FEBBRI DI ORIGINE SCONOSCIUTA

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1Guglielmo M.Trovato, Istituto di Medicina Interna e Terapia Medica, Università di Catania

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Definizione e criteri della febbre: temperatura orale >38.3°C temperatura ascellare >37.8°C persistenza da almeno 2-3

settimane mancata conclusione diagnostica

nonostante almeno una settimana di “studio intensivo”

problema: aleatorietà della definizione di studio intensivo

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Storia naturale

della maggior parte delle febbri: risoluzione spontanea diagnosi relativamente rapida risposta favorevole ai comuni

antibiotici determinate più spesso da cause

comuni che possono avere anche manifestazioni inconsuete

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3Guglielmo M.Trovato, Istituto di Medicina Interna e Terapia Medica, Università di CataniaFEBBRI DI ORIGINE SCONOSCIUTAFEBBRI DI ORIGINE SCONOSCIUTA

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Nelle descrizioni iniziali (1961-)

le cause più comuni di febbri “indeterminate”, o di febbricole, si supponeva fossero infezioni, meno spesso le cosiddette connettiviti o vasculiti, e ancora meno neoplasie “occulte”.

Il termine febbre criptogenetica era utilizzato impropriamente, e derivava, e forse deriva ancora, da carenze di impostazione diagnostica

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La diffusione delle metodiche di coltura microbiologica, i metodi sierologici, le maggiori possibilità di identificazione microscpica, anche su tessuti, di agenti infettivi, assai prima delle tecniche in PCR, ha ridotto il numero di febbri da causa indeterminata presumibilmente secondarie a infezioni.

Così forme tubercolari e endocarditi infettive sono ormai più facilmente identificate e curate.

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Tra le malattie “autoimmuni” sempre più raramente LES e artrite

reumatoide restano febbri da causa sconosciuta (più agevole diagnostica)

le malattie “reumatiche” per cui non esiste un test specifico restano invece spesso nell’ambito delle febbri indeterminate”:– periarterite nodosa

– malattia di Still dell’adulto

– arterite giganto-cellulare e polimialgia reumatica

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Le neoplasie “occulte” oggi restano, sempre o a lungo, la causa più frequente di febbre a etiologia indeterminata:

in generale, più è prolungata una febbre, più è probabile che sia dovuta a cause non-infettive

la frequenza di febbri dovute a neoplasie cresce con il crescere dell’età anagrafica

le localizzazioni a livello epatico o linfonodale sono le cause più frequenti

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APPROCCIO DIAGNOSTICO Non si può includere ogni

possibile causa di febbre ma deve essere diretto

specificamente sulla base della presentazione clinica

anamnesi, accurata e ripetuta esame fisico attento e quotidiano e sull’eventuale evidenza di

coinvolgimento di organo

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Febbri mono- o oligo-sintomatiche: le febbri più alte, settiche, suggeriscono un

processo infettivo (dov’è l’ascesso?), una vasculite o un linfoma

una discrepanza polso-temperatura (bradicardia relativa) suggerisce febbre tifoide, ma anche la psittacosi,leptospirosi, un linfoma o una febbre “da farmaci”

un inversione del consueto ritmo circadiano della temperatura, con picchi diurni, è frequente nella periarterite nodosa, nella tubercolosi, nella brucellosi e nelle febbri “fittizie”.

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Una febbre con due picchi quotidiani può essere un indizio di Still dell’adulto (artrite reumatoide giovanile dell’adulto).

Si osserva anche nella leishmaniosi, nella malaria, nella tubercolosi miliare, malattie assi diverse ma che richiedono il sospetto ed esami specifici per giungere alla tempestiva diagnosi.

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Home E-mail FUOnota:

queste condizioni

patologiche si

rivelano tardivamente causa di febbre, che a lungo è rimasta indeterminata

NEOPLASIE frequenti

– linfomi, Hodgkin e non-H

– metastasi al fegato e/o al snc

– ipernefroma

inconsuete– epatomi

– carcinomi pancreatici

– sindromi pre-leucemiche

rare– mixomi atriali

– tumori primitivi del snc

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Home E-mail FUO nota:

queste condizioni

patologiche si


INFEZIONIFrequenti:

–brucellosi

–endocardite infettiva

–ascessi addominali

–ascessi sotto-diaframmatici

–ascessi pelvici

– tbc extra-polmonari

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queste condizioni

patologiche si rivelano tardivamente causa di febbre, che a lungo è rimasta indeterminata

INFEZIONIinconsuete:

–cytomegalovirus

– toxoplasmosi

–salmonellosi minori

–ascessi renali e peri-renali

–ascessi splenici

–malattia di Lyme

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queste condizioni

patologiche si


INFEZIONI RARE:

– ascessi dentari e peri-dentari

– ascessi cerebrali

– sinusite cronica

– malaria

– leptospirosi

– osteomieliti

– linfogranuloma venereo

– febbre da graffio di gatto

– febbre Q

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queste condizioni

patologiche si


MALATTIE REUMATICHEfrequentifrequenti:

Still dell’adulto, m.di Horton (in età geriatrica)

inconsuete:

periarterite nodosa, artrite reumatoide a esordio in età geriatrica, artriti reattive

rare:

LES, vasculiti (malattia di Takayasu, angioiti da ipersensibilità), sindrome di Felty, febbre reumatica acuta

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queste condizioni

patologiche si


CAUSE MAL CLASSIFICABILI Frequenti

– febbri da farmaci

– cirrosi e epatiti croniche

Infrequenti– epatite granulomatose

Rare– febbre familiare mediterranea

– Crohn, Whipple, Fabry,

– iperPTH, tiroiditi subacute, feocromocitomi

– disfunzioni ipotalamiche

– ematomi occulti

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16Guglielmo M.Trovato, Istituto di Medicina Interna e Terapia Medica, Università di CataniaFARMACI RIPORTATI COME CAUSA DI FARMACI RIPORTATI COME CAUSA DI


Cardiovascolari: alfa-metil-dopa, chinidina, procainamide, idralazina, nifedipina, oxprenololo

antimicrobici: penicillina G,ampicillina, meticillina, cloxacillina, cefalotina, cefapirina, cefamandolo, tetraciclina, lincomicina, sulfonamide, bactrim, streptomicina*, vancomicina, colistina, isoniazide, pas, nitrofurantoina

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ALTRI: iodio, cimetidina, levamisole, metoclopramide, clofibrato, allopurinolo, folati, PGE2, interferon, propiltiouracile, triamterene

ANTINEOPLASTICI: bleomicina, daunorubicina, procarbazina, citarabine, idroxiurea

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Neurologici: difenilidantoina, carbamazepina, clorpromazina, nomifensina, aloperidolo, trifluperazina, amfetamine, LSD*

antinfiammatori: ibuprofen, tolmetin, aspirina

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elementi anamnestici associati in presenza di febbre da causa indeterminata che suggeriscono particolari diagnosi

Contatti con animali

brucellosi leishmaniosi psittacosi leptospirosi febbre da graffio del gatto febbre Q febbre da morso di ratto

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MIALGIE trichinosi (ves normale) endocardite infettiva m. di Still dell’adulto toxoplasmosi LES periarterite nodosa artrite reumatoide febbre familiare

mediterranea

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CEFALEA DI RECENTE INSORGENZA

encefaliti e meningo-encefaliti croniche

brucellosi neoplasie cerebrali arteriti - Horton - endocarditi lente

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CONFUSIONE MENTALE

meningiti– tbc

– da criptococco

– da sarcoidosi

– metastatiche

neoplasie cerebrali brucellosi febbre tifoide infezioni da HIV

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Disturbi visivi e/o dolore agli occhi

arterite gigantocellulare Takayasu endocardite batterica ascessi cerebrali febbre familiare

mediterranea febbre ricorrente

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DOLORE AL COLLO

tiroiditi subacute Still dell’adulto arterite giganto-cellulare

(articolazione temporo-mandibolare)

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segni fisici associati a febbre da causa indeterminata che suggeriscono particolari diagnosi

Iperpigmentazione cutanea– malattia di Whipple

– vasculite da ipersensibilità

xeroftalmia– artrite reumatoide

– les

cheratopatia a bande– Still dell’adulto

occhi “acquosi”– periarterite nodosa

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Congiuntiviti– tbc, febbre da graffio di gatto, les

soffusione congiuntivale– leptospirosi, febbri ricorrenti

emorragie sub-congiuntivali– endocarditi infettive subacute,

trichinosi

uveite– tubercolosi, Still dell’adulto,

Sarcoidosi, LES

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Home E-mail FUO segni fisici

associati a febbre da causa indeterminata che suggeriscono particolari diagnosi

LINFOADENOPATIE– LINFOMI

– MONONUCLEOSI INFETTIVA

– STILL DELL’ADULTO

– tubercolosi

– brucellosi

– febbre da graffio di gatto

– infezioni da cmv

– hiv

– Whipple

– linfogranuloma venereo

– toxoplasmosi

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SOFFI CARDIACI DI RECENTE INSORGENZA– endocarditi

– mixomi atriali

BRADICARDIA RELATIVA– febbre tifoide

– malaria

– leptospirosi

– psittacosi

– lesioni del snc

– febbri da farmaci

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DOLORABILITA’ M.Trapezio

– ascesso sub-frenico

mm. Glutei– brucellosi

lingua– febbri ricorrenti

– arterite a cellule giganti

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Home E-mail FUO segni fisici

associati a febbre da causa indeterminata che suggeriscono particolari diagnosi

Orchiepididimiti

tbc renale brucellosi altre

– linfomi

– leptospirosi

– periarterite nodosa

– mononucleosi infettiva

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Home E-mail FUO segni di

laboratorio associati a febbre da causa indeterminata che suggeriscono particolari diagnosi

ves elevata (>100 mm/h) Still dell’adulto arterite a cellule giganti endocarditi infettive linfomi e carcinomi (ipernefroma) ascessi e osteomieliti subacute febbri da farmaci

fattore reumatoide elevato endocarditi lente vasculiti da ipersensibilità epatiti croniche attive

– artrite reumatoide– malaria

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Home E-mail FUO segni di

laboratorio associati a febbre da causa indeterminata che suggeriscono particolari diagnosi

elevazione delle transaminasi mononucleosi infettiva CMV psittacosi febbri da farmaci leptospirosi toxoplasmosi brucellosi febbre q febbri ricorrenti

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Le febbri di origine sconosciuta,

o meglio, non definita, sono divenute di diagnosi meno frequente in

rapporto alle migliorate possibilità di test di laboratorio e strumentali.

In effetti, però, in rapporto alla “qualità” delle singole

professionalità mediche, o delle organizzazioni sanitarie, i tempi di diagnosi possono permanere assai

lunghi.

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Un consueto iter diagnostico prevede un numero abbastanza contenuto di esami di laboratorio preliminari, che debbono però includere anche

esame delle urine e urinocoltura protidogramma elettroforetico ripetute emocolture, dopo sforzo

o dopo la comparsa di brivido test serologici per alcune malattie

infettive

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test “reumatici” e per auto-immunità (ana, ena)

alcuni enzimi (LDH, CPK)

ma soprattutto una anamnesi accurata anche

tardiva, con tutti i possibili approfondimenti

una attenzione particolare alla comparsa di nuovi segni obiettivi, fisici, sia con paziente ambulatoriale che in regime di ricovero

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Home E-mail FUO esami

strumentali i cui risultati, associati alla presenza di febbre da causa indeterminata, suggeriscono particolari diagnosi

Quali esami strumentali sono indicati sempresempre?

Una ecografia addominale (fegato, milza, reni, testicoli o annessi femminili)

Una ecografia cervicale: tiroide Eco-doppler in presenza di trombo-

flebiti o di protesi vascolari Un ecocardiogramma (ENDOCARDITI?

MIXOMI? TROMBOSI CAVALE?)

una radiografia del torace

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Quali altri esami radiologici possono essere indicati in presenza di febbri di

origine indeterminata? Clisma del tenue

– linfomi

– Crohn

– Whipple

“panoramica dentaria” radiografia dei seni paranasali broncoscopia urografia

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Quali risultati attendersi da una diagnostica con tac e/o rmn?

Pochi se non vi è una indicazione clinica di organo o di segmento corporeo (addome, torace, encefalo)

molti se vi è una indicazione clinica più precisa o, a diagnosi fatta, per definire i coinvolgimenti d’organo poco evidenti

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Le indagini radio-isotopiche possono aggiungere elementi di certezza a una diagnosi di FUO?

Solitamente no, anche se possono consentire l’individuazione di accumuli di cellule specifiche, specie di tipo infiammatorio

l’utilizzo di anticorpi monoclonali marcati implica una diagnosi preliminare abbastanza precisa

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Le scintigrafie con gallio o indio possono essere utili per identificare localizzazioni ascessuali o neoplastiche profonde

l’indio è preferito per lo studio delle localizzazioni addominali

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Le terapie con steroidi e con molti antibiotici possono determinare numerosi falsi negativi

anche i falsi positivi sono frequenti, per numerose ragioni

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L’esame istologico in caso di lesioni sottoposte a biopsia è sempre di

certezza diagnostica? Si può esaminare una lesione concomitante

(sarcoidosi, localizzazioni micotiche etc) Anche con l’utilizzo di metodiche

abbastanza variegate può sfuggire una componente che richiederebbe un differente approccio

L’esaminatore e/o gli esaminatori possono non disporre di adeguata competenza per forme inconsuete o “borderline”

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Ago-aspirato midollare o biopsia ossea (cresta iliaca) con eventuale coltura– linfomi

– mielomi “non-secernenti”

– leucosi “aleucemiche”

– tubercolosi miliare

– sarcoidosi

– brucellosi (mielocoltura)

– altre infezioni batteriche

– leishmaniasi

– malaria

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Rachicentesi ed esame del liquido cefalorachidiano

(in presenza di sintomatologia neurologica, oppure nel sospetto o

nella diagnosi di HIV)

–meningiti della base cranica (tbc o sarcoidosi)– linfomi del snc

–carcinomatosi meningea–coriomeningite linfocitaria

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Quali problemi sorgono per le diagnosi di febbri indeterminate

nonostante una diagnostica approfondita?

Difficoltà a intraprendere una terapia in assenza di diagnosi definita

Difficoltà nella scelta di un antibiotico se se ne volesse usare uno

Difficoltà nella posologia di un cortisonico se se ne volesse usare uno

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Home E-mail FUOpossibilità

di diagnosi

in assenza

di specifica

sintomatologia

d’organo

ESAMI ENDOSCOPICIesofago-gastro-duodenoscopia– riscontro di lesioni infiltrative (linfomi,

eosinofili, granulomi)– riscontro di lesioni neoplastiche

pancolonscopia, con esplorazione dell’ileo terminale

– Crohn– tbc– linfomi

Laparoscopia– masse ascessuali o linfonodali sospettate con

eco, tac o rmn

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Frequenza di diagnosi tardive nelle febbri di origine sconosciuta

Infezioni 39%

Neoplasie 17%

Malattie del collageno 18%

Varie 26%

calcolate su un totale di 154 pazienti in età pediatrica e 234 pazienti adulti,

derivanti da 5 studi pubblicati

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Infezioni 39% endocarditi 5% ascessi addominali 4% infezioni urinarie 4% infezioni epatobiliari 4% brucellosi 1% patologie ossee 2% meningiti batteriche 1% virosi 6% altre 8%

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Neoplasie 17% linfomi/leucemie 12% carcinomi 3% altre 2%

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Malattie del collageno 18% LES 3% artrite reumatoide 5% Horton/polimialgia 6% altre 3%

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Varie 26% embolie polmonari 2% sarcoidosi 1% s. da ipersensibilità 2% artefatti 2% altre 9% nessuna diagnosi 11%

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