Linfadeniti infettive

Giacomo Magnani , Ermanno GabbiSC Malattie Infettive Az. Ospedaliera Asmn di Reggio Emilia

Corso di formazione specifica in Medicina Generale, Reggio Emilia, 8/3/2013

Linfonodo normale• Aspetto ovalare• Diametro <1 cm• Peso di ~1 gr • ~ 2000 milioni di linfociti• Transito di linfociti per ora

= tre volte il peso.

Tre aree :• Corticale: costituita da linfociti B

e macrofagi strutturati in follicoli;• Paracorticale: costituita da

linfociti T e cellule dendritiche; • Midollare: costituita da minore

quota di linfociti e da plamacelluleattivate (produzione anticorpale)

Funzioni:• Barriera difensiva• Differenziazioni e maturazione

dei linfociti.• Innesto della risposta immune

adattativa.

Patofisiologia della linfoadenopatia

• Infezione iniziale– RTI– Faringite– Otite media– Infezione odontogena

• Drenaggio da parte dei linfonodi afferenti– Cattura dei germi da parte di macrofagi e cellule dendritiche– Presentazione associata a molecole MHC.

• Presentazione alle cellule T– Formazione di cloni cellulari– Rilascio di citochine inducenti chemiotassi

• Attivazione del sistema B– Produzione anticorpale– Attivazione immunitaria permanente

Patofisiologia della linfoadenopatia (cont)

• Risultato della attivazione del sistema immunitario– Iperplasia cellulare– Infiltrazione leucocitaria– Edema tissutale– Vasodilatazione e leakage capillare– Dolore da distensione capsulare

Linfadenopatia: definizioni

• Linfonodi anomali> 2 cm nei bambini > 1,0 cm negli adulticonsistenza anomalaaspetto rotondeggiante

• Durataacuta: < 2 settimanesub-acuta : 2-6 settimanecronica: > 6 settimane.

• Sedelocalizzata: 1 sola area interessata generalizzata: ≥ 3 aree, non contigue

Epidemiologia

• Bambini: – nell’80% dei casi le linfoadenopatie sono reattive,

spesso da cause infettive.• Adulti:

– più frequentemente che nei bambini le cause sono non infettive (autoimmuni, linfoproliferative)

– rischio di eziologia neoplastica in aumento con l’età : ≥60% in età > 50 anni (valutazioni differenti in area tropicale, subtropicale).

Linfoadeniti virali

• Mononucleosi infettiva (EBV)• Rosolia• HSV 2 ( Herpes genitale )

• HSV 1 (Gengivostomatite )

• HIV ( PGL)

• Adenovirus ( Febbre faringocongiuntivale , Congiuntivite

epidemica )•infezioni vie respiratorie

Linfoadeniti batteriche

• Staphilococcus aureus• Streptococco β-emolitico gr.A• Haemophilus influenzae tipo B• Micobacterium tuberculosis• Micobatteriosi non tubercolare• Bartonella henselae (M. graffio di gatto)• Yersinia pestis ( Peste) • Brucella melitensis• Treponema pallidum (lue secondaria)• Leptospira interrogans (leptospirosi)• Francisella tularensis (tularemia)

Linfoadeniti fungine e parassitarie

• Histoplasma capsulatum• Sporothrix schenckii

• Toxoplasma gondii• Leishmania• Trypanosoma brucei

Caso clinico 1

• Donna di 26 anni, senza patologie precedenti, da 7 gg presenta febbre elevata (38°C) , faringodinia e malessere generale.

• All’esame obbiettivo: moderata ipertrofia tonsillare con placche biancastre, eritema faringeo diffuso, linfoadenopatia cervicale anteriore, posteriore edascellare bilateralmente con linfonodi di 1.5- 2 cm , di consistenza duro-elastica, lievemente dolenti.

• Quale ipotesi diagnostica?• Che cosa fareste?

Caso clinico 1: indagini richieste

• Emocromo completo

• VES • LDH

• GOT, GPT• Monotest (ricerca Ab eterofili)• Sierologia per EBV e CMV

Caso clinico 1

• GB = 13.500/mm3, L 55%, M 10% (10-20% linfociti atipici) • VES = 13 1h • GOT 180 UI/ml , GPT 245 UI/ml• Monotest positivo• Positività Ab IgM anti EBV (ELISA) • Negatività Ab IgM/IgG anti CMV (ELISA)

Mononucleosi infettiva da EBV

Linfocita atipico (cellula di Downey ) in un paziente con mononuclosi infettiva (Wright–Giemsa)‏

• Linfocita grande, con abbondante citoplasma, vacuoli citoplasmatici, cromatina nucleare non compatta, e dentellatura della membrana cellulare da parte degli eritrociti circostanti.

• Non è patognomonico della MI; presente anche nella infezione da CMV, rosolia, toxoplasma……

• Si tratta di linfociti T (EBV infetta linfociti B)

Mononucleosi infettiva Caratteristiche cliniche• Prevalente in soggetti di età compresa tra 15-25 anni• Periodo di incubazione di 30-45 giorni.• Fase acuta spesso preceduta da periodo prodromico: facile

affaticabilità, cefalea, malessere.• andamento spesso subclinico nei bambini e grave negli

adulti/anziani. Segni e sintomi:• Febbre• Faringodinia• Malessere generale• Cefalea• Dolore addominale, nausea e vomito (epatite concomitante)• Dolore toracico e tosse• Mialgie

Mononucleosi infettiva Indizi clinici diagnostici• Aumento di volume delle tonsille, tonsillite essudativa ed

infiammazione faringea (può essere indistinguibili da faringite streptococcica o da altri virus)

• Linfoadenopatia: colpisce principalmente le stazioni cervicali posteriori, ma può essere generalizzata. Linfonodi simmetrici, isolati, dolenti, ma non fissi.

• Epatomegalia (50% dei casi) con alterazione dei test di funzionalità epatica nell’80% dei casi. Raro l’ittero.

• Splenomegalia (75% dei casi).• Esantema maculo-papuloso: in meno del 5% dei casi; spesso

favorito dall’uso di ampicillina.• Enantema petecchiale sul palato molle.

Mononucleosi infettiva Alterazioni ematologiche• Linfomonocitosi:

– aumento assoluto e relativo ( > 50%) delle cellule mononucleate periferiche con 10-20% di linfociti atipici.

– Il n. GB = 10-20.000 per mm3 a partire dalla 2-3 sett; può arrivare a 50.000 facendo pensare ad una reazione leucemoide.

• Presenza di anticorpi eterofili:– reagiscono con gli antigeni di superficie delle emazie di montone

e di cavallo, non con le cellule renali di cavia = test di Pul Bunnel-Davidsohn.

• Risposte anticorpali non specifiche (FR, crioglobuline....).

Diagnosi sierologica• Monotest: identifica la presenza di anticorpi eterofili specifici;

– test rapido; falsi positivi rari, falsi negativi nel 10-15% dei casi (positivitàdel 40% alla 1 sett., 60% alla 2 sett, 80-90% alla 3 sett.)

• Sierologia per EBV (ELISA per IgG ed IgM)

Levels of Antibodies Specific to Epstein–Barr Virus (EBV) during Infectious Mononucleosis and Convalescence

Luzuriaga K, Sullivan J. N Engl J Med 2010;362:1993-2000

• Anticorpi IgM contro l’antigene viro-capisdico(VCA-IgM): sono presenti nell’infezione primaria e scompaiono in 1-2 mesi.

• Anticorpi IgG contro l’antigene viro-capisdico(VCA-IgG): compaiono immediatamente dopo le VCA-IgM e la comparsa dei sintomi, persistono a titoli bassi per tutta la vita.

• Anticorpi contro l’antigene nucleare (EBNA): compaiono dopo 3-4 settimane dall’insorgenza della MI e perdurano per tutta la vita.

Conclusions and Recommendations• Prevalentemente di supporto; • Non disponibile una terapia antivirale specifica;• NON indicata terapia corticosteroidea nei casi non complicati.• NON indicata terapia antibiotica: ampicillina/amoxicillina può

determinare la comparsa di esantema maculopapuloso.

• Guarigione senza sequele e ritorno alla normale attività entro 2 mesi nella maggior parte dei casi;

• In alcuni soggetti può persistere astenia per alcuni mesi(tranquillizzare!!);

• NO attività sportiva per 2-3 mesi per rischio rottura di milza.• NON indicate speciali precauzioni per evitare la trasmissione (la

maggioranza della popolazione è EBV-positiva).

Trattamento e follow-up

Complicanze

• Meningite, encefalite, corea, sindrome di Guillan Barrè, paralisi di Bell (n. faciale), mielite trasversa

• Epatite• Anemia emolitica (Coombs positiva,1-3% dei casi) ,

trombocitopenia, granulocitopenia

• Rottura della milza (0,2% dei casi)

• Pericardite e miocardite (rare)

• Sinfrome nefrosica e nefrite (rara)

• Cheratocongiuntivite, neurite ottica

• Ostruzione vie aeree (tonsillite ostruttiva, formazioni di pseudomembrane).

Diagnostica differenziale

• Citomegalovirus

• Toxoplasmosi

• HIV (infezione primaria)

• Angina streptococcica

• Rosolia

• Epatite virale

• Tubercolosi

• Brucellosi

Sindrome similmononucleosica

Sindrome simil-mononucleosica

• Febbre• Angina • Linfoadenopatia generalizzata• Linfomonocitosi

• Malessere• Cefalea• Mialgie

CMV

• 5-10% di tutti i casi di sindrome simil mononucleosica• Differenze cliniche con la MI da EBV:

– Interessa persone più anziane (età compresa tra 25-35 anni);– Bassa incidenza di faringite e linfoadenopatia;– Splenomegalia meno evidente.

• Diagnosi– Monospot negativo;– Positività anticorpi IgM anti CMV (ELISA)– Bassa avidità per IgG anti EBV (nei casi con positività IgG/IgM

anti CMV).• Terapia

– Terapia antivirale disponibile (ganciclovir, foscarnet) ma generalmente non indicata.

Toxoplasmosi

• Zoonosi ubiquitaria causata da Toxoplasma gondii.• T. gondii infetta ogni tipo di mammifero e volatile, ma si può

riprodurre solo nell’intestino del gatto.• Nell’intestino del gatto si formano le “oocisti”, molto resistenti

(all’aria, agli acidi, agli enzimi digestivi), che, ingerite, si trasformano in forma vegetativa, poco resistente.

• Il ciclo si completa quando il gatto ingerisce la forma vegetativa, che in esso genera le oocisti.

• Modalità di trasmissione:– Uso di carne cruda o poco cotta;– Uso di verdure contaminate con le feci del gatto;– Transplacentare da madre con infezione primaria.

Toxoplasmosi • L’infezione é molto diffusa (sierologia pos. nel 40% degli adulti),

ma la malattia nell’immunocompromesso si manifesta di rado:– Interessa prevalentemente soggetti nella 2-4 decade di vita;– Nel 10-20% malattia autolimitante con linfoadenopatia

laterocervicale o retronucale come unica manifestazione;– Interessato spesso una sola stazione linfonodale, in genere

cervicale posteriore, cervicale anteriore, ascellare o suboccipitale.

– Linfonodi reattivi, consistenza e dimensioni variabili.– Nel 15% dei casi presenti febbre, cefalea, faringodinaia e

mialgie;– Raramente quadro simil-mononucleosico– In alcuni casi la linfoadenopatia può durare mesi settimane

(può far porre quesiti diagnostici su possibile LH/LNH).

Mononucleosi da T. gondii

• Differenze con MI classica:– Linfoadenopatia generalizzata rara, più spesso

localizzata in cervicale posteriore;– Faringite non marcata o assente;– Assente la splenomegalia;– Test di funzionalità epatica generalmente normali.

Toxoplasmosi • Rischio di danno fetale nei neonati da madre con infezione

primaria durante la gravidanza: – ~ 60% delle gravide in Italia sono a rischio d'infezione primaria;– trasmissione fetale solo in corso di infezione primaria materna;– l'infezione nella gravida non è sinonimo di toxoplasmosi congenita:– il rischio di trasmissione fetale dipende dall'epoca gestazionale: dal

6% se l'infezione materna è contratta nel primo trimestre, fino a > 90% in caso di infezione dopo la 35-36° settimana di gravidanza;

– L’entità del danno fetale è invece inversamente proporzionale all’epoca di infezione materna;

– Per la relazione inversa tra età gestazionale, tasso di trasmissione e danno fetale, il periodo a più alto rischio per il feto si colloca tra la 24a e la 30° settimana di gravidanza .

Toxoplasmosi: diagnosi

• Sierologia per IgG ed IgM anti toxoplsma (ELISA)• Test di avidità per IgG anti toxoplasma (ELISA)• Esame fundus oculi (possibile corioretinite)• Biopsia linfonodale (quadri atipici o LNA persistente).

Sierologia anti toxoplsma (ELISA)

Toxoplasmosi: trattamento

• Indicazioni e schemi terapeutici:– Infezione primaria nella gravida senza segni di infezione fetale:

Spiramicina 9 MUI/die (in tre somministrazioni) sino al parto.– Infezione primaria nella gravida con segni di infezione fetale:

Pirimetamina 50 mg/die + Sulfadiazina 3-4 gr/die + ac folinico 10-15 mg/die sino al parto.

– Infezione del neonato: Pirimetamina 2 mg/kg/die per i primi due giorni, poi 1 mg/kg/die per due mesi;quindi per tre giorni la settimana per altri dieci mesi+ sulfadiazina 100 mg/kg/die + di ac. folinico 7.5 mg due volte la settimana.

– Adulto con sintomi sistemici gravi e persistenti o corioretinite: Pirimetamina 50 mg/die + Sulfadiazina 3-4 gr/die + ac folinico 10-15 mg/die per 3-4 settimane.

Caso clinico 2• Maschio di 39 anni, ricoverato per persistenza da 7 giorni di:

– febbre elevata (38,5-39*C) – cefalea intensa– faringodinia– mialgie agli arti inferiori, – lombalgia bilaterale

• Esame obbiettivo: – esantema eritematoso al volto, al tronco ed agli arti (non coinvolti

palmo delle mani e piante dei piedi) – Linfonodi < 1 cm, ovalari, duro-elastici non dolenti, retronucali e

cervicali bilateralmente– Splenomegalia lieve– cavo orale e faringe indenni– Non segni meningei; nulla a cuore, polmone ed addome.

• Riferiti rapporti sessuali penetrativi protetti e rapporti orali non protetti con altri uomini, nelle settimane precedenti.

Caso clinico 2

• GB 8.200, N 65%, L 40%, PLT 147.000; VES, PCR, indici di funzionalità epatica e renale nella norma.

• Emocolture, coltura tampone faringeo negativi.• Sierologie per CMV, EBV: IgG da pregressa infezione. • Rx torace ed ECT addominale negativi.

Quale ipotesi diagnostica?

Che cosa fareste?

Caso clinico 2

• Sierologia per Lue negativa.

• Positività HIV Ab (ELISA e WB)• CD4= 31%, 960/mcl• CD4/CD8 = 0.8• HIV-RNA = 93.650 copie/ml.

• Scomparsa dell’esantema e dei sintomi in 2 settimane.• Persistenza della linfoadenopatia superficiale a distanza

di 6 mesi.

SINDROME MONONUCLEOSIVA IN CORSO DI INFEZIONE ACUTA DA HIV

Approximate time course of viral and antibody changes during primary HIV infection.

Das G et al. BMJ 2010;341:bmj.c4583

Quando effettuare la sierologia per HIV• In presenza delle seguenti condizioni:

– Provenienza da aree ad alta endemia (ad es AFR sub-sahariana)

– Segni clinici alert : • linfoadenopatia superficale• febbre prolungata, inspiegabile • candidosi orale • herpes zoster • Infezioni polmonari recidivanti • trombocitopenia

– Patologie specifiche alert:• MST• tubercolosi • LNH• sindrome nefrosica • sindrome mononucleosica EBV e CMV neg.

266 (33,6%)9 (3,4%)257 (96,6%)Stranieri

197 (24,9%)20 (18,9%)177 (25,8%)- Omosessuale

484 (61,2%)85 (80,2%)399 (58,2%)- Eterosessuale > 0,001

110 (13,9%)1 (0,9%)109 (15,9%)- Tossicodipendenza

Via trasmissione

< 0,00135 (29 – 42)56 (52 – 62)34 (28 – 39)Età (anni)*

< 0,001533 (67,4%)88 (93,0%)445 (65,0%)Maschi n (%)

791106 (13,4%)685 (86,6%)

p valueTotaleEtà ≥50 anniEtà < 49 anni

*Mediana e Range InterQuartile

Nuovi riscontri di infezione da HIV, nel periodo 2000-2007 presso le SC di Malattie Infettive di Reggio Emilia e Modena

Screening per HIV

• Richiesta– Non sistematica (?) – Non urgente ( generalmente) – Mai senza il consenso del paziente

• Ruolo del medico– Preparazione +++ e consenso del paziente– Consegna del risultato da parte del medico +++ – Counselling (non telefonico...)

• Test– Elisa ± Western Blot

Rosolia

• L’agente causale è un Togavirus (virus ad RNA)• L’uomo è l’unico ospite • Trasmissione mediante secrezioni respiratorie (da –7 a

+ 7 giorni dall’esordio del rash)• Penetrazione attraverso la congiuntiva o la mucosa

respiratoria• Contatti stretti e prolungati (minore contagiosità rispetto

al morbillo)• Il neonato con infezione congenita rimane portatore del

virus per 12-18 mesi →

importante, pericolosa fonte di contagio

Epidemiologia

Rosolia

• Malattia endemica, ubiquitaria• Picchi epidemici ogni 5-10 anni• Prevale nei bambini (età scolare), ma colpisce anche

adulti• Incidenza stagionale : inverno, primavera• Lascia immunità permanente: 80% adulti hanno Ab

protettivi

Epidemiologia (cont.)

Rosolia

• Replicazione virale nel naso-faringe e linfonodi regionali • Viremia dopo 5-7 giorni dall’esposizione • Incubazione 12-23 giorni (media: 18 giorni)• Contagiosità: da 7 giorni prima a 5-7 giorni dopo la

comparsa dell’esantema

Patogenesi

Rosolia acquisita

• Il 25-50% delle infezioni sono asintomatiche • Sintomi generali lievi (febbre)• Esantema maculopapulare non confluente, lesioni 2-3

cm, con diffusione cranio caudale• L’esantema inizia contemporaneamente alla febbre e

regredisce senza desquamazione• Linfoadenopatia interessante le stazioni sottoccipitali,

retronucali e cervicali; compare una settimana prima

dell’esantema e può persistere per 10-14 giorni. • Plasmacellule in circolo (15-20%) e monociti (25-30%)

Clinica

Rosolia: esantema

Rosolia acquisita

• Artralgie e artriti in 1/3 degli adulti; persistono per settimane e regrediscono senza reliquati. Colpite le grosse articolazioni. Virus isolato dal liquido sinoviale

• Trombocitopenia• Encefalite rubeolica (1 caso/6000). Letalità > 20 % casi;

guarigione senzan reliquati.

Complicanze

Rosolia

• Transplacentare• Nel corso della fase viremica della donna

(anche senza manifestazioni cliniche)• Possibile durante tutta la gravidanza

Trasmissione materno-fetale

• Il virus può infettare tutti gli organi fetali• Il rischio è particolarmente elevato nel 1 trimestre di

gravidanza • I bambini con RC possono diffondere virus per oltre 1 anno

Rosolia congenita

Manifestazioni cliniche della Rosolia congenita

• Dipendono dall’età gestazionale al contagio

• Possono interessare qualunque organo o apparato

• Vengono tradizionalmente distinte in transitorie, permanenti e tardive

Rischio di sintomi da rosolia congenita in rapporto all’età gestazionale

9tot>36

31-3627-3023-26

0

19-22017-182415-161113-143311-1290<11

Rischio complessivo di sintomi da infezione

congenita (%)

Età gestazionale (settimane)

Adattato da: Remington, 2000

Caso clinico 3

• Maschio di 14 anni, anamnesi in precedenza negativa;• Comparsa dopo 3 giorni da graffio di gattino di papula

all’avambraccio dx (sede del graffio) , e dopo 10 giornidi linfoadenopatia dolente in ascellare omolateralmente.

• Comparsa anche di febbricola, cefalea, malessere e faringodinia.

• Esami di loaboratorio: – VES, indici di funzionalità epatica, renale normali; – sierologia per EBV positiva per IgG ed IgM. – sierologia per CMV e toxoplasma negativa.

• Posta diagnosi di infezione acuta da EBV: corretto?

Caso clinico 3

• Nelle settimane successive:– aumento di volume della linfoadenopatia ascellare e persistenza

dei sintomi generali.

• Esame obbiettivo: – in ascellare destra, alcuni linfonodi di diametro > 2 cm,

consistenza molle, fissi tra loro e con il tessuto sovrastante, edematoso ed arrossato.

• Ecografia linfonodale: – linfonodi > 2 cm con aspetto necrotizzante.

• Agoaspirato linfonodale; – 8 cc di liquido denso mucoso; – tappeto di granulociti e detriti cellulari, non cellule neoplastiche.

Caso clinico 3

12Gamma-GT

237Fosfatasi alcalina

14ALT (GPT)

15AST (GOT)

15.0Emoglobina

5.23Eritrociti

14.67Leucociti

0.7Basofili

0.3Eosinofili

6.8Monociti

25.9Linfociti

64.8Neutrofili

247Piastrine

48VES

Caso clinico 3

Negativa

Negativa

Negativa

Negativa

Sierologia per B. henselae

Sierologia per Francisella tularensis

Agoaspirato linfonodale :

- Coltura per batteri anaerobi ed aerobi

- Coltura per Micobatteri e Nocardia

Quale diagnosi: Linfoadenite da graffio di gatto?

Caso clinico 3

Caso clinico 3

• Trattamento con azitromicina 500 mg die per 3 settimane.– miglioramento dei sintomi generali– non significativa modifica della linfoadenite

• Agoaspirato terapeutico della linfoadenopatia, 1-2 volte la settimana, per 4 settimane (rischio di fistolizzazione e dolore).

• Guarigione completa, senza reliquati, in 4 mesi.

Malattia da graffio di gatto (CSD)

• Causata da un batterio Gram negativo, Bartonellahenselae.

• Trasmessa all’uomo dal morso o dal graffio di gatto (in genere giovani animali) nel 95% dei casi e del cane nel 4%.

• Nell’1% dei casi non sembra esserci stato contatto con alcun animale.

• Sono interessati più frequentemente i bambini e gli adolescenti.

• L’animale viene infettato dalle pulci, ma anche se infetto è asintomatico.

Malattia da graffio di gatto tipica : clinica

• Papula dopo 3-5 giorni dal graffio (50%) • Linfoadenopatia regionale

– comparsa dopo 1-2 settimane dal graffio, – localizzazione in ordine di frequenza:

• ascellare (30%), • laterocervicale (30%), • sottomandibolare (20%), • inguinale (15%), • sottoclaveare (5%)

– caratteristiche dei linfonodi: > 1-1,5 cm, dolenti, conglomerati, fissi , con cute sovrastante arrossata (talvolta),

– regressione spontanea in 3-6 mesi; nel 10-20% suppurazione, con necessità di aspirazione per il dolore e impedire la fistolizzazione.

• febbricola in 1/3 dei casi di; • altre manifestazioni sistemiche (malessere, cefalea, faringodinia,

splenomegalia) nel 15% dei casi.

Stone JH et al. N Engl J Med 2009;361:511-518.

• 2-14%dei casi• Febbre persistente• Sindrome oculoghiandolare di Perinaud*• Osteomielite• Eritema nodoso• Neurite ottica• Encefalite• Crisi convulsive• Polmonite• Granulomatosi multipla epatosplenica

*congiuntivite + linfoadenite preauricolare omolaterale

Malattia da graffio di gatto atipica : clinica

Presentazione atipica della malattia da graffio di gatto -Sindrome Oculoghiandolare di Perinaud

• Segni/Sintomi:– febbre– dimagrimento– astenia – epatosplenomegalia

• Esami: – Ecografia: noduli ipoecogeni epaticie/o splenici– Ematologici: lieve aumento indici di flogosi– Sierologia: IgG anti B, henselae nel 100% dei

casi; IgM incostantemente positive• Prognosi:

– Buona con terapia

Malattia da graffio di gatto atipica : granulomatosi multipla epatosplenica

granulomatosi multipla epatosplenica

Milza

Peliosi bacillare in immunocompetente. NEJM August 31 2006

Malattia da graffio di gatto nel soggetto immunocompromesso

• Nel soggetto immunocompromesso l’infezione può assumere caratteri di gravità con:– setticemia– angiomatosi bacillare,– peliosi bacillare….

Malattia da graffio di gatto: diagnosi

• Esposizione a rischio (contatto con gattini) • Linfoadenite necrotizzante (ecografia)• B. henselae positiva (sierologia)• Leucocitosi neutrofila• VES elevata• EBV, CMV, adeno negativi (sierologia)

• In caso di dubbio diagnostico:– Citoaspirato o biopsia linfonodale: esame cito-

istologico, es. colturale per micobatteri e batteri, PCR per B. henselae

Malattia da graffio di gatto:terapia

• In genere nessuna terapia , solo aspirazioni periodiche

• Scarsa risposta ai farmaci. La linfoadenite èsostenuta più dalla risposta dell’organismo che dal germe

• La terapia è indicata in ragione dello stato immunitario e delle manifestazioni cliniche.

• Nel paz. immunocompromesso: Azitromicinax3-4 mesi

• Neuroretinite: Rifampicina + Doxiciclina

Caso clinico 4

• Paziente di origine pakistana, di anni 19, in Italia da circa 1 anno.

• Da 5 mesi linfoadenite laterocervicale sinistra, non tosse. • Comparsa nelle ultime settimane di linfonodi in sede

laterocervicale, alla base del collo a sinistra. • Mantoux positiva di 23 mm.• RX del torace negativo per lesioni pleuroparenchimali.

Caso clinico 4

ECOGRAFIA CUTE E TESS.SOTTOCUTANEO• Lo studio ecografico del collo ha evidenziato, nella sede della

obiettività clinica in regione parotidea sn, tre voluminose formazioninodulari a contenuto ipo / anecogeno e contorni regolari, nelcontesto del parenchima ghiandolare parotideo, la maggiore aventediametri 29 x 22 mm e che presentano vascolarizzazioneintralesionale al successivo esame colorDoppler. A livello della ghiandola sottomandibolare omolaterale, formazioneovoidale ipo/anecogena, diametro maggiore 23 mm, di verosimilenatura linfonodale. I reperti non appaiono di univoca interpretazione potendo riferirsi ad adenomegalie intraghiandolari o lesioni nodulari di altra natura. Utile inquadramento clinico-diagnostico e verifica citologica medianteagoaspirato ecoguidato della lesione di maggiori dimensioni. Non alterazioni delle ghiandole salivari maggiori del lato dx.

• NOTIZIE CLINICHE

Adenopatie latero-cervicali a sinistra. Biopsia di uno dei linfonodi laterocervicale sinistra. Ipotesi diagnostiche: TBC ? Linfoma ?

DIAGNOSI ISTOLOGICA

Frammenti agobioptici di parenchima linfonodale con numerosi granulomiepitelioidei ben formati e privi di necrosi. La ricerca, anche con colorazioniistochimiche Grocott e Ziehl-Neelsen, di agenti infettivi è risultata negativa. Non aspetti riferibili a neoplasia/linfoma.

CONCLUSIONI: reperto istomorfologico di linfadenite granulomatosa non necrotizzante. Il dato istologico va valutato ed integrato col quadro clinicodella paziente.

Caso clinico 4

Caso clinico 4

Es. microbiologici per Mycobacteium tuberculosis

• Agospirato linfonodale:

– Esame microscopico diretto per BAAR ed LCX: negativi

– Esame colturale; positivo (a distanza di 30 giorni)• sensibilità a ETB, INI, RF, PZM, STR

• Escreato:

– Es. microscopico diretto e colturale : negativi

[150 - 450]367 x1.000/mmcPiastrine

[11,5 - 14,1]15,1 %RDW

[32,5 - 36,0]32,6 g/dlConcentrazione emogl. corpuscolare media

[26,0 - 32,0]25,4 pgContenuto emoglobinico medio

[80,0 - 95,0]77,9 flVolume corpuscolare medio

[36,0 - 46,0]35,5 %Ematocrito

[12,5 - 15,5]11,6 g/dlEmoglobina

[4,30 - 5,50]4,55 milioni/mmcEritrociti

[4,00 - 10,00]2,97 x1000/mmcLeucociti

[0,00 - 1,50]1 %Basofili

[1,00 - 6,00]6 %Eosinofili

[2,00 - 10,00]13 %Monociti

[20,00 - 45,00]20 %Linfociti

[40,00 - 75,00]60 %Neutrofili

Caso clinico 4

[0,0 - 1,0]0,5 mg/dlBilirubina totale

[0,05 - 0,30]0,02 mg/dlProteina C reattiva

[7 - 40]21 U/lALT (GPT)[7 - 40]23 U/lAST (GOT)

48VES

12Gamma-GT

237Fosfatasi alcalina

Caso clinico 4

Sierologia HIV Negativa

Caso clinico 4

Terapia (65 Kg)• Rifampicina 600 mg/die • Isoniazide 300 mg/die • Etambutolo 1250 mg/die

• Pirazinamide 1500 mg/die

• Vitamina B6 300 mg 2 volte la settimana.

Monitoraggio mensile: • Emocromo completo, Bilirubina, GOT, GPT, creatinina, ac urico

(primi 2 mesi).

Linfoadenite tubercolare (TBLN)

• Interessamento linfonodale da parte dei componenti di M.tuberculosis complex che include M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum, M. canetti e M. caprae.

• Può essere associata a TB polmonare o di altri organi; costituisce il solo interessamento TB nel 20% dei casi

Localizzazioni extrapolmonari di TB % su 523 casi di TB attiva riscontrati nell’anno 2006 in Emilia Romagna

• Linfonodi periferici 14,5• Pleura 6,9• Altre 4,8• Apparato genito-urinario 4,6• Disseminata 3,6• Peritoneo/apparato digerente 2,9• Colonna vertebrale 1,9• Ossa/articolazioni oltre colonna vertebrale 1,1• Linfonodi intratoracici 1,1• Meningi 1,1• SNC altre oltre meningi 1,0Asr.regione.emilia-romagna.it/asr/index.htr oppure Saluter.it

Epidemiologia della TBLN e TB polmonare

10-11% nati fuori USA 1-2%Rara

10%1.4%rara

ResistenzaINHMDRXDR

12% <1%-5%Sieropositività HIV

21%37%Vaccinazione BCG

M:F = 65:35M:F = 31:68Genere

Africana> AsiaticaAsiatica> AfricanaRazza

TB polmonareTBLN extratoracica

Lazarus AA, Thilagar B. Tuberculous lymphadenitis. Dis Mon 2007;53:10–5.

Patogenesi della TBLN

Tre possibili vie/meccanismi:– Riattivazione di TB polmonare o estensione da ilo

polmonare (più comune)– Infezione laringea con estensione ai linfonodi

profondi cervicali – Ematogena

Aspetti istopatologici della TBLN

• 4 distinti patterns citologici, variabili da:

- Pattern 1 (visto soprattutto in pazienti HIV positivi) : occasionali granulomi con scarse giovani cellule epitelioidi, necrosi estesa e foam cells, numerosi AFB.

- Pattern 4 (visto soprattutto in pazienti HIV negativi): numerosi granulomi formati in prevalenza da cellule epitelioidi, con minima necrosi e assenza di AFB .

Aspetti clinici della TBLN

• La linfoadenite TB nei bambini è prevalentemente localizzata alle catene cervicali anteriori.

• L’infezione negli adulti è simile con interessamento nel 70% della catena cervicale anteriore .

• La co-infezione HIV è associata ad una patologia piùsevera/disseminata.

Differenze tra TBLN e TB polmonare

65% nelle forme primarie, 80-90% nelle riattivazioni

49%Alterazioni Rx torace

70% nelle forme primarie, 50% nelle riattivazioni43 %72 %

19%

17%8-9%

Sintomi sistemiciFebbre > settimane

Perdita di pesoSudorazioni notturne > sett

50-66 % nelle riattivazioni26%Tosse > 2 settimane

64%12%Positività escreato alla coltura

TB polmonareTBLN

Lazarus AA, Thilagar B. Tuberculous lymphadenitis. Dis Mon 2007;53:10–5.

Diagnosi della TBLN

• Biopsia linfonodale (gold standard): – Resa diagnostica della FNA sovrapponibile a quella

della biopsia chirurgica.– Istologia più sensibile della coltura (OR 11.9).– LCX su aspirato: risultati rapidi, ma resa diagnostica

bassa e variabile.

• Ricerca MT su escreato: – es. microscopico diretto positivo nel 10-15% dei casi,– esame colturale positivo nel 20% circa.

• TST (intradermoreazione sec. Mantoux):– indicazioni diagnostiche – la negatività non esclude la presenza di TB.

Terapia della TBLN

Terapia• Rifampicina 5 mg/Kg/die, max 600 mg per 6 mesi;• Isoniazide 10 mg/Kg/die, max 300 mg per 6 mesi; • Etambutolo 20 mg/Kg/die,max 1500 mg per 2 mesi;• Pirazinamide 25 mg/Kg/die, max 2000 mg per 2 mesi.• Vitamina B6 300 mg 2 volte la settimana.

• Non indicata terapia steroidea ( evidenza DIII)• Non indicata escissione chirurgica (evidenza BIII)• Agospirazione nelle forme colliquate e dolenti.

Monitoraggio mensile: • Emocromo completo, Bilirubina, GOT, GPT, ac urico (primi 2 mesi).

Linfoadenopatie in età pediatrica

• Eziologia infettive 80%– virale (EBV, CMV) 50%– batterica 20%– Micobatteri non tubercolari ~10%– Bartonelle < 10%

• Forme reattive aspecifiche 15%• Forme neoplastiche 2%• Altre cause 3%

Ped. Review 2000

Niedzielska et al. Int J Ped Othorin. 2007

• Studio retrospettivo in 87 casi di LND acuta:– Patologia da piogeni = 57,5%

• 70% linfodenite unilaterale– Caratteristiche cliniche

• Eritema ed dolore tessuto sovrastante nel 48,3%• Febbre nel 24%• Cellulite, flemmone, ascesso nel 31%

– Ecografia in 9 casi anomali:• Linfonodi di forma rotondeggiante con L/S < 2• Ispessimento ileale ad alterazioni vascolari all’ilo

– Indentificazione delle cause con ulteriori indagini in 8/9 casi: • Malattia da graffio di gatto (2), MI (2), Kawasaki (2) LNH (1),

Linfogranuloma venereo (1)

Linfoadenite batterica suppurativa

• Staphilococcus aureus e Streptococcus Gruppo A.• Storia comune:

– infezione vie aeree superiori– dolore orecchio– faringodinia/odontalgia– lesioni cutanee

• Management con antibiotici per os o IV a seconda della gravità.• Se il quadro non migliora rapidamente o peggiora:

– TAC e/o ECT per valutare se presente flemmone/ascesso .• FNA ecoguidato o drenaggio chirurgico.• Intervento chirurgico.

Linfoadenite da micobatteri non tubercolari

• E’ una patologia dell’infanzia, eccezionale nell’adulto.

• MNT più frequentemente implicati: M. aviumcomplex, M. scrofulaceum, M. haemophilium.

• Infezione per via orale attraverso lesioni di gola, gengive e labbra.

Linfoadenite da MNT

• Sviluppo in settimane-mesi (andamento subacuto).• Interessamento generalmente unilaterale dei linfonodi

cervicali non dolente e non accompagnato da coinvolgimento toracico.

• Evoluzione caratterizzata da colliquazione e frequente fistolizzazione con drenaggio anche per 12 mesi (se non trattata).

• La diagnosi microbiologica è difficile ( solo 50% coltura positiva su linfonodo asportato ancora meno su FNB).

• Risoluzione spontanea 70% a 6 mesi , 100% a 12 mesi • La terapia è chirurgica ( se la cute è indenne) • Claritromicina e rifabutina x 3 mesi hanno effetto simile

al placebo .

Micobatteri non tubercolari

Lindeboom JA CID 2011

Gestione del paziente con linfoadenopatia

• Indagine anamnestica– Patologie recenti o croniche– Punture di zecche (Tularemia, M.di Lyme) – Esposizione ad animali (M. da graffio di gatto, Toxoplasmosi) – Ingestione di carne cruda (Toxoplasmosi) – Epidemiologia familiare/scolare (EBV, CMV, rosolia)– Esposizione alla TBC– Tossicodipendenze (HIV)– Comportamenti sessuali a rischio (HIV, Lue, Herpes,

Linfogranuloma venereo) – Viaggi (Leishmania), (Scalp Escar and Neck Lymphadenopathy

da Bartonella hensele o Rickettsia slovaca )– Patologie e cure dentarie (Stafilococco) – Assunzione di farmaci– Vaccinazioni

Linfoadenopatia iatrogena

• Farmaci– Allopurinolo– Atenololo– Dintoina– Carbamazepina– Pirimetamina– Isoniazide

• Immunizzazione– Vaiolo (storica)– DPT– Poliomielite– MMR vivo attenuato– Febbre tifoide

Regredisce con la sospensione dei farmaci o con il tempo in caso di vaccinazione

Gestione del paziente con linfoadenopatia

• Indagine anamnestica:– Sintomi sistemici: febbre, cefalea, malessere,

faringodinia. mialgie;– Esordio e durata della linfoadenopatia: acuta,

subacuta, cronica.

• Esame obbiettivo– Caratteristiche della linfoadenopatia:

• linfonodi dolenti o non dolenti• linfonodi isolati o a pacchetti• linfonodi mobili o adesi• dimensioni• consistenza• regionale o generalizzata • reazione cutanea, suppurazione o formazione di

fistole associate– Lesioni cutanee (esantema, papule)– Splenomegalia– Esame orecchio, naso, gola e denti.

Gestione del paziente con linfoadenopatia

Linfoadenopatia generalizzata

• Infezioni batteriche virali, micotiche, protozoarie

• Connettiviti, • Sarcoidosi• Ipersensibilità• Malattie metaboliche• Malattie neoplastiche;

ematologiche o metastatiche

• Indagini diagnostiche:– Emocromo completo– VES, PCR– LDH, Transaminasi– sierologia per EBV, CMV, Toxo, Sifilide, Bartonella e HIV – ANA, Anti DNA_DS, RA test– TST – Rx torace (linfoadenopatia mediastinica)– Eco addome (studio milza e linfonodi addominali)– Ecografia linfonodale (studio morfologico; follow-up)– Biopsia linfonodale (FNA, con tru-cut o escissionale)

Gestione del paziente con linfoadenopatia

linfoadenopatialocalizzata

ECT linfonodale

Linfoadenopatia

linfoadenopatiageneralizzata

Diagnosi certa

Terapia e follow-up

FNA, tru-cutBiopsia chirurgica

SI NO

Sierologia per EBV, CMV, Toxo, Sifilide, (Bartonella, HIV , test autoimmunità)

Indagini microbiologiche a seconda della sede

Sifiide, Bartonella; TST);Rx torace;

ECT linfonodale

Diagnosi certa

Terapia e follow-up

SINO

LN normale o reattivo

SI NO

Linfoadenopatia regionale: diagnosi

• Cause abituali:– infezioni locali;– neoplasie maligne.

• Dati utili per la diagnosi:– sede della linfoadenopatia;– aspetto e consistenza dei linfonodi interessati;– eventuale fonte primaria dell’infezione (lesione da

inoculazione= ulcera; lesione genitale; faringite )

Sovraclavicolari dx

• Polmone• Esofago 2/3 sup• Mediastino

Sovraclavicolari sin

• Esofago 1/3 inf• Stomaco• Pancreas• Colecisti• Reni• Testicoli• Ovaio• Prostata

Risk Factors to Keep in Mind

• Size Matters!!– In one series of 213 adults with unexplained LAN

who went on to biopsy• LN <1 cm - 0% malignancy• LN 1-1.5 cm - 8% malignancy• LN > 1.5x1.5 (2.25 cm2) - 38% malignancy

• Age Matters!!– Age > 40, malignancy is more common – (Age >40 = 4% vs Age < 40 = 0.4%)

• Location Matters!! – Supraclavicular has the highest risk of Malignancy

linfoadenopatialocalizzata

ECT linfonodale

Linfoadenopatia

linfoadenopatiageneralizzata

Diagnosi certa

Terapia e follow-up

FNA, tru-cutBiopsia chirurgica

SI NO

Sierologia per EBV, CMV, Toxo, Sifilide, (Bartonella, HIV , test autoimmunità)

Indagini microbiologiche a seconda della sede

Sifiide, Bartonella; TST);Rx torace;

ECT linfonodale

Diagnosi certa

Terapia e follow-up

SINO

LN normale o reattivo

SI NO

Ruolo della ecografia linfonodale

• Non espone al rischio di radiazioni• Importante per il follow-up• Differenziazione tra LNA reattiva o neoplastica (sensibilità= 95%,

specificità= 83%*):– LNA reattiva

• > 1 cm• Aspetto ovalare (L/LG >2)• Normale vascolarizzazione ilare

– LNA neoplastica• > 1 cm• Aspetto rotondeggiante (L/LG <2)• No ilo ecogenico• Necrosi coagulativa• Espansione extracapsulare * Ahuja et al. 2005

Criteri ecografici classici per differenziare i linfonodi benigni vs maligni

***: La necrosi può dislocare i vasi ilari nella TBC

**: Ilo assente nel 25% dei linfonodi TBC o LNH e nel 9% dei reattivi

*: Anche i reattivi possono essere relativamente grandi

Periferico,Caotico***

Centrale, regolare

PATTERN VASCOLARE

Irregolari/sfumatiNettiMARGINIIpoecogenoModerataECOGENICITA’Assente**PresenteILORotondeggianteOvaleFORMAGrande*PiccoloVOLUMEMALIGNOBENIGNO

Linfoadenopatie - Parametri strutturaliIlo, Ecogenicità e Omogeneità

Linfonodo normale

Linfonodo reattivo

Linfonodo tumorale

Linfoadenopatie – Parametri morfologiciDimensioni, Forma e Limiti

Linfonodo normale

Linfonodo reattivoL/LG >2

Linfonodo tumoraleL/LG <2

Linfoadenopatie – VascolarizzazioneDensità, Modalità e Parametri di flusso

Linfonodo normale

Linfonodo reattivo

Linfonodo tumorale

Ruolo della FNA

• Minimamente invasiva• Bassa morbidità• Diagnostica solo in caso di positività• Indicata se sospetto di metastasi• Chau et al 2003

– Valutazione FNA in 289/590 pazienti con LNA:• Sensibilità =49%, specificità= 97%• Falsi negativi = 45%• 83% dei falsi negativi erano linfomi.

Ruolo della biopsia con Tru-cut

• Indicata per il sospetto di linfoma• Meno invasiva e costosa della biopsia

escissionale

Ruolo della biopsia escissionale

• Gold standard per la diagnosi• Considerare se FNA non conclusiva o negativa ma alto

sospetto di linfoma.• Escissione del linfonodo di maggiori dimensioni e

consistenza. • Il prelievo deve comprendere anche la capsula.

Non c’è mai indicazione al trattamento antibiotico empirico

di una linfoadenopatia