Direttore: Prof. Paolo Martelletti

Scuola di Specializzazione in Medicina Interna

Tesi di specializzazione in Medicina Interna

Dott. Simone Fazi Matricola: 367683Roma 11/07/2017

Efficacia dei farmaci biologici nel trattamento dei pazienti affetti da Artrite Reumatoide

L’ Artrite Reumatoide

11/07/2017Titolo Presentazione: Efficacia dei farmaci biologici nel trattamento dei pazienti affetti da AR

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l Malattia autoimmune ad eziologia non definita caratterizzata da un' artrite erosiva e spesso da coinvolgimento extra-articolare.

l Ubiquitaria con rapporto F:M=3:1 ed una prevalenza tra lo 0,5-1%.

l Decorso cronico che attraverso riacutizzazioni e remissioni conduce ad una progressiva distruzione delle articolazioni e conseguente disabilità se non trattata.

l La terapia si avvale di FANS, corticosteroidi, DMARDsconvenzionali, inibitori delle JAK e farmaci biologici.

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Attività di malattia DAS DAS28

elevata >3,7 >5,1

moderata 2,4<x<3,7 3,2<x<5,1

bassa 1,6<x<2,4 2,6<x< 3,2

remissione <1,6 <2,6

Criteri ACR/EULAR 2010 per la diagnosi di Artrite Reumatoide

Valutazione dell’attività di malattia attraverso il DAS28

Arthritis & Rheumatism; vol 62, No 6, September 2010

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I Farmaci Biologici

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Diretto contro il recettore dell’IL-6

I Farmaci Biologici

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l Rituximab:anticorpo monoclonale chimerico diretto contro il CD20 espresso sulla superficie dei linfociti B.

l Abatacept: proteina di fusione CTLA-4/FcIgG diretta contro il complesso CD80/CD86 espresso sulla superficie delle APC legante il CD28 espresso sulla superficie dei linfociti T.

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Pazienti differenti tra studi randomizzati-controllati e vita reale

Scopo dello studio• Obiettivo primario: 1. Verificare l’efficienza dei farmaci biologici attraverso

l’osservazione del mantenimento o della discontinuità nel corso del tempo

• Obiettivi secondari:1. Verifica delle cause di sospensione dei diversi farmaci utilizzati2. Valutare eventuali differenze in termini di sopravvivenza dei

diversi farmaci quando utilizzati in prima o in seconda linea.3. Valutare, tra i pazienti che in prima linea avevano fallito un anti-

TNFα, eventuali differenze tra pazienti in cui si è effettuato uno switch oppure uno swap.

4. Valutare eventuali fattori di predittività di risposta alla terapia.

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Pazienti e metodi

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Donne 154

Uomini 32

Età media 64.2

Fumo 32.4%

Anni di malattia 15.3

Anni di Follow-up 8.4

DAS28 alla diagnosi 5.4

FR positività 106 (60%)

Anti-CCP positività 88 (47.3%)

Utilizzo di DMARDs 148 (79.6%)

Utilizzo di CCS 137 (73.6%)

bDMARDs TNF-naive 161 (86.5%)

bDMARDs non TNF naive 25 (13.5%)

CRITERI DI INCLUSIONEDiagnosi di Artrite ReumatoideInizio di terapia biologica

CRITERI DI ESCLUSIONEInfezioni attive gravi o tubercolare latenteScompenso cardiaco graveGravidanzaMalattie demielinizzanti

Caratteristiche cliniche e demografiche dei pazienti

Tipo di studio: osservazionale-retrospettivo

Sopravvivenza degli anti TNFα di prima generazione a 10 anni

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Sopravvivenza degli anti TNFα di prima generazione, Rituximab ed Abatacept a 5 anni

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Sopravvivenza dei biologici a 3 anni

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Differenza di risposta tra pazienti trattati in seconda linea con un anti TNFα o con un biologico a differente

meccanismo di azione

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Anti TNFα Non anti TNFα

Responders 15 13

Non responders 26 11

Anti-TNFα: differente risposta tra utilizzo in prima e seconda linea

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Etanercept Responders Non-

responders

Naive 49 26

Rescue 5 20

Remission / Minimal Disease Activity

Dodici (su 186) pazienti hanno sospeso il farmaco biologico per raggiungimento della remissione clinica o del minimal diseaseactivity proseguendo la terapia con DMARDsc: • 10 pazienti in trattamento con Anti TNFα (7 con Etanercept, 2

con Adalimumab, 1 con Infliximab), 1 paziente in trattamento con Abatacept, 1 paziente in trattamento con Rituximab.

• In 6 pazienti vi è stato mantenimento della remissione clinica o del minimal disease activity. La totalità di essi aveva diagnosi di AR early. La durata media di remissione/minimal diseaseactivity è di 6 anni

• 4 pazienti hanno ripreso la terapia con farmaci biologici a distanza di circa 4 anni.

• 2 pazienti sono stati persi all’osservazione

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Perdita di efficacia

Tra i pazienti che hanno utilizzato gli inibitori del TNF-α di prima generazione in 25 casi si è registrata perdita di efficacia: • 10 volte (su 18) per l’Etanercept• 9 volte (su 13) per l’Adalimumab• 6 volte (su 8) per l’InfliximabPer ciò che concerne gli altri farmaci la perdita di efficacia

si è riscontrata in: • 8 casi (su 14) per l’Abatacept• 2 casi (su 2) per il Rituximab• 2 casi (su 6) per il Certolizumab Pegol• 2 casi (su 6) per il Golimumab

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Cause di sospensione

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Cause di sospensione

• Le infezioni che hanno portato più frequentemente a sospensione del farmaco sono state a carico di cute e tessuti molli (5), dell’ apparato respiratorio superiore (2), inferiore (3).

• Le sospensioni per cardiopatia sono state 2, così come per le tromboflebiti degli arti inferiori.

• Due sono state le sospensioni per epatotossicità.• Due sospensioni sono state effettuate per fibrosi polmonare.• Due pazienti hanno interrotto la terapia per gravidanza• Un paziente ha interrotto la terapia per riattivazione HBV• In tredici pazienti si è registrata l’insorgenza di una patologia

neoplastica, 10 neoplasie solide e 3 linfoproliferative

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Cause di sospensione

In 13 pazienti si è registrata l’insorgenza di una patologia neoplastica: • 2 neoplasie polmonari (2 Etanercept),• 3 neoplasie prostatiche (infliximab, tocilizumab, abatacept), • 1 neoplasia cerebrale (Abatacept), • 3 neoplasie linfoproliferative (Certolizumab pegol, 2

Adalimumab), • 1 neoplasia renale (Adalimumab), • 2 neoplasie mammarie (Etanercept, Infliximab), • 1 neoplasia del colon (Etanercept), • 1 neoplasia benigna della tiroide (Etanercept),

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Fattori di Predittività

Hazard Ratio (HR)Intervallo di Confidenza(IC) P value

DAS28 T0 0.796 0.75-1.25 0.079

CCS 0.616 0.3-1.43 0.12

DMARDs 1.276 0.6-1.55 0.52

Ipertensione 1.156 0.36-1.3 0.69

Comorbidity Index 0.967 0.6-1.4 0.87

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Non sono emerse differenze statisticamente significative tra i gruppi di pazienti responders e non responders né nell’analisi univariata né in quella multivariata.

Analisi multivariata dei fattori di predittività.

Conclusioni1. Tra i gli inibitori del TNFα di prima generazione l’Etanercept è

quello che ha avuto una maggiore sopravvivenza, soprattutto quando usato su pazienti naive.

2. L’utilizzo degli inibitori del TNFα in seconda linea ha mostrato un peggior retention rate rispetto all’utilizzo dei farmaci biologici con differente meccanismo d’azione

3. Tra i farmaci biologici di nuova generazione quello che sembra essere più promettente al momento è il Tocilizumab

4. Tra le cause di sospensione quelle più frequenti sono state inefficacia ed effetti avversi.

5. Un esiguo numero di pazienti ha sospeso per remissione/minimal disease activity e solo la metà di essi ha mantenuto tale condizione

6. Non sono emersi da questo studio fattori di predittività alla risposta al trattamento con farmaci biologici

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E’ specialista