La profilassi anti-trombotica

in Medicina Interna: si o no?

Luigi Ria U.O.C. di Medicina Interna Centro Trombosi ed Emostasi

P.O. “S.Cuore di Gesù” Gallipoli ASL LECCE

European Journal of Internal Medicine 2012; 23

Profilassi del Tromboembolismo Venoso in Medicina Interna:

Le Evidenze

* Basato su screening obiettivo di TVP asintomatica in pazienti non sottoposti a profilassi

Geerts WH, et al. Chest 2008; 133: 381S-453S

PATIENT GROUP DVT prevalence, %

MEDICAL PATIENTS 10 - 20

GENERAL SURGERY 15 - 40

MAJOR GYNECOLOGIC SURGERY 15 - 40

MAJOR UROLOGIC SURGERY 15 - 40

NEUROSURGERY 15 - 40

STROKE 20 - 50

HIP or KNEE ARTHROPLASTY, HFS 40 - 60

MAJOR TRAUMA 40 - 80

SCI 60 - 80

CRITICAL CARE PATIENTS 10 - 80

Rischio approssimativo di TVP in pz ospedalizzati*

Il 75% dei decessi per Embolia Polmonare riguarda i pazienti internistici

75%

Pazienti chirurgici

Pazienti internistici

Sandler DA, Martin JF J R Soc Med 1989; 82:203-205

25%

DECESSI PER EMBOLIA POLMONARE IN PAZIENTI CHIRURGICI E INTERNISTICI

0

5

10

15

20

Placebo Enoxaparin 40 mg/die

RRR 63%

14.9

5.5

Placebo Dalteparin 5.000 U/die

RRR 44%

5.0

2.8

Placebo Fondaparinux 2,5 mg/die

RRR 47% 10.5

5.6

MEDENOX * (Samama MM, NEJM, 1999)

PREVENT † (Leizorovicz A, Circulation, 2004)

ARTEMIS ‡ (Cohen AT, BMJ, 2006)

Francis C. W. N Engl J Med, 2007; 356: 1438-44 modif.

NNT = 10 p<0,001

NNT = 45 p=0,0015

*TEV al giorno 14; †TEV al giorno 21; ‡TEV al giorno 15;

VTE

Venous Thromboembolism Prophylaxis of acutely ill Hospitalized Medical Patients: results of clinical trials

NNT = 20 p=0,029

RR (fixed) 95% CI RR (fixed) 95% CI

Any Pulmonary Embolism 8 studies; n: 19,699 pts

0.43 (0.26-0.71)

Fatal Pulmonary Embolism 5 studies; n: 18,710 pts

0.38 (0.21-0.69)

Symptomatic DVT 3 studies; n: 4,357 pts

0.47 (0.22-1.0)

All cause mortality 5 studies; n: 7,355 pts

0.97 (0.79-1.19)

Major Bleeding 7 studies; n: 7,355 pts

1.32 (0.73-2.37)

Meta-analysis: anticoagulant prophylaxis to prevent symptomatic Venous Thromboembolism

in hospitalized medical patients

0.001 Favors Treatment

Dentali F et al. Ann Int Med 2007; 146:278-288

0.01 0.1 1 10 100 1000 Favors Placebo

Outcome events examined during anticoagulant prohylaxis

0

10

20

30

40

50

60

70

Studio internazionale cross-sezionale in 32 Paesi su 68.183 pazienti in 358 ospedali per valutare la prevalenza di TEV e la correttezza della profilassi effettuata in questo setting I pazienti medici rappresentano il 55% del campione

Pazi

enti

a ris

chio

* per

TEV

(%)

n=30.827 Pazienti chirurgici

n=37.356 Pazienti medici

*Secondo criteri ACCP 2004

Non in profilassi In profilassi

41,5

64,4

Cohen AT et al.Lancet 2008;371:387-394

37,7

58,5%

39,5% 16,4

Non in profilassi In profilassi

STUDIO ENDORSE (Epidemiologic international day for the evaluation of patients at risk for venous thromboembolism in the acute

hospital care setting)

Studio GEMINI

Impiego della profilassi in pazienti con indicazione

SI NO

58.4% 41.6%

27 Unità di Medicina Interna 4846 pazienti (2006)

Incidenza TEV sintomatico (3.65%)

Profilassi sottoutilizzata

Gussoni G et al Thromb Haemost 2009; 101: 893–901

In-hospital symptomatic VTE and antithrombotic

prophylaxis in Internal Medicine.

2.0 Hospitalized Acutely Ill Medical Patients

2.3. For acutely ill hospitalized medical patients at increased risk of thrombosis, we recommend anticoagulant thromboprophylaxis with low- molecular-weight heparin (LMWH), low-dose unfractionated heparin (LDUH) bid, LDUH tid, or fondaparinux (Grade 1B).

Prevention of VTE in Nonsurgical Patients

2012

2.7.1 For acutely ill hospitalized medical patients who are bleeding or at high risk for bleeding, we recommend against anticoagulant thrombo- prophylaxis (Grade 1B).

Kahn SR, et al. Chest 2012 141:2 suppl e195S-e226S;

Profilassi del Tromboembolismo Venoso in Medicina Interna:

La profilassi prolungata

Ann Intern Med 2010;153:8-18

R

10 + 4

Ultrasonografia obbligatoria

0

Enoxaparina 40 mg sc od

Placebo

28 ± 4 Giorno

Follow-up

Enoxaparina 40 mg sc od

In aperto Doppio cieco

180 ± 10

p=0,0044

p=0,0011

TVP prossimale

TEV sintomatico

Inci

denz

a (%

)

Placebo Enoxaparina RRR = 34% 4,9

2,8

3,7

p=0,0319

RRR = 73% 2,5

1,1

0,3 0

1

2

3

4

5

TEV

Hull RD et al. Ann Intern Med 2010;153:8-18

0,2 0,0

EP EP fatale

0,0 0,1

p=0,2498 p=1.0000

NNT :121 RRR = 44%

NNT :46

p=0,007 p=0,024

Emorragie totali Emorragie maggiori Emorragie minori

3,8

5,7

0,15

p=0,019

0,6

3,7

5,2

0

1

2

3

4

5

6

Inci

denz

a (%

)

NNH:224

Hull RD et al. Ann Intern Med 2010;153:8-18

Placebo Enoxaparina

Profilassi del Tromboembolismo Venoso in Medicina Interna:

Ruolo dei DOACs

Apixaban 2.5 mg BID for 30 d. vs

Enoxaparin 40 mg OD for 14 d.

NEJM 2011; 365: 2167-77

Rivaroxaban 10 mg OD for 35 ±4 d. vs

Enoxaparin 40mg OD for 10±4 d.

NEJM 2013; 368: 512-523

Rivaroxaban 10 mg OD for 35 ±4 d. vs

Enoxaparin 40mg OD for 10±4 d.

NEJM 2013; 368: 512-523

Extended Prophylaxis in Hospitalized Patients

Extended thromboprophylaxis Primary efficacy

endpoint* (%)

Absolute Risk

reduction

TE Major bleeding

(%)

Increased Bleeding

Risk

EXCLAIM (2010)1

Placebo Extended Enoxaparin

4.0

2.5 - 1.5 0.3

0.8 + 2.7

MAGELLAN (2011)2

Enoxaparin/placebo Extended Rivaroxaban

5.7

4.4 - 1.3

0.4 (15/4001)

1.1 (43/3997)

+ 2.8

ADOPT (2011)3

Enoxaparin/placebo Extended Apixaban

3.1

2.7 - 0.4

0.2 (6/3217)

0.5 (15/3184)

+ 2.5

*EXCLAIM, proximal DVT, symptomatic PE or fatal PE Day 10 to Day 38;

*MAGELLAN, asymptomatic proximal DVT, symptomatic VTE and VTE-related death Day 1 to Day 35;

*ADOPT, Total VTE/ VTE-related death;

TE, treatment-emergent

1. Hull RD et al, 2010; 2. Cohen AT et al, 2011; 3. Goldhaber SZ et al, 2011

2.0 Hospitalized Acutely Ill Medical Patients

2.8. In acutely ill hospitalized medical patients who receive an initial course of thrombopro- phylaxis, we suggest against extending the dura- tion of thromboprophylaxis beyond the period of patient immobilization or acute hospital stay (Grade 2B)

Kahn SR, et al. Chest 2012 141:2 suppl e195S-e226S;

Prevention of VTE in Nonsurgical Patients

5.0 Chronically Immobilized Patients

5.1. In chronically immobilized persons residing at home or at a nursing home, we suggest against the routine use of thromboprophylaxis (Grade 2B)

2012

NEJM 2011; 365: 2463-72

E’ tempo di bilanciare il nostro obiettivo per garantire che ogni paziente ad alto rischio riceva una profilassi e che non la riceva il paziente a basso rischio.

Dopo più di 20 anni di ricerca sulla profilassi del TEV rimangono ancora due gravi lacune nelle nostre conoscenze:

1. Come possiamo prevedere in modo attendibile il rischio? E’ necessario un modello di previsione validato che prenda in considerazione i fattori di rischio noti di TEV.

2. Che cosa si intende per basso rischio? C’è bisogno di un modello decisionale analitico per determinare una soglia per il trattamento.

Poiché la gran parte dei pazienti ha un rischio da 0,5 a 1,0% la comprensione di questa soglia è di fondamentale importanza.

Venous Thromboembolism Prophylaxis for Medical Patients: Who Needs it ?

(Invited Commentary)

Rothberg MB. JAMA Intern Med 2014;174(10):1585-6

La valutazione del rischio tromboembolico usata nei clinical trials, basata sulla diagnosi di ammissione, non è sufficiente a causa della eterogeneità delle patologie internistiche

presenza di multipli fattori di rischio paziente-specifici

l’immobilizzazione di per sé non rappresenta una condizione sufficiente per raccomandare la profilassi farmacologica

periodi di esposizione al rischio TEV molto meno prevedibili rispetto al paziente chirurgico

Il rischio emorragico del paziente non è stato adeguatamente valutato e quindi utilizzato per la selezione dei pazienti

Difficoltà nella stratificazione del rischio TEV nel paziente internistico

Profilassi del Tromboembolismo Venoso in Medicina Interna:

Quale score per la valutazione del rischio

tromboembolico?

J Thromb Haemost 2010; 8:2450-7

60.3% 39.7%

60.3%

HR = 0.13

PADUA PREDICTION SCORE Fattori di rischio Punteggio

Cancro in fase attiva 3

Pregresso TEV 3

Mobilità ridotta* 3

Conosciuta condizione trombofilica** 3

Recente (≤1 mese) trauma e/o chirurgia 2

Età ≥70 anni 1

Scompenso cardiaco NYHA III/IV e/o insufficienza respiratoria 1

IMA o ictus ischemico 1

Infezione acuta e/o malattia reumatica 1

Obesità (BMI≥30) 1

Trattamento ormonale in corso 1

*Allettato, ma si reca autonomamente ai servizi igienici; **difetti di antitrombina, proteina C o S, fattore V di Leiden, mutazione G20210A della protrombina, sindrome da anticorpi antifosfolipidi

J Thromb Haemost 2010; 8:2450-7

Thromb Haemost 2014; 111:531-538

Thromb Haemost 2014; 112:692-699

Spyropoulos AC et al. CHEST 2011; 140 (3): 706-714

Punteggio PADUA GENEVA IMPROVE (Im1P3A1C2T2I1LL2)

3

• Cancro attivo • Pregresso TEV • Ridotta mobilità • Trombofilia nota

• Pregresso TEV

2

• Recente trauma e/o chiurgia (1 mese)

• Età > 70 anni • Insuff. cardiaca/resp. acuta • IMA (< 4 settimane) • Stroke (< 3 mesi) • Infezione acuta • Malattia reumatica acuta • Neoplasia attiva • Sindrome Mieloproliferativa • Pregresso TEV • Sindrome nefrosica • Trombofilia nota

• Trombofilia nota • Paralisi AA. II. • Neoplasia attiva

1

• Età > 70 anni • Insuff. cardiaca/resp acuta • IMA /stroke (1 mese) • Infezione acuta • Malattia reumatica acuta • Obesità (BMI >30) • Trattamenti ormonali

• Immobilità > 3 giorni • Viaggio recente >6 ore • Obesità (BMI >30) • Insuff. venosa cronica • Gravidanza • Disidratazione • Trattamenti ormonali

• Immobilizzazione >7 gg • Degenza in Terapia Intensiva • Età > 60 anni

Alto rischio

≥ 4 (39,7% dei pz) ≥ 3 (65% dei pz) ≥ 4 (5.5% dei pz) 2-3 rischio moder. (31,1%) 0-1 rischio basso (63,3%)

Confronto fra gli score

Nendaz M et al. Thromb Haemost 2014; 111:531-538

Profilassi del Tromboembolismo Venoso in Medicina Interna:

Quale score per la valutazione del rischio

emorragico?

IMPROVE Bleeding Risk Assessment Score

Fattori di rischio

Punteggio Insufficienza renale moderata (GFR 30-59 vs ≥ 60 ml/min) 1 Sesso maschile 1 Età 40-84 anni 1.5 Cancro attivo 2 Malattia reumatica 2 Catetere venoso centrale 2 Ricovero in unità di terapia intensiva /area critica 2.5 Insufficienza renale severa (GFR <30 ml/min) 2.5 Insufficienza epatica (INR > 1.5) 2.5 Età ≥ 85 anni 3.5 Conta piastrinica < 50.000 mm3 4 Sanguinamento nei 3 mesi precedenti 4 Ulcera gastroduodenale in fase attiva 4.5

CHEST 2011; 139: 69-79

Decousus H et al. CHEST 2011; 139: 69-79

Limiti degli score

Secondo la "McGinn scale" la validazione esterna degli score dimostra un livello 2 di evidenza. Per raggiungere il livello 1 di evidenza sono necessarie analisi di impatto

Il prossimo obiettivo, attualmente non soddisfatto, è lo sviluppo di uno score validato per il rischio emorragico

Lo score ideale dovrebbe valutare contemporaneamente il rischio emorragico ed il rischio tromboembolico per identificare i pazienti per i quali la profilassi antitrombotica si traduce in un rapporto rischio-beneficio complessivamente favorevole

Potrebbero essere utili RCT che valutino trattamenti farmacologici utilizzando score validati in combinazione con nuovi markers di aumentato rischio tromboembolico

Thromb Haemost 2014; 112:692-699

Cohen AT et al. J Thromb Haemost 2014; 12: 479-487

APEX: Clinical Trial Design Acute Medically Ill Venous Thromboembolism Prevention with Extended

Duration Betrixaban Study

Cohen AT et al. Am Heart J 2014 ; 167(3): 335-341

MARINER

Studio di fase 3 Efficacy and safety of Rivaroxaban vs placebo in the prevention of symptomatic VTE and VTE-related death post-hospital discharage in high risk, medically ill patients)

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02111564 Key Inclusion Criteria: •The duration of the index hospitalization must have been at least 3 and no more than 10 consecutive days •Must meet venous thromboembolism (VTE) risk criteria with a total modified IMPROVE VTE Risk Score of: greater than or equal 4, or 3 with D-dimer > 2* upper limit of normal (ULN), or 2 with D-dimer > 2*ULN

Conclusioni I

Nel paziente ricoverato con patologia internistica acuta l’identificazione del paziente ad alto rischio di TEV, da sottoporre a profilassi farmacologica, appare di importanza fondamentale

Il Padua Prediction score è attualmente lo score validato e raccomandato dalle Linee Guida (ACCP 2012)

Altrettanto importante è la definizione del rischio emorragico (bilancio rischio/beneficio della profilassi)

Una buona definizione del rischio emorragico è ottenibile con lo score Improve ma necessita di ulteriori studi di conferma

Una rivalutazione del rischio tromboembolico e del rischio emorragico deve essere effettuata entro 24 ore dal ricovero e ogni volta che la situazione clinica si modifica

Conclusioni II

Nel paziente internistico la profilassi prolungata del TEV oltre il periodo di degenza in ospedale non è raccomandata

I risultati dei Trial (Exclaim, Magellan, Adopt) NON dimostrano un vantaggio della profilassi prolungata nei pazienti di pertinenza medica per un aumentato rischio emorragico in questi pazienti

E’ importante identificare sottogruppi di pazienti con elevato rischio di TEV ed con basso rischio emorragico che potrebbero giovarsi della profilassi estesa

APEX e MARINER potrebbero identificare un nuovo marker di aumentato rischio tromboembolico nei pazienti internistici

Grazie !