Febbre di origine Febbre di origine indeterminataindeterminata

Vicoforte, 1/04/2004Vicoforte, 1/04/2004

Dr. Livio Perotti

La temperatura normaleLa temperatura normale

Temperatura rettale Temperatura rettale < < 37,6°C al mattino e 37,6°C al mattino e < < 38,1°C alle ore 16.38,1°C alle ore 16.

La temperatura orale è 0,4°C inferiore alla La temperatura orale è 0,4°C inferiore alla rettalerettale

La temperatura timpanica è 0,8°C inferiore La temperatura timpanica è 0,8°C inferiore alla rettalealla rettale

La temperatura più affidabile è l’esofagea La temperatura più affidabile è l’esofagea inferioreinferiore

L’ascellare è inaffidabileL’ascellare è inaffidabile

Febbre vs. Ipertermia vs. IperpiressiaFebbre vs. Ipertermia vs. Iperpiressia

Febbre:Febbre: Aumento della temperatura corporea in Aumento della temperatura corporea in

concomitanza con un innalzamento del punto concomitanza con un innalzamento del punto termostatico ipotalamico per azione di citochine termostatico ipotalamico per azione di citochine e prostaglandine: i neuroni vasomotori sono e prostaglandine: i neuroni vasomotori sono attivati e si ottiene vasocostrizione attivati e si ottiene vasocostrizione (conservazione del calore interno). Inoltre (conservazione del calore interno). Inoltre aumenta la produzione di calore con brividi e aumenta la produzione di calore con brividi e aumentata attività metabolica epatica. aumentata attività metabolica epatica.

Febbre vs. Ipertermia vs. IperpiressiaFebbre vs. Ipertermia vs. IperpiressiaIpertermia:Ipertermia:

Aumento della temperatura corporea senza Aumento della temperatura corporea senza innalzamento del punto termoregolatore innalzamento del punto termoregolatore ipotalamico. Il corpo riceve più calore di quanto ne ipotalamico. Il corpo riceve più calore di quanto ne possa eliminare.possa eliminare.

Colpo di calore da sforzo, tirotossicosi, Colpo di calore da sforzo, tirotossicosi, feocromocitomafeocromocitoma

Negli anziani, fattori predisponenti: antistaminici, Negli anziani, fattori predisponenti: antistaminici, diuretici, antiparkinson, ambienti disagiatidiuretici, antiparkinson, ambienti disagiati

Il paziente è caldo ma asciutto; presenta Il paziente è caldo ma asciutto; presenta allucinazioni, delirio, è midriatico; rabdomiolisi; non allucinazioni, delirio, è midriatico; rabdomiolisi; non risponde agli antipiretici; è a rischio di morte a risponde agli antipiretici; è a rischio di morte a breve.breve.

Febbre vs. Ipertermia vs. IperpiressiaFebbre vs. Ipertermia vs. Iperpiressia

Iperpiressia:Iperpiressia: Aumento della temperatura corporea oltre Aumento della temperatura corporea oltre

41,5°C41,5°C Neuropeptidi encefalici funzionano Neuropeptidi encefalici funzionano

abitualmente da antipiretici ed evitano che abitualmente da antipiretici ed evitano che si superi tale limitesi superi tale limite

L’iperpiressia si ha in soggetti con gravi L’iperpiressia si ha in soggetti con gravi sepsi o lesioni del SNC (emorragia sepsi o lesioni del SNC (emorragia cerebrale, trauma, affezioni ipotalamiche)cerebrale, trauma, affezioni ipotalamiche)

Febbre Simulata (Factita)Febbre Simulata (Factita)

Per lo più intermittentePer lo più intermittente Dissociazione tra polso e temperaturaDissociazione tra polso e temperatura Assenza di variazioni nictemerali, di brividi Assenza di variazioni nictemerali, di brividi

e sudorazionee sudorazione Febbre troppo elevataFebbre troppo elevata

Ipertermia abitualeIpertermia abituale

Temperatura sino a 38°C con massimo Temperatura sino a 38°C con massimo alla sera, che dura anni. alla sera, che dura anni.

La temperatura normale si assesta a livelli La temperatura normale si assesta a livelli superiori alla media. superiori alla media.

Tipica di giovani donne asteniche, Tipica di giovani donne asteniche, cefalalgiche, dispeptichecefalalgiche, dispeptiche

Diagnosi possibile dopo un adeguato Diagnosi possibile dopo un adeguato periodo di osservazioneperiodo di osservazione

Febbre / Ipertermia da farmaciFebbre / Ipertermia da farmaci

Caratteristiche cliniche e biologicheCaratteristiche cliniche e biologiche

Meccanismi

Effetto pirogeno diretto del farmacoPerturbazione del centro termoregolatoreMeccanismo immuno- allergico

Febbre intermittente o continuaBrividiMialgieLeucocitosi > 10.000Eosinofilia (1/4 dei casi), ipotensione, cefalea, rash, dispepsia

Febbre / Ipertermia da farmaciFebbre / Ipertermia da farmaci

Antineoplastici: Bleomicina, 6 MP, Clorambucil, Idrossiurea

CausePsicotropi: Anfetamine, triciclici, cocaina, LSD, carbamazepina, Clorpromazina, Aloperidolo

Antibiotici: Penicillina, Cotrimoxazolo, Vancomicina,INI, ASA, Ibuprofene

Cardiovascolari: Alfametildopa, Nifedipina, Diltiazem

Diversi: Cimetidina, Metoclopramide, Allopurinolo, FolatiInterferon

Ipertermia malignaIpertermia maligna

Sindrome neurolettica malignaSindrome neurolettica maligna

In individui con un’anomalia congenita del reticolosarcoplasmatico muscolo- scheletrico, alotano o altri anestetici inalati o succinilcolina causano un rapido aumento del calcio intracellulare, aumento del metabolismo muscolare, rabdomiolisi, rigidità, acidosi, insufficienza cardiorespiratoria, morte.

Fenotiazine, butirrofenoni, aloperidolo, fluoxetina, triciclici, metoclopramide inibiscono i recettori centrali dopaminergici ipotalamici, causando un’aumentata produzione di calore, sregolazione autonomica, rigidità muscolare .Antidoto: Dantrolene.

F.U.O.F.U.O.(Febbre di origine sconosciuta)(Febbre di origine sconosciuta)

Febbre > a 38,3 °C in più occasioni, nel corso Febbre > a 38,3 °C in più occasioni, nel corso di 3 settimane, di cui non si riconosca la di 3 settimane, di cui non si riconosca la causa nonostante i comuni accertamenti causa nonostante i comuni accertamenti clinici e laboratoristici.clinici e laboratoristici.

Si distingue inSi distingue in FUO CLASSICAFUO CLASSICA FUO NOSOCOMIALEFUO NOSOCOMIALE FUO NEUTROPENICAFUO NEUTROPENICA

FUO ASSOCIATA ad HIVFUO ASSOCIATA ad HIV(Petersdorf 1961, Durack, (Petersdorf 1961, Durack,

1991)1991)

FUO CLASSICAFUO CLASSICA

Infezioni, tumori, infiammazioni, farmaci

Esempi

3 giorni di osservazione in Ospedale (di cui 2 durante incubazione di culture microbiche) o 7 gg a casa, in cui è stato visitato 3 volte

Durata della febbre durante gli accertamenti

Non neutropenico

Non HIV

Situazione del P.

FUO NOSOCOMIALEFUO NOSOCOMIALE

Tromboflebite, sinusite, colite da Ch. Difficile, farmaci

Esempi

3 giorni (di cui 2 durante incubazione di culture microbiche)

Durata della febbre durante gli accertamenti

Ospedalizzato

Non febbre al momento del ricovero

Situazione del P.

FUO NEUTROPENICAFUO NEUTROPENICA

Candidosi, Aspergillosi, Ascesso perianale

Esempi

3 giorni (di cui 2 durante incubazione di culture microbiche)

Durata della febbre durante gli accertamenti

Neutrofili < 500/ μL o che scenderanno a tale livello entro 2 giorni

Situazione del P.

FUO ASSOCIATA AD HIVFUO ASSOCIATA AD HIV

Infezioni da TBC o Myc. Atipici (avium…)

LNH, farmaci

Esempi

3 giorni se in Ospedale (di cui 2 durante incubazione di culture microbiche)

oppure 4 settimane se ambulatoriale

Durata della febbre durante gli accertamenti

HIV confermatoSituazione del P.

Cause di FUO (Petersdorf,91)

26%

24%12%8%

30%

Infezioni Infiammazioni Tumori

Miscellanea Ignote

A comprehensive evidence- based approach to FUOA comprehensive evidence- based approach to FUO(Mourad O, Arch Intern Med 2003, Sept. Oct; 139(2):49(Mourad O, Arch Intern Med 2003, Sept. Oct; 139(2):49

Infezioni 28%Infezioni 28%Infiammazioni 21%Infiammazioni 21%Nessuna diagnosi 19% Nessuna diagnosi 19% (1/2 recupera spontaneam)(1/2 recupera spontaneam)

Tumori 17%Tumori 17%Arterite temporale Horton 16%Arterite temporale Horton 16%TVP 3%TVP 3%

FUO in pazienti ospedalizzati: 2,9% (anni ’66- 2000)

Esami culturali microbiologici indispensabiliTAC e scintigrafia molto utiliBiopsia epatica utileAspirato midollare inutile

INFEZIONIINFEZIONI TBCTBC EBVEBV Ascessi intra-addominali Ascessi intra-addominali (retroperit., paraspin.)(retroperit., paraspin.) OsteomielitiOsteomieliti Endocarditi Endocarditi (HACEK: Hemophilus, Actinobacillus, (HACEK: Hemophilus, Actinobacillus,

Cardiobacterium, Eikenella, Kinghella), Legionella, Cardiobacterium, Eikenella, Kinghella), Legionella, Coxiella, Chlamydia, Funghi.Coxiella, Chlamydia, Funghi.

IstoplasmosiIstoplasmosi MalariaMalaria LymeLyme LeishmaniosiLeishmaniosi

LymeLyme

Malattia da spirocheta, trasmessa da zecche Stadio I: Inizia con un eritema migrante sulla zona

morsicata dopo 3- 30 giorni, che si espande scolorandosi al centro Stadio II: Giorni o settimane dopo segni variabili di

infezione diffusa: febbre, cefalea, arto- mialgie, astenia, linfoadeno-splenomegalia, meningite, segni neurologici.

Stadio III: Dopo mesi: poliartrite cronica erosiva, blocco A-V, encefalite, demenza

Diagnosi sierologica dopo 15 gg. Terapia antibiotica (Doxiciclina, Amoxicillina)

Two-year life cycle of Ixodes dammini in the northeastern U.S.

Erythema (chronicum) migrans

RicketziosiRicketziosi

Coccobacilli Gram- intracellulari trasmessi da Coccobacilli Gram- intracellulari trasmessi da pidocchi o zecchepidocchi o zecche

Dopo 10 giorni: Febbre, cefalea, mialgie, Dopo 10 giorni: Febbre, cefalea, mialgie, nausea, petecchienausea, petecchie

Interessa il microcircolo sistemico e polmonareInteressa il microcircolo sistemico e polmonare Edema, trombosi, SNC, reniEdema, trombosi, SNC, reni Morte entro 8- 15 gg. dai sintomiMorte entro 8- 15 gg. dai sintomi Serologia IFI positiva 7- 10 dai sintomiSerologia IFI positiva 7- 10 dai sintomi Terapia: Doxiciclina Terapia: Doxiciclina

Chest radiograph of 39-year-old man with acute upper lobe tuberculosis

Tuberculosis of the spine

Epithelioid cell granuloma containing Langhans' giant cells

Tumori associati a FUOTumori associati a FUO

HodgkinHodgkin LNHLNH Leucemia (preleucemia, fasi aleucemiche)Leucemia (preleucemia, fasi aleucemiche) Carcinoma renaleCarcinoma renale EpatomaEpatoma Ca. colonCa. colon

FUO DA CAUSE INFIAMMATORIEFUO DA CAUSE INFIAMMATORIE((Connettiviti, vasculiti, mal. Ipersensibilità, malattie Connettiviti, vasculiti, mal. Ipersensibilità, malattie

granulomatose)granulomatose)

Still dell’adultoStill dell’adulto HortonHorton WegenerWegener Poliarterite nodosaPoliarterite nodosa Artrite reumatoideArtrite reumatoide LESLES TakayasuTakayasu CrohnCrohn SarcoidosiSarcoidosi Epatite granulomatosaEpatite granulomatosa Alveolite allergicaAlveolite allergica

Malattia di Still dell’adultoMalattia di Still dell’adultoCriteri maggioriCriteri maggiori

Criteri minoriCriteri minori

• Febbre > 39 intermittente per almeno una settimana• Artralgie da almeno 2 settimane, fugace, non erosiva• Eruzione maculopapulosa rosea sincrona con la febbre• Leucocitosi (>10.000) con neutrofilia

1. Faringodinia2. Linfoadenopatia e/o splenomegalia3. Aumento transaminasi e LDH4. ANA e FR negativi

Necessari almeno 5 criteri, di cui almeno 2 maggioriNecessari almeno 5 criteri, di cui almeno 2 maggiori

Yamaguchi, 1992Yamaguchi, 1992

Criteri diagnostici Arterite di HortonCriteri diagnostici Arterite di Horton

Età Età >> 50 anni50 anni Cefalea di recente insorgenzaCefalea di recente insorgenza Dolorabilità alla palpazione, o Dolorabilità alla palpazione, o

ingrossamento o ridotta pulsatilità dell’arteria ingrossamento o ridotta pulsatilità dell’arteria temporaletemporale

VES altaVES alta Biopsia arteria temporale positivaBiopsia arteria temporale positiva

(Necessari 3 criteri su 5)

Temporal artery

Temporal artery biopsy (A)

Temporal artery biopsy (B)

Nodules (B)

Nodules (A)

Computed tomographic scan of a spleen with sarcoidosis

FUO nell’anzianoFUO nell’anziano

Arterite gigantocellulare (Horton/ polimialgiaArterite gigantocellulare (Horton/ polimialgia TBCTBC Ca. colonCa. colon

Cause miscellanee di FUOCause miscellanee di FUO

Dissezione aorticaDissezione aortica FarmaciFarmaci GottaGotta Cirrosi epaticaCirrosi epatica Embolia polmonare ricorrenteEmbolia polmonare ricorrente Infarto o necrosi tessutaleInfarto o necrosi tessutale Tumori cerebraliTumori cerebrali EncefalitiEncefaliti

EBVEBV

Sindrome d’infezione grave di Purtilo,malattia Sindrome d’infezione grave di Purtilo,malattia linfoproliferativa infamtile, che può essere linfoproliferativa infamtile, che può essere fulminante o cronica.fulminante o cronica.

Poliadenopatia, epatosplenomegalia.Poliadenopatia, epatosplenomegalia. Linfo- monocitosi, iper-gammaLinfo- monocitosi, iper-gamma Citopenia di una lineaCitopenia di una linea Tassi elevati di Ac anti- VCA e anti EA, Tassi elevati di Ac anti- VCA e anti EA,

senza anti- EBNAsenza anti- EBNA Necessaria biopsia per DD neoplasia linfat.Necessaria biopsia per DD neoplasia linfat.

Chest radiograph of right lower lobe abscess in 60-year-old alcoholic (A)

Chest radiograph of right lower lobe abscess in 60-year-old alcoholic (B)

Hepatic abscess

Endoscopic features of active ulcerative colitis

Le febbri intermittentiLe febbri intermittenti

Sottogruppo di FUO classica, con un intervallo Sottogruppo di FUO classica, con un intervallo libero tra 2 accessi febbrili di libero tra 2 accessi febbrili di 2 giorni2 giorni (De Kleijn) (De Kleijn) oppure oppure 15 giorni15 giorni o più (Knockaert). o più (Knockaert).

I pazienti sono più giovani che nella FUO tipica.I pazienti sono più giovani che nella FUO tipica. L’affezione dura da maggior tempo.L’affezione dura da maggior tempo. Le forme infettive sono rare.Le forme infettive sono rare. La causa rimane indeterminata dopo le varie La causa rimane indeterminata dopo le varie

indagini nel 22- 50% dei casi.indagini nel 22- 50% dei casi. La prognosi sembra buona.La prognosi sembra buona.

FUO Intermittenti neoplasticheFUO Intermittenti neoplastiche

Data da pirogeni sintetizzati dal tumore, o da Data da pirogeni sintetizzati dal tumore, o da prodotti di necrosi tumoraleprodotti di necrosi tumorale

I tumori danno più spesso febbre continuaI tumori danno più spesso febbre continua Febbre di media entità, senza brividi, con sudori Febbre di media entità, senza brividi, con sudori Assenza di infezione all’esame clinico e Assenza di infezione all’esame clinico e

laboratoristicolaboratoristico Assenza di meccanismo allergico (farmaci, Assenza di meccanismo allergico (farmaci,

trasfusioni, radio- chemioterapia)trasfusioni, radio- chemioterapia) Assenza di risposta a terapia antibiotica a largo Assenza di risposta a terapia antibiotica a largo

spettro per 7 gg; rapida risposta al Naprossene.spettro per 7 gg; rapida risposta al Naprossene.

Febbri Intermittenti InfettiveFebbri Intermittenti Infettive

Da foci infettivi: urinari, biliari, diverticolite, Da foci infettivi: urinari, biliari, diverticolite, infezione di protesi, endocardite infettiva, infezione di protesi, endocardite infettiva, endocardite su valvola protesica o P.M., TBC, endocardite su valvola protesica o P.M., TBC, Yersinia su cirrosi, malaria, Lyme, E.B.V.Yersinia su cirrosi, malaria, Lyme, E.B.V.

Diagnosi: culture, eco, TAC, punture mirate, Diagnosi: culture, eco, TAC, punture mirate, ERCP, scintigrafia con GB, PPDERCP, scintigrafia con GB, PPD

In caso di febbre, presentarsi immediatamente al In caso di febbre, presentarsi immediatamente al DEA per emocromo, PCR, emocultura con DEA per emocromo, PCR, emocultura con richiesta del Curante.richiesta del Curante.

Febbri intermittenti infiammatorieFebbri intermittenti infiammatorie

Febbre mediterranea famigliareFebbre mediterranea famigliare Malattia di Still dell’adultoMalattia di Still dell’adulto Horton, vasculiti, connettiviti, ARHorton, vasculiti, connettiviti, AR Crohn, colite ulcerosa, sarcoidosiCrohn, colite ulcerosa, sarcoidosi Febbri da farmaciFebbri da farmaci Polmoniti da ipersensibilità, alveolite Polmoniti da ipersensibilità, alveolite

allergicaallergica

Febbre Mediterranea FamiliareFebbre Mediterranea Familiare

Malattia ereditaria autosomica recessiva, che Malattia ereditaria autosomica recessiva, che interessa particolarmente ebrei, arabi, armeni, interessa particolarmente ebrei, arabi, armeni, turchi, greci. E’ dovuta a mutazioni del gene turchi, greci. E’ dovuta a mutazioni del gene MEFV (cromosoma 16) che codifica una MEFV (cromosoma 16) che codifica una proteina anti- infiammatoria (marenostrina o proteina anti- infiammatoria (marenostrina o pirina). pirina).

Febbre accessuale (39- 40) con brividi, a Febbre accessuale (39- 40) con brividi, a recessione spontanea in 1- 3 giorni.recessione spontanea in 1- 3 giorni.

Ricorre dopo un intervallo di 7gg/ 1 annoRicorre dopo un intervallo di 7gg/ 1 anno Diagnosi dopo almeno 3 episodi Diagnosi dopo almeno 3 episodi

Febbre Mediterranea FamiliareFebbre Mediterranea Familiare Peritonite parossistica benignaPeritonite parossistica benigna Pleurite con scarso essudatoPleurite con scarso essudato Poliartrite prevalente agli arti inferioriPoliartrite prevalente agli arti inferiori Eritema erisipelatoide degli arti inferioriEritema erisipelatoide degli arti inferiori Mialgie, splenomegalia.Mialgie, splenomegalia. Esordio prevalente in infanziaEsordio prevalente in infanzia Sindrome infiammatoria cronica latente che può Sindrome infiammatoria cronica latente che può

esacerbare malattia infiammatoria intestinale cronica, esacerbare malattia infiammatoria intestinale cronica, A.R., vasculiti.A.R., vasculiti.

Evoluzione verso l’amiloidosi, soprattutto renale, a Evoluzione verso l’amiloidosi, soprattutto renale, a meno che si instauri un trattamento con colchicina 1 meno che si instauri un trattamento con colchicina 1 mg/die mg/die

Esami nelle Febbri Intermittenti in Esami nelle Febbri Intermittenti in assenza di indizi cliniciassenza di indizi clinici

VES, emocromo, PCR, quadro proteico, VES, emocromo, PCR, quadro proteico, transaminasi, ALP, gGT, creatinina, transaminasi, ALP, gGT, creatinina, glicemia, Ca, Na, K, LDH, Quick, PTT, glicemia, Ca, Na, K, LDH, Quick, PTT, esame urina, urocultura, emoculture, esame urina, urocultura, emoculture, HIV, PPD, Vidal Wright, Lue, (Yersinia, HIV, PPD, Vidal Wright, Lue, (Yersinia, Borrelia, ANA, FR, crioglobuline, TSH, Borrelia, ANA, FR, crioglobuline, TSH, markers tumorali)markers tumorali)

RX toraceRX torace Eco addome Eco addome

Rousset H, La Revue du Praticien, 2002; 52: 176

Terapia ex juvantibusTerapia ex juvantibus

TBC: triplice AB senza rifampicinaTBC: triplice AB senza rifampicina Horton, sarcoidosi: cortisoniciHorton, sarcoidosi: cortisonici Febbre med. familiare: colchicinaFebbre med. familiare: colchicina Malaria: clorochina per 7 giorniMalaria: clorochina per 7 giorni Probabile infezione non determinata: Probabile infezione non determinata:

tetracicline per 3 settimane (?) tetracicline per 3 settimane (?)

Sospetto di:

FUO in adults: 40 years onFUO in adults: 40 years on

Extensive history, meticolous physical Extensive history, meticolous physical examination, standard set of laboratory tests.examination, standard set of laboratory tests.

P.E.T is a new valuable total body scintigraphy P.E.T is a new valuable total body scintigraphy in the search for the site of origin of fever.in the search for the site of origin of fever.

In view of the rather good long- term prognosis, In view of the rather good long- term prognosis, a wait-and-see strategy may be more a wait-and-see strategy may be more appropriate than a systematic stage approach.appropriate than a systematic stage approach.

Knockaert DC; J Intern Med 2003; 253:263