pazienti (8%) hanno evidenziato materiale Cromosoma-Y di questi 12 sono state gonadectomizzate e 4 presentavano un gonadoblastoma (33.3%)

Pertanto la gonadectomia è sicuramente procedura di scelta per tutte le pazienti che hanno materiale Y nel corredo cromosomico (importanza della FISH)

Mazzanti L, et al. Am J Med Genet A 2005; 135: 150-154





Fertilità (2)

La gravidanza delle pazienti con sindrome di Turner va seguita in ambiente specialistico per l’aumentato rischio di:

Ipertensione

Patologie aortiche: rischio di rottura dell’aorta è superiore al 2% con rischio di morte notevolmente superiore al normale

Anomalie cromosomiche (un caso con mosaicismo 45 X,0/46XX/47XXX ha generato una figlia normale)

Practice Committee, American Society for Reproductive Medicine. Fertil Steril 2005; 83: 1074-1075

Livadas S, et al. Fertil Steril 2005; 83: 769-772




















Conclusioni

Le persone con la Sindrome di Turner sono suscettibili di terapia che può permettere una vita sociale e di relazione più vicina possibile alla norma

Pertanto il pediatria deve avere nel suo bagaglio culturale i criteri per poter porre il sospetto diagnostico in modo da individuare precocemente la paziente e iniziare terapia e il follow up insieme al centro di riferimento

La valutazione multidisciplinare è d’obbligo quando si trattano pazienti con ST dove la conoscenza medica viene interessata in maniera complessa

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