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Direttore: Prof. Paolo Martelletti

Scuola di Specializzazione in Medicina Interna

09/11/2016Iponatriemia Pagina 2

ESAME FINALE 1° ANNOScuola di Specializzazione in

Medicina Interna

IPONATRIEMIA

Anno Accademico 2014/2015Dott.ssa Ottaviani Chiara

ESAME FINALE 1° ANNOScuola di Specializzazione in Medicina InternaIPONA

IPONATRIEMIA: definizione e prevalenza

• [Na+]s < 135 mmol/L (v.n 135-145 mmol/L. )• Una delle disionie più frequenti nei pazienti

ospedalizzati (15-20% dei ricoveri in regime di urgenza; fino al 30% dei pz ospedalizzati)

• Dopo i 40 anni si assiste a una riduzione della [Na+]s pari a 1 mEq/l/decennio (a partire dal valore medio di 141 ± 4 mEq/l )…spesso, tuttavia, questa riduzione non produce una sintomatologia clinicamente evidente, specialmente quando è lieve.


IPONATRIEMIA: classificazione

• In base alla clinica si distingue• Iponatriemia lieve (130-135 mmol/L)• Iponatriemia moderata (125-129 mmol/L) . • Iponatriemia grave (< 125).

• In base alla rapidità d’insorgenza di distingue• Iponatrienia acuta → insorge in ≤48 ore. • Iponatriemia cronica → insorge in un tempo >48

ore (giorni/settimane)


IPONATRIEMIA: classificazione• Iponatriemia lieve →

– sintomi vaghi di natura gastrointestinale (nausea/vomito) o assenti. • Iponatriemia cronica →

– segni e sintomi più moderati • Iponatriemia grave →

– allucinazioni, ascite, atassia, convulsioni, crampi muscolari, debolezza muscolare, disorientamento/delirio, epilessia, ipotensione, ipotermia, perdita di coscienza, perdita temporanea della memoria, rallentamento dei riflessi/comparsa di riflessi patologici, secchezza delle fauci, sete intensa, sonnolenza grave, tachicardia, coma, depressione respiratoria (erespiro di Cheyne-Stokes ), morte.

• Iponatrienia acuta → – effetti pericolosi potenzialmente fatali (gonfiore cerebrale, coma, morte).


IPONATRIEMIA: fisiologia cellulareSpostamento osmotico di acqua DAL compartimento extracellulare A quello

intracellulare. l edema cellularel fenomeno patologico grave (soprattutto per SNC:

compressione sul parenchima cerebrale, fino al coma e alla morte.

Dopo poche ore: risposta adattativa dell’organismo favorita l'eliminazione di elettroliti e soluti osmoticamenteattivi (proteine e basso PM) dalle cellule cerebrali per limitare l'ingresso di acqua.


IPONATRIEMIA

Clinical practice guideline on diagnosis

and treatment of hyponatraemia

European Journal of

Endocrinology

(2014) 170, G1–G47


IPONATRIEMIA

To obtain a common and holistic view, the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM), the European Society of Endocrinology (ESE) and the European Renal Association–European Dialysis and Transplant Association (ERA–EDTA), represented by European Renal Best Practice (ERBP), have developed new guidance on the diagnostic approach and treatment of hyponatraemia


IPONATRIEMIAPopulation

The guideline covers hyponatraemia in adults through the biochemical analysis of a blood sample. It does not cover hyponatraemia detected in children because the guideline development group judged that hyponatraemia in children represented a specific area of expertise. The guideline also does not cover screening for hyponatraemia.


IPONATRIEMIAConditions

The guideline specifically covers diagnosis and managementof true hypotonic hyponatraemia (<275 mOsm/Kg). It covers the differentiationof hypotonic hyponatraemia from non-hypotonic Hyponatraemia. The guideline covers diagnosis and management of both acute and chronic hypotonic hyponatraemia in case of reduced, normal and increased extracellular fluid volume….This guideline covers the treatment for adults with acute or chronic, symptomatic or asymptomatic hypotonic hyponatraemia, regardless of the underlying condition


IPONATRIEMIAPathophysiology of hyponatraemiaIt is important to differentiate the concepts of total osmolality and effective

osmolality or tonicity. Total osmolality is defined as the concentration of all solutes in a given weight of water (mOsm/kg), regardless of whether or not the osmoles can move across biological membranes. Effective osmolality or tonicity refers to the number of osmoles that contribute water movement between the intracellular and extracellular compartment. It is a function of the relative solute permeability properties of the membranes separating the intracellular and extracellular fluid compartments. Only effective solutes create osmotic pressure gradients across cell membranes leading to osmotic movement of water between the intracellular and extracellular fluid compartment. We have categorised the causes of hyponatraemia in those associated with a reduced, normal or increased ECF (extracellular fluid volume) volume. Although the clinical assessment of volume status is often difficult in practice, the concept of volume status has proven useful because it provides a simple framework to understand the diagnosis and treatment of hypo-osmolar disorders


IPONATRIEMIARegulation of water intake and homeostasis

The major mechanisms responsible for regulating water metabolism are thirstand the pituitary secretion and renal effects of vasopressin. Osmoreceptiveneurons located in the anterior hypothalamus detect changes in cell stretch due to changes in systemic effective osmolality. A decrease in cell stretch increases the firing rate of osmoreceptive neurons, which leads to both increased thirst and increased release of vasopressin from the pituitary gland. Vasopressin in turn increases the re-absorption of water from the primitive urine in the distal tubules of the nephron, which leads to urine that is more concentrated.

Baroregulation of vasopressin release

Stretch-sensitive receptors in the left atrium, carotid sinus and aortic arch sense circulating volume. When thecirculating volume is increased, afferent neural impulsesinhibit the secretion of vasopressin (12). Conversely, whenthe volume is decreased, the discharge rate of the stretch receptors slows and vasopressin secretion increases.


IPONATRIEMIAUnregulated vasopressin release

The posterior pituitary is the only organ in which regulated vasopressin release takes place. Under pathological conditions, both pituitary and other cells may also synthesise and secrete vasopressin independent of serum osmolality or circulating volume. Originally, Schwartz & Bartter (29) introduced the term syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH) as an overarching term. We now know that both genetic and pharmacological factors can also increase water permeability in the collecting duct in the absence of vasopressin. Others have previously introduced the term syndrome of inappropriate antidiuresis (SIAD) to cover both situations.

Renal actions of vasopressin

In order to re-absorb water from the collecting duct, and to concentrate the urine, the collecting duct must become permeable to water. The basolateral membrane is always permeable to water because of aquaporin-3 and aquaporin-4 water channels. Vasopressin regulates the permeability of the apical membrane by insertion of aquaporin-2 water channels through vasopressin-2-receptor activation


IPONATRIEMIANon-hypotonic hyponatraemia

• Isotonic hyponatraemia

In the majority of patients that present with hyponatraemia, the serum is hypotonic, i.e. both the sodium concentration and the effective osmolality are low. Sometimes, the serum contains additional osmoles that increase effective osmolality and reduce the serum sodium concentration by attracting water from the intracellular compartment. Examples of such osmoles include glucose (hyperglycaemia due to uncontrolled diabetes mellitus), mannitol and glycine (absorption of irrigation fluids during urological or gynaecological surgery)

• Hypertonic hyponatraemia

In hyperglycaemia-induced hyponatraemia, hyponatraemia is caused by dilution due to hyperosmolality. It is important to make the distinction between measured osmolality and effective osmolality.


IPONATRIEMIA• Hypotonic hyponatraemia with DECREASED extracellular fluid volume (hypovolaemic)

• Non-renal sodium loss

– Gastrointestinal sodium loss

– Transdermal sodium loss

• Renal sodium loss

– Diuretics

– Primary adrenal insufficiency

– Cerebral salt wasting “ (> BNP)

– Kidney disease (salt-losing nephropathies)

• Third spacing

Bowel obstruction, pancreatitis, sepsis or muscle trauma may markedly reduce effective circulating blood volume through fluid leakage from blood vessels. This causes baroreceptor activation and vasopressin release, which may result in hyponatraemia. Infusion of hypotonic fluids in this case may worsen hyponatraemia.


IPONATRIEMIA• Hypotonic hyponatraemia with NORMAL extracellular

fluid volume (Euvolaemic)

• Syndrome of inappropriate antidiuresis

– Because of the vasopressin activity, urine osmolality will be inappropriately high (usually >100 mOsm/l) and this is one of the criteria required for a diagnosis of SIAD.

• Secondary adrenal insufficiency

• Hypothyroidism

• High water and low solute intake


IPONATRIEMIA

• Hypotonic hyponatraemia with INCREASED extracellular fluid volume (hypervolaemic)

• Kidney disease/Nephrotic syndrome

• Heart failure Approximately 20–30% of patients with chronic heart failure New York Heart Association (NYHA) classes III and IV have hyponatraemia. It is associated with more severe heart failure and an increased risk of death, independent of other comorbid conditions

• Liver failure Also in liver failure, hyponatraemia is associated with poorer survival


DA RICORDARE

Pseudohyponatraemia

is a laboratory artefact that occurs when abnormally high concentrations of lipids or proteins in the blood interfere with the accurate measurement of sodium.


IPONATRIEMIA- causeIponatriemia FARMACO INDOTTA.

Farmaci che alterano l'omeostasi idroelettrolitica – Diuretici: 1° causa di iponatriemia extra-ospedaliera. Il quadro tende a

normalizzarsi in 1-2 settimane dopo la sospensione/sostituzione del farmaco

• tiazidici o simil-tiazidici che agiscono sul TCD

• Indapamide

• Combinazione di idroclortiazide e amiloride (che agisce sul DC, aggravando la perdita di Na, e sul TCD dove l’eccesso di K, trattenuto proprio dall’amiloride (risparmiatore di K), viene scambiato col Na)

• Diuretici dell’ansa



Farmaci che aumentano la secrezione centrale di ADH A) Agenti psicotropi…

• antidepressivi (triciclici, SSRI, IMAO)

• antipsicotici (fenotiazine, butirrofenoni)

B) Antiepilettici

• a) carbamazepina (soprattutto nei pazienti anziani eventualmente in terapia diuretica e correla con la dose di carbamazepina, la sua concentrazione plasmatica e concentrazione plasmatica iniziale del Na)

• b) oxcarbazepina (causa ipoNa anche grave con maggior frequenza rispetto agli altri antiepilettici)

• c) acido valproico



– Farmaci che aumentano la secrezione centrale di ADH C) Agenti antineoplastici

• vincristina e, talora, vinblastina

• cisplatino e, talora, carboplatino

• ciclofosfamide /methotrexate /immunomodulatori

• COME?... aumento della secrezione di ADH per effetto tossico diretto, tutti causano nausea, che è un importante trigger alla secrezione di ADH. Inoltre:

• cisplatino e, talora, carboplatino possono determinare necrosi tubulare con conseguente ipoNa associata a ipoMg, ipoK, ipoCa

• ciclofosfamide: l’aumentata idratazione (consigliata al fine dimantenere un alto output urinario necessario a contrastare la cistite chimica) può rendersi corresponsabile nel determinare ipoNa. Pertanto questi pazienti dovrebbero consumare una soluzione elettrolitica, anziché acqua pura.



D) Analgesici oppioidi

• Sia direttamente che attraverso l’induzione della nausea, trigger alla secrezione di ADH

E) ACE inibitori

• inibiscono la conversione dell’ATI in ATII nei tessuti periferici ma non nel cervello. L’ATII, a livello cerebrale: a) stimola la sete; b) stimola la secrezione di ADH

• Inoltre gli ACE-I ritardano la degradazione della bradichinina che è uno stimolante alla secrezione di ADH

F) Amfetamine (exstasy)

• intensa polidipsia conseguente la loro assunzione

G) Trimetoprim-Sulfametossazolo

• Blocco dei canali del Na amiloride-sensibili nel TCD

• ipovolemia



H) Amiodarone, Propafenone

I) Teofillina (rarissima)

L) Inibitori di pompa protonica (omeprazolo, esomeprazolo);

• rarissima


IPONATRIEMIA- causeIponatriemia FARMACO INDOTTA

Farmaci che aumentano la sensibilità del tubulo renale all’ADH

A) Antiepilettici: carbamazepina/ lamotrigina

B) Agenti antineoplastici: (ciclofosfamide)

C) Ipoglicemizzanti metformina (segnalato 1 unico caso)

• pioglitazone e rosiglitazione possono provocare ritenzione di acqua senza, però, ipoNa

D) FANS inibiscono la sintesi renale di PG (normalmente le PG inibiscono l’azione renale dell’ADH). Tuttavia l’iponatriemia non è comune perché l’inibizione delle PG comporta contemporaneamente della secrezione centrale di ADH

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Farmaci che agiscono con meccanismo diversi – A) Immunoglobuline

• l’iperprotidemia che consegue alla loro somministrazione può causare una pseudo-ipoNa

• nei pazienti IRC, la soluzione di maltosio al 10% con la quale vengono talora somministrate le Ig comporta un accumulo di maltosio con conseguente aumento dell’ osmolarità plasmatica e ipoNaiperosmotica

– B) Ca-antagonisti

• per contemporanea somministrazione di antiaritmici (rarissima)



Farmaci che agiscono con meccanismo diversi – C) Teofillina (rarissima)

• inibizione del riassorbimento di soluti

• ipoK con conseguente ipoNa da bilanciamento/shift intracellulare del Na

– D) Inibitori di pompa protonica (omeprazolo, esomeprazolo)

• Per nefrite interstiziale con conseguente perdita di soluti (rarissima)

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IPONATRIEMIA- terapial Correzione:

Tener conto della presenza/assenza di segni e sintomi , dei tempi d’insorgenza e della causa scatenante. In linea di principio, le iponatremie acute possono essere trattate con maggiore aggressività rispetto alle croniche

l meccanismi di compenso non ancora instaurati .l limitato il rischio di mielolisi osmotica (più probabile in caso di eccessiva somministrazione di sodio per rapida fuoriuscita di acqua dalle cellule).



IPONATRIEMIA SINTOMATICA GRAVE:l il trattamento aggressivo consiste nella somministrazione di 100-200 ml di soluzione di cloruro di sodio al 3% in 4-6 h, contemporaneamente all’infusione di furosemide EV. l si infonde con cautela la soluzione ipertonica di cloruro di sodio, fino a quando i sintomi cominciano a regredire e la concentrazione sierica del sodio raggiunge i 120 mEq/l.l per una correzione meno energica dell’iponatriemia, insieme alla furosemide si somministra cloruro di sodio allo 0,9%. l monitoraggio stretto natriemia + elettroliti sierici (potassio/magnesio)



lGli autori raccomandano quanto segue:l giorno 1° aumentare la [Na] plasmatico di non più di 12mEq/Ll giorno 2° e 3° aumentare la [Na] plasmatico di non più di

18mEq/L

comunque evitando una [Na] plasmatico > 140 mEq/L (140 mmol/L) nei primi 2 giorni di trattamento

l Iponatriemia iperosmolarel è necessario ridurre la quantità di molecole osmoticamente attive (p. es., mediante la somministrazione di insulina per ridurre l’iperglicemia o mediante l’escrezione urinaria o la dialisi per eliminare l’alcol tossico).


IPONATRIEMIA- terapial Correzione: l Iponatriemia cronica (da diluizione)l Il trattamento comprende la restrizione idrica (1000/ 1500 ml/die)

l Mantenere la concentrazione sierica del sodio > 130 mEq/l.

Nei casi più gravi/resistenti:l furosemide + compresse di cloruro di sodio, limitando nel contempo l’introduzione di acqua libera. l La demeclociclina, da 600 a 1200 mg/die PO, può indurre un diabete insipido nefrogenico di lieve entità, con una poliuria di 2-4 l/24 h. I pazienti in terapia con demeclociclina necessitano di un controllo rigorosodell’equilibrio idrico, in modo da evitare la perdita eccessiva di liquidi, l’aumento dell’azotemia e la necrosi tubulare da farmaci. La pseudoiponatriemia non richiede alcun trattamento.

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IPONATRIEMIA- terapial Correzione: Iponatriemia cronica lieve/moderata (abuso di

diuretici/esagerata somministrazione di acqua)l correzione posologia dei farmacil RESTRIZIONE IDRICAForme gravi ed acute di iponatriemia:

l - Soluzioni saline ipertonichel - Terapia ormonale: indicata per le forme dipendenti dal

morbo di Addison (insufficienza della ghiandola surrenale)


IPONATRIEMIA- terapial - Somministrazione di antagonisti del recettore della

vasopressina (riservato per i pazienti affetti da iponatriemiaassociata a cirrosi epatica, insufficienza cardiaca congestizia e SIADH). Particolarmente efficace sembra Tolvaptan (es. Samsca): iniziare la terapia con una dose di farmaco pari a 15 mg, da assumere 1 volta al giorno. È possibile aumentare la dose fino a 60 mg/die, al fine di raggiungere un adeguato livello di sodio e di volume nel sangue.

l - Somministrazione di demeclociclina o litio: indicata nel contesto di iponatriemia associata a SIADH. Questi farmaci riducono la responsività del tubulo collettore all'ADH.

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