SBOBINATURA DI FISIOLOGIALEZIONE DEL 18 MARZO 2013 PROF. MANASSERI

Salvo Vinci

SISTEMA ENDOCRINO-GH E PROLATTINA

L’ormone adrenocorticotropo e l’ormone tireotropo sono due ormoni prodotti dall’ipofisi. Hanno come bersaglio due ghiandole, rispettivamente surrene e tiroide, e vengono chiamati anche TROPINE (tireotropo corticotropo) -Cfr. Lezione del dottore Marini.-Esistono, invece, due ormoni che hanno come bersaglio alcuni tessuti somatici. Un ormone che ha un ampio spettro d’azione, l’ormone SOMATOTROPO o GH o STH o Ormone trofico sulla crescita e che dal punto di vista chimico è un polipeptide – sono 192 gli amminoacidi che lo costituiscono-; ha un recettore che agisce attivando degli enzimi. Si tratta di un recettore che ha attività tirosino chinasica citoplasmatica. Il Gh è un ormone ad ampio spettro di azione. Agisce su quasi tutti gli organi ed apparati ad esclusione di occhio, cervello e ghiandole endocrine anche se ha azione trofica sulla tiroide, sul surrene e sulle gonadi. I suoi effetti sono dovuti o direttamente all’ormone o sono mediati da una molecola che si chiama somatomedina o fattore di crescita. Essendo ormone della crescita, il GH stimola la crescita sia somatica che viscerale dell’organismo. E’ sotto l’influenza dell’ipotalamo mediante due fattori: uno di liberazione, la somatoliberina o ormone che rilascia il Gh; l’altro fattore, che inibisce la liberazione di GH, è la somatostatina.Più volte abbiamo sentito parlare di somatostatine: in riferimento allo stomaco, ad esempio, la somatostatina inibisce la produzione di gastrina e di HCl.L’altro ormone di cui ci occuperemo in questa lezione ha una azione limitata a due organi bersaglio, alla ghiandola mammaria e alle gonadi sia maschili e femminili. Si tratta della PROLATTINA. In realtà la prolattina svolge anche altre funzioni, per cui la sua affinità non è limitata solo a questi due organi bersaglio. E’ anche essa un polipeptide. Ha una struttura molto simile al Gh, così come simile è l’ attività metabolica, Agisce, infatti, mediante un recettore ad attività tirosino chinasica citoplasmatica. La produzione di prolattina è sotto il controllo di un fattore stimolante e di uno inibente. Il fattore inibente è una amina che si identifica con la dopamina, prodotta a livello dell’ipotalamo. Il fattore stimolante è un punto interrogativo perché non se ne conosce con precisione la struttura. Possiamo parlare, dunque, di asse ipotalamo ipofisi gonadi mammella per la prolattina, ( ipotalamo ipofisi) soma per quanto riguarda il Gh.Diversi stimoli possono determinare la liberazione del fattore di inibizione o del fattore di rilascio di Gh e prolattina.Stimoli che agiscono a livello ipotalamico.

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L’ipotalamo produce ovviamente il fattore inibente o stimolante. Fattore inibente o stimolante che, attraverso il sistema portale ipotalamo ipofisari,o agirà a livello dell’ipofisi e l’ipofisi produrrà gli ormoni, o prolattina o Gh, che passeranno al circolo generale e raggiungeranno il bersaglio. Bersagli che sono diversi.Seguiremo questo schema nello studio sia del Gh che della prolattina:

OrigineNatura chimicaBiosintesi Trasporto a livello EmaticoFattori di inibizione e di rilascioCellule bersaglioFunzioni dell’ormone vero e proprio

SEDE DI PRODUZIONE: Ipofisi

L’ormone Gh e la prolattina vengono prodotti in una posizione topografica ben definita che è la parte postero laterale dell’ipofisi. (CFR. slide con spaccato orizzontale dell’ipofisi).A questo livello troviamo due tipi di cellule eosinofile o acidofile. Eosinofile perché il loro colorante per eccellenza è l’eosina. I termini acidofilo ed eosinofilo sono sinonimi. I due tipi di cellule acidofile sono una cellula alfa che produce Gh o ormone della crescita ed una cellula epsilon che produce prolattina.In realtà oggi si parla anche di cellule somatotròpe, in riferimento alle cellule che producono Gh e cellule mammotròpe, in riferimento a quelle che producono prolattina.Le cellule somatotrope rappresentano circa il 40 50 % dei tipi cellulari dell’ipofisi. Le mammotrope, invece, il 10 25 %.L’ormone stimolante l’ormone della crescita è prodotto a livello del nucleo arcuato. La sua sequenza amminoacidica è costituta da 34 amminoacidi, La somatostatina, invece, ha una sequenza di 14 amminoacidi; è prodotta a livello periventricolare, in un altro nucleo dell’ipotalamo.La dopamina, una unità, è prodotto a livello del nucleo arcuato. Si identifica con il fattore inibente la prolattina.Del fattore di liberazione della prolattina si conosce la natura chimica sicuramente un peptide ma non si conosce la sequenza amminoacidica.

Analizziamo più in dettaglio il GH o ormone della crescita.La crescita di un individuo dipende da fattori diversi. Fattori innanzitutto nutrizionali: una dieta non equilibrata, povera di proteine, specialmente in un soggetto nella prima seconda infanzia e nel periodo post puberale, inciderà negativamente sulla crescita corporea.Ad influenzare la crescita, però, sono anche fattori ormonali e il fattore genetico. In relazione ai fattori ormonali possiamo distinguere due momenti: crescita nella prima e seconda infanzia e crescita a livello puberale e post puberale.Nella prima e seconda infanzia la crescita è oscillante. Il bambino cresce, ha uno stimolo alla crescita, poi rallenta la crescita,

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Non si sa chi regoli la crescita in fase prepuberale e cioè nella prima e seconda infanzia. La crescita puberale, che comincia con l’adolescenza e la pubertà, è sotto l’influenza di ormoni: non soltanto il Gh, però.Fondamentalmente sono tre gli ormoni che permettono la crescita in età puberale e post puberale: gli ormoni tiroidei, ad esempio.Una carenza di ormoni tiroidei alla nascita provoca nanismo disarmonico: non si ha, cioè, armonia tra tronco ed arti. Mentre il Gh non agisce sul sistema nervoso, gli ormoni tiroidei, invece, sono importanti per lo sviluppo e la maturazione del sistema nervoso.Infatti, un nanismo di tipo ipotiroideo che nasce nei primi mesi di vita si associa a cretinismo (cretinismo ipotiroideo).Il Gh o ormone della crescita è quello che maggiormente incide sia alla nascita che nel periodo adolescenziale sulla crescita dell’individuo.In mancanza di Gh si avrà un nanismo ipofisario armonico che non provoca deficit mentali psichici, in quanto il Gh o ormone della crescita non agisce sul sistema nervoso. Altri ormoni importanti per la crescita sono gli androgeni e gli estrogeni che agiranno, ovviamente, dopo la pubertà. Gli androgeni, o dal testicolo o dalle ovaie, vengono trasformati tramite una aromatasi in estrogeni e saranno proprio gli estrogeni a stimolare in maniera particolare la crescita. Danno una spinta maggiore alla crescita rispetto agli androgeni. Essendo gli estrogeni più rappresentati in individui di sesso femminile, una bambina crescerà in altezza prima rispetto a un bambino.Poi, man mano negli anni ovviamente, si creano dei processi che portano alla ossificazione delle cartilagini di coniugazione e quindi un assestamento della crescita in entrambe i sessi.

Quindi (IMPORTANTE):

sono tre gli ormoni indispensabili per la crescita somatica e viscerale dell’individuo: ormoni tiroidei, ormoni della crescita ed ormoni sessuali -androgeni ed estrogeni-Svolgono il loro ruolo in periodi diversi della vita, nella fase puberale e post puberale.In fase prepuberale (prima e seconda infanzia) non si sa sotto il controllo di chi sia la crescita dell’individuo

BIOSINTESI DEL GH:

Come tutti gli ormoni di natura peptidica, per la biosintesi partiamo da un preproormone. Il processo è identico a quello già visto nelle lezioni precedenti (cfr. lezioni Manasseri e lezione dott. Marini)

L’ormone della crescita è costituita da 191 amminoacidi. La molecola è ripiegata: non ha un andamento lineare. L’andamento non lineare è dovuto alla presenza di due ponti disolfuro tra due molecole di cisteina. E’ molto importante la presenza dei ponti disolfuro. Se si rompono, infatti, la molecola perde la sua attività biologica.

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La secrezione dell’ormone non è costante ma presenta delle oscillazioni. Possiamo dire che ha un ritmo circadiano: nell’arco delle 24 ore si succedono dei picchi che possono essere più alti o più bassi. In un bambino che cresce, le oscillazioni presentano dei picchi maggiori. Soprattutto è molto importante notare l’ oscillazione che si ha durante il sonno della notteSi ha un picco di secrezione di Gh, in modo particolare, nel cosiddetto sonno profondo. Il sonno profondo fa parte del sonno non REM, sonno senza rapidi movimenti oculari.Esso rappresenta, infatti, il terzo e quarto stadio del sonno cosiddetto non REM. Nel tracciato elettroencefalografico questa fase è molto lenta. Si parla di onde lente. Sono proprio le onde lente che innescano il picco di Gh.Nell’adulto non ci sono queste continue oscillazioni: abbiamo un breve picco al mattino ma soprattutto un picco notturno, durante il sonno profondo, rappresentato in un tracciato elettroencefalografico con onde lente.Il picco del mattino è presente anche nel bambino ma rispetto a quello dell’adulto è più elevato.Le oscillazioni di GH si modificano anche in seguito alle ingestioni di cibo.Nel periodo postprandiale, infatti, si creano altri picchi che sono più elevati rispetto ad altri presenti in momenti diversi della giornata.

EFFETTO BIOLOGICI DEL GH

Per quanto riguarda gli effetti biologici del GH ne distinguiamo di due tipi: effetti diretti ed effetti indiretti.Questi effetti interessano sia la crescita somatica sia la crescita viscerale sia il metabolismo glucidico che quello lipidico e proteico.Possiamo dire che il Gh è un ormone panmetabolico. Gli effetti sono diretti ed indiretti.Per quanto riguarda gli effetti diretti, è il Gh come tale che agisce a livello della cellula bersaglio. La cellula bersaglio avrà un suo recettore che riconoscerà e potrà legare il Gh.Il Gh agirà direttamente sulla cartilagine di coniugazione e sui condrociti. Pemetterà la crescita in altezza lineare. E’ chiaro che crescita significa sintesi proteica.Avremo, perciò, una azione diretta del Gh sui suoi effettori sia somatici che viscerali, un aumento della sintesi proteica e una ritenzione di azoto (conseguenza della sintesi proteica accentuata).Avremo anche degli effetti diretti metabolici: ritenzione di sodio ed effetti che potremmo definire antiinsulinici, con azione opposta a quella dell’insulina. Come conseguenza finale avremo una iperglicemia. L’iperglicemia è legata a tre fattori. Con quale meccanismo il Gh determina iperglicemia? Incrementando, a livello epatico e a livello renale, la glicogenolisi e la neoglucogenesi.Neoglucogenesi a partire da substrati di natura non glucidica, in particolare il glicerolo. Infatti, l’altro effetto del Gh è la lipolisi: scinde i lipidi di deposito (trigliceridi) in acidi grassi e glicerolo. Gli acidi grassi possono essere ossidati a livello epatico e dare origine ai corpi chetonici. Il Gh, dunque, con questo intervento indiretto sui metabolismi, ha un effetto chetogenetico. L’altro meccanismo attraverso il quale, per azione del Gh, si ha iperglicemia è una ridotta captazione periferica di glucosio.

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Se le cellule non captano glucosio, avremo iperglicemia. Si parla, in questo caso, di resistenza all’insulina. L’insulina facilita la captazione di glucosio da parte delle cellule. Abbiamo una resistenza all’insulina in quanto si ha una ridotta captazione di glucosio.Questi sono effetti diretti del Gh, sia metabolici che sulla crescita.E’ chiaro non può esserci una gluconeogenesi a partire da amminoacidi perché a livello muscolare abbiamo la sintesi proteica e non il processo proteolitico.

Gli effetti indiretti del Gh sono mediati da una molecola che viene anche chiamata somatomedina o fattore di crescita IGF.Abbiamo due IGF. IGF1, in particolare, ha effetti sulla crescita e sul metabolismo proteico simili agli effetti diretti del Gh.Infatti verrà stimolata la crescita della cartilagine di coniugazione -proliferazione della cartilagine di coniugazione- e si avrà un aumento della sintesi proteica. Quali sono le differenze rispetto agli effetti diretti del Gh? Poichè anche l’insulina è un fattore di crescita molto simile dal punto di vista metabolico all’IGF, IGF avrà sul metabolismo lipidico un effetto non anti insulinico ma insulino simile. Quindi avremo sintesi di glicogeno. Verrà aumentata, inoltre. la glicolisi, inibita la neoglucogenesi, inibita la glicogenolisi.Un effetto ipoglicemizzante, dunque. Nel contempo IGF è lipogenetico: non favorirà la lisi dei grassi di deposito ma la lipogenesi.

In relazione al metabolismo amminoacidico, il fattore di crescita IGF, proprio allo stesso modo dell’insulina e allo stesso modo con cui agisce il Gh con effetto diretto, avrà un effetto positivo sulla sintesi proteica. Favorirà, dunque, la sintesi proteica. (CFR. SLIDE)(Il capoverso appena riportato nasce da una verifica su libro ed internet in quanto dalla sbobinatura si capisce pochissimo. Ecco le parole esatte del professore: “ IL METABOLISMO, CHE E’ DI NORMA ANABOLICO UTILIZZATO DALL’INSULINA E’ SULLA SINTESI PROTEICA, CHE QUI NON CAMBIA RISPETTO ALL’EFFETTO DIRETTO…”)

Il Gh agisce in modo specifico a livello del fegato, del tessuto adiposo e del tessuto muscolare, che rappresentano nell’organismo la massa più cospicua. In particolare ilmuscolo o il tessuto adiposo. Il fegato, ovviamente, rispetto al muscolo ed al tessuto adiposo rappresenta una massa minore.

Per quanto riguarda gli effetti diretti:

a livello del tessuto adiposo:

aumento della lipolisiriduzione della captazione di glucosio

Per conseguenza si avrà riduzione del tessuto adiposo, per aumento della lipolisi.

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a livello muscolare:

Aumento della captazione di amminoacidi e quindi aumento della sintesi proteicaMinore captazione di glucosio (effetto iperglicemizzante)

a livello del fegato

Sintesi di Rna ed aumento di sintesi proteicaAumento della gluconeogenesi (effetto iperglicemizzante)Stimolo della produzione di somatomedina

Al Gh e ad alterazioni morfologiche nella crescita di un individuo è correlato il nanismo. Il nanismo ipofisario classico è dovuto a carenza di Gh. Esistono, invece, due forme di nanismo che non si accompagnano a carenza di Gh: il nanismo dei pigmei ed il nanismo cosiddetto di Laron.

SOMATOMEDINA

Gli ormoni della crescita, a livello epatico, oltre ad avere effetti metabolici sul metabolismo intermedio. hanno anche effetti legati alla produzione di somatomedina che si identifica con il fattore di crescita IGF.Gli effetti sui visceri, ossa cuore polmoni rene pancreas intestino, riguardano un aumento della sintesi proteica, della sintesi di Rna, di Dna, un aumento del numero e delle dimensioni delle cellule e quindi un aumento della dimensione dell’organo e della funzionalità dell’organo stesso. Basti pensare al fatto che se ad un deficit di Gh si accompagna nanismo, si può avere anche un eccesso di Gh, cui si accompagna gigantismo. Se l’aumento di Gh si attua prima della saldatura delle epifisi con la diafisi delle ossa, cioè prima della formazione della cartilagine di coniugazione, e quindi in periodo prepubere, avremo il gigantismo. Nel periodo post pubere, quando ormai la crescita in altezza non è più possibile, in quanto la cartilagine di coniugazione si è ossificata, il soggetto non cresce nè in altezza ma l’osso cresce in spessore. Si ha una malattia che si chiama ACROMEGALIA.Molti giocatori di pallacanestro hanno uno spessore della mandibola molto cospicuo, zigomi sporgenti. Questi soggetti, oltre ad avere un aumento della crescita lineare e cioè in altezza, presentano anche epato spleno megalia notevole, poiché aumenta la massa del fegato e della milza. Nei condrociti, le cellule che determinano la crescita lineare in altezza, avremo un aumento della captazione in amminoacidi, un aumento della sintesi proteica, un aumento della sintesi di Rna, Dna e non solo ma anche un aumento del collagene, del condroitinsolfato. Quando non si conosceva la somatomedina, per indicare il fattore IGF1, si parlava di fattore di solfatazione, fattore che permetteva l’incorporazione a livello dei condrociti, del condroitin solfato. Oggi si parla di somatomedina o meglio ancora IGF1

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(CFR. LUCIDO che riporta in sintesi gli effetti diretti ed indiretti della SOMATOMEDINA)

E’ importante focalizzare l’attenzione anche sulla crescita ossea, in relazione dell’attività dei condrociti. Infatti, il Gh agirà direttamente sui precondroblasti che si differenzieranno in condroblasti e poi in condrociti; l’effetto è diretto: infatti il precondroblasto esprime i recettori per il Gh, quindi il Gh potrà agire direttamente su di essa, permettendo la trasformazione da precondroblasto in condroblasto. Ma l’effetto è anche mediato da IGF1. Il precondroblasto esprime i recettori non solo per il Gh ma anche per il fattore di crescita, Dunque, anche questo fattore di crescita permette al precondroblasto di differenziarsi in condroblasto.Inoltre, i condroblasti esprimono anche un recettore per IGF. Ciò significa che avremo un effetto di IGF sia sul pre che su condroblasto ma il condroblasto produce anche IGF1 che agisce pure sul condrocita e sul trofismo della cartilagine di coniugazione, fino al momento in cui non si arresta la crescita. Ad arrestare la crescita saranno gli ormoni sessuali che ossificheranno la cartilagine di coniugazione.Si dice che i meridionali abbiano più androgeni e siano più bassi dei settentrionali, mentre i settentrionali sono sì più alti dei meridionali ma hanno meno androgeni (Battuta del professore…gli androgeni sono ormoni sessuali…meglio più bassi ma più aitanti…!).

RICAPITOLANDO:

Il fattore di crescita IGF1 è sintetizzato dal fegato ma non esclusivamente.

Il fegato produce anche la proteina di trasporto per il fattore di crescita Anche i condroblasti differenziati producono fattore di crescita ed

esprimono un recettore per il fattore di crescita. Sono capaci, inoltre, di produrre IGF. IGF che agirà con meccanismo paracrino e cioè nelle immediate vicinanze del punto di rilascio.

Quindi, il fattore di crescita IGF non è prodotto esclusivamente dal fegato ma anche dai condroblasti differenziati che esprimono un recettore per il fattore di crescita e sono capaci di produrre IGF, che agirà con un meccanismo paracrino nelle immediate vicinanze dal punto di rilascio.

NANISMO

Tra le varie forme di nanismo, il nanismo ipofisario, armonico, non si accompagna a deficit intellettivo; anzi i soggetti nani con nanismo ipofisario, dovuto a carenza di Gh, hanno una spiccata intelligenza, l’opposto di quanto accade nel cretinismo ipotiroideo. Il soggetto nano ipofisario ha modesti livelli di Gh e modesti livelli di somatomedina.

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Nel nanismo dei pigmei, invece, si hanno livelli elevati di Gh e livelli modesti di somatomedina, perché nei pigmei c’è un deficit epatico dei recettori per il Gh. Il Gh non trova il suo recettore e non viene prodotta somatomedina. Come mai si hanno alti livelli di Gh? Perché, essendo bassi i livelli di somatomedina, per contro avremo alti i livelli di Gh.Se bisogna trattare un soggetto nano ipofisario terapia sostitutiva è Gh. Se, invece, un soggetto ha un nanismo dei Pigmei è inutile somministrare il Gh, perché manca il recettore a livello epatico. Non esiste una terapia. L’unica potrebbe essere quella genica. Al momento non è in uso. La terza forma di nanismo è il nanismo di Laron, (dal nome del fisiologo che l’ha descritto e studiato per primo.) E’ un nanismo con livelli normali di Gh e livelli normali di somatomedina. Ciò vuol dire che l’ipofisi funziona bene. I recettori epatici vanno bene. In questo caso il soggetto è nano perché c’è carenza del recettore per il fattore di crescita a livello dei condroblasti. Il Gh sarà prodotto normalmente; verrà normalmente stimolata la produzione di somatomedina, ma la somatomedina non potrà agire a livello tissutale perché manca il recettore condroblastico. Anche in questa condizione una terapia con Gh non sortirebbe alcun risultato L’unica terapia potrebbe essere genica, a livello del gene che codifica per il recettore del Gh

GENI DEL GH

I geni per il Gh sono 5 e sono presenti nel cromosoma 17 Q, 22, 23 24, 5 geni in 4 cromosomi. Tutti responsabili della sintesi del Gh mediante quel processo che permette la produzione di Rna messaggero ed il suo processamento.

FASI DEGLI EFFETTI METABOLICI DEL GH

Gli effetti del Gh sul metabolismo lipidico e glucidico sono contrastanti, opposti a seconda se il Gh agisce direttamente o indirettamente. Gli effetti indiretti sono di tipo anti insulinico. Gli effetti invece diretti sono simil insulinici.Secondo alcune ipotesi, gli effetti metabolici del Gh si esplicano in tre fasi:

1) prima fase: effetto simil insulinico. In questa prima fase il Gh stimola l’idrolisi dei trigliceridi; poiché, però, aumenta la captazione del glucosio avremo la risintesi dei trigliceridi stessi. Ci sarà, di conseguenza, un effetto non lipolitico ma lipogenetico e non un effetto iperglicemico ma uno ipoglicemico, perché si ha una maggiore captazione di glucosio a livello tissutale. Questa fase è di breve durata.2) fase più lunga – è più lunga perché intervengono diversi meccanismi- ma

questa fase è la vera fase in cui entra in gioco l’ormone. L’ormone, attivato in questa fase dal Gh, non è un ormone ipoglicemizzante. L’effetto finale è iperglicemizzante. In questa fase aumenta il Gh. Aumenta l’idrolisi dei trigliceridi.L’ormone che viene attivato in questo caso dal Gh per causare la lipolisi, è la lipasi ormon sensibile -diversa da quella che troviamo nell’endotelio, e cioè

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la lipoproteinlipasi che ha un altro effetto (agisce sulle lipoproteine plasmatiche).In questa fase, avremo, dunque, un’attività lipolitica per un aumento della lipasi ormon sensibile.Dato che in questa fase c’è una ridotta captazione di glucosio, non avremo la risintesi di trigliceridi ma una aumentata produzione di acidi grassi che verranno immessi in circolo, captati per esempio a livello epatico, dove, ossidati, possono portare alla produzione di corpi chetonici.Il Gh, infatti, è chetogenetico.E’ chetogenetico perché gli acidi grassi non vengono ossidati come di solito (per la formazione di Acetil CoA da avviare al Ciclo di Krebs) ma siamo in carenza di glucosio e si formano i corpi chetonici. Infatti i vecchi biochimici dicevano che i lipidi bruciano al fuoco degli zuccheri. Se si ha una minore concentrazione di glucosio avremo, di conseguenza, una incompleta ossidazione degli acidi grassi e si formeranno i corpi chetonici.Gli acidi grassi vengono ossidati, dunque: quando, a livello muscolare, per esempio, vengono captati acidi grassi da utilizzare per fini metabolici, ci sarà una inibizione della esochinasi, della fosforilazione del glucosio e una minore captazione di glucosio. Quando il glucosio penetra in una cellula deve essere subito fosforilato.Caso contrario, si creeerà un gradiente glucosio glucosio per cui avremo un arresto dell’ingresso di glucosio nella cellula. Se ossidiamo gli acidi grassi, viene inibita l’esochinasi perché aumenta il citrato ed il citrato inibisce la fosfofruttochinasi, quindi l’esochinasi; se l’esochinasi è inibita verrà meno la fosforilazione del glucosio. Si creerà, così, ad un certo punto un gradiente tale di glucosio e altro glucosio non potrà penetrare all’interno della cellula; si avrà iperglicemia, oltre a glicogenolisi e gluconeogenesi.Aumentando l’ossidazione degli acidi grassi, avremo, dunque, un blocco della glicolisi.Se la glicolisi è bloccata, il glucosio che verrà captato verrà utilizzato per la sintesi del glicogeno ma se la fosforilazione del glucosio è inibita, ci sarà iperglicemia.

III) La terza fase è rappresentata da un effetto. Se siamo in condizioni di iperglicemia ed il soggetto è in uno stato ottimale, il pancreas endocrino produce insulina. Per cui l’iperglicemia causerà una stimolazione delle cellule beta del pancreas che faranno aumentare i livelli di insulina ed avremo un riequilibrio della glicemia. Perché si verifica tutto questo? Sia il Gh che l’insulina sono importanti anche ai fini della sintesi proteica.In questa fase, in relazione all’effetto sulle proteine, avremo un aumento della sintesi proteica. Oltre agli effetti che ha sul metabolismo dei glucidi e dei lipidi, il Gh è anche protido anabolico, infatti. Si tratta di un effetto che si ha sia quando il Gh agisce direttamente che quando agisce indirettamente.Ma per avere una completa sintesi proteica occorre non tanto il Gh o il fattore di crescita ma soprattutto insulina. In questa terza fase verrà prodotta l’insulina, verranno normalizzati i livelli di glicemia e verrà completata la sintesi proteica.

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E’ ovvio che se c’è un continuo stimolo sulla cellula beta del pancreas, per via della iperglicemia, ad un certo punto si assisterà ad un esaurimento funzionale della cellula beta. Non verrà prodotta più insulina. Cosa avranno, dunque, i soggetti con una tale situazione? Un diabete da controregolazione, dovuto ad un’ eccessiva attività dell’ormone iperglicemizzante Gh che nel tempo provocherà l’esaurimento della cellula beta del pancreas.

RECETTORE PER IL GH

E’ un recettore che ha un attività tirosino chinasica; è diverso dal recettore ad attività tirosino chinasica dell’insulina.Ha un dominio extracellulare, un dominio transmembrana ed un dominio intracellulare; il dominio extracellulare lega il Gh, il dominio intracellulare non ha una attività intrinseca tirosino chinasica- come nel caso del recettore per l’insulina- ma se il Gh si lega al dominio extracellulare del recettore, il sito intracellulare viene attivato. Questa attivazione produce, a sua volta, l’ancoraggio e l’attivazione di una chinasi citoplasmatica. La chinasi citoplasmatica attivata è una tirosino chinasi della famiglia JANUS. Dopo l’attivazione della chinasi, avremo una fosforilazione della STAT, che è una proteina di trascrizione. Essa , agisce a livello del nucleo, provocando trascrizione di geni e quindi Rna messaggeri che porteranno alla sintesi di IGF, fattore di crescita, oppure della proteina che veicola il fattore di crescita o il Gh.Il Gh che viene secreto, per il 50% viaggia libero nel plasma, per il 50% viaggia associato ad una proteina, la proteina che veicola il Gh. La trascrizione di un Rna messaggero ad opera di STAT, porta ad una modulazione dell’espressione genica e quindi sintesi di IGFA, sintesi dei trasportatori sia di Igf sia del Gh e di altre molecole indispensabili per le attività metaboliche del Gh che sono molteplici ed interessano tutti e tre i metabolismi (lipidico, glucidico, proteico).

RICAPITOLANDO:Il fattore di trascrizione che viene fosforilato è un monomero. Una volta che viene fosforilato si trasforma in dimero. Viene traslocato all’interno del nucleo. Viene attivato un gene specifico e di conseguenza avremo la sintesi di diversi enzimi o trasportatori.

REGOLAZIONE DELLA SECREZIONE DI GH

Da chi è regolata la secrezione di ormone della crescita?

Fattore di liberazione dell’ormone è la somatoliberina

Altri fattori diminuzione del glucosio circolante (ipoglicemia,) diminuzione degli acidi grassi liberi o NEFA ( diminuzione della

NEFEMIA) aumento degli amminoacidi soprattutto arginina

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digiuno. In condizioni di digiuno si ha ipoglicemia e diminuzione dei Nefa liberi in circolo,

Fase 4 del sonno Non REM: sonno profondo, quando il soggetto per svegliarsi ha bisogno di stimoli molto intensi.

Esercizio fisico. Visti i suoi effetti sulla sintesi proteica, il Gh è usato come dopante negli atleti, per aumentare la massa muscolare: o gli androgeni o il Gh. Infatti il Gh è incluso nei fattori dopanti che usano gli atleti per aumentare la massa muscolare. Assieme agli androgeni.

Stress e altri fattori (estrogeni etc). la Grelina, che è un peptide prodotto a livello gastrico e la leptina che

è una adipochina, prodotta dal tessuto adiposo, quando il tessuto adiposo accumula grassi.

l’inibizione della somatostatina provoca iperglicemia ed iper aumento degli acidi grassi liberi.

aumento di somatomedine, ormone della crescita ed altre sostanze.

Quanti sono i possibili feedback?

Tutti i fattori stimolanti o inibenti sopra elencati potranno agire. Se consideriamo un fattore stimolante, esso potrà agire o inibendo la produzione di somatostatina o stimolando la produzione di liberina.I fattori inibenti potrebbero agire o stimolando la somatostatina o inibendo il fattore di liberazione dell’ormone della crescita.Abbiamo almeno due feedback; esercizio fisico stress ipoglicemia ritmi circadiani cioè il sonno sono gli stimoli principali per il rilascio di Gh.

Stimoli minori sono rappresentati dagli amminoacidi plasmatici (iperamminoacidemia), dalla diminuzione degli acidi grassi plasmatici, dalla grelina tutti stimoli che agiscono sull’ ipotalamo; l’ipotalamo potrà produrre o somatostatina o somatoliberina che, a livello dell’ipofisi determineranno o un aumento o una riduzione della produzione di Gh. (Ripete lo stesso concetto di prima)

( Per gli effetti metabolici esercitati dall’ormone della crescita cfr. LUCIDO)

FEEDBACK RELATIVI AL GH

Un feedback è legato alla somatomedina. Un aumento di somatomedina agirà a livello dell’ipofisi, provocando una riduzione della quantità di ormone Gh. Se abbiamo un aumento della somatomedina, dunque feedback negativo, avremo o un effetto diretto sull’ipofisi – verrà inibita la produzione di Gh- o un effetto indiretto a livello ipotalamico, con la stimolazione della produzione di somatostatina. In tutti i casi un aumento della somatomedina provocherà sempre una riduzione di Gh.Se invece la somatomedina diminuisce avremo un effetto stimolante a livello ipofisario; verrà stimolato il fattore di liberazione del Gh o verrà inibito il fattore di inibizione e cioè la somatostatina.La somatomedina, dunque, oltre che a livello ipotalamico, potrà agire a livello dell’ipofisi. L’ ormone della crescita o Gh può agire a livello dell’ipofisi o a livello dell’ipotalamo, riducendo la produzione di somatostatina.

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(LUCIDO effetto del digiuno sulla secrezione dell’ormone della crescita. Cfr.)

Gli effetti che il digiuno esercita sulla secrezione dell’ormone della crescita sono diversi rispetto a quelli che si hanno in un soggetto in condizioni basali.Le oscillazioni di Gh che si hanno in un soggetto in condizioni basali non a digiuno presentano dei picchi e se il soggetto è a digiuno un piccolo cumulo. In quest’ultimo caso (digiuno) avremo ipoglicemia e una diminuzione dei Nefa liberi in circolo, i picchi di Gh saranno più alti così come il piccolo cumulo sarà più alto rispetto ad un soggetto in condizioni basali. cosa avremo di conseguenza che i picchi saranno più alti, fermo restando che anche il piccolo cumulo sarà sempre più alto.

GRELINA GH

La grelina è prodotta a livello dello stomaco a digiuno. Essa stimola la fame e il rilascio dell’ ormone Gh che dovrà agire sui diversi metabolismi.La grelina può agire direttamente sull’ipofisi oppure sul neurone ipotalamico, stimolando il rilascio del fattore liberante. Avremo, dunque, un effetto diretto sull’ipofisi e un effetto indiretto sui neuroni ipotalamici che producono liberine quindi l’effetto è positivo. ( Il professore: “A me non convince questo effetto del Gh. Il Gh agirà sia a livello ipofisario ma soprattutto a livello ipotalamico stimolando il neurone che rilascia la somatostatina. L’aumento del Gh per feedback negativo dovrà ridurre la produzione dello stesso ed il Gh in parte agisce sull’ipofisi ma soprattutto agisce a livello ipotalamico stimolando la produzione di somatostatina. Di conseguenza avremo una inibizione della produzione di Gh. Feedback negativo”)(In riferimento al lucido relativo al neuropeptide Y il professore: “Non mi convince questa figura. Questo è un neurone che produce il neuropeptide Y, neuropeptide oressizzante che stimola i meccanismi di fame. Secondo questa slide, esso agisce anche stimolando i neuroni del nucleo arcuato che producono la somatostatina. Secondo me il neuropeptide Y ha un effetto di inibizione sulla somatostatina e non di attivazione. Accanto alla leptina, sul lucido, troviamo un segno +. Dovrebbe avere un effetto stimolante la produzione di neuropeptide Y, invece non è così; la leptina inibisce la produzione del neuropeptide Y, in quanto causa sazietà e non fame. Quindi non può eccitare il neuropeptide Y che è oressizzante. Essendo la leptina anoressizzante deve provocare sazietà non fame. Se studiate su questo lucido tratto dal Conti dovete correggere il segno + con un segno – a proposito della leptina. Sono d’accordo sull’effetto negativo (segno -) operato dal Gh. Non sono d’accordo sull’effetto positivo (segno +), operato dalla leptina. )

PROLATTINA

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In passato si pensava che la prolattina non esistesse e che tutti gli effetti legati alla prolattina fossero dovuti al Gh.Come l’ormone della crescita Gh, anche la prolattina è una molecola ripiegata; contiene, però, non 191 ma 198 amminoacidi. Altra differenza che i ponti disolfuro non sono due ma tre.I bersagli di preferenza della prolattina sono:

la ghiandola mammaria, a livello della quale essa stimola la mammogenesi - sviluppo della ghiandola mammaria- e la produzione del latte; un effetto sia morfologico che funzionale, dunque.

le gonadi e soprattutto il corpo luteo.Una volta la prolattina veniva considerata un fattore stimolante il corpo luteo. La si chiamava, infatti LTH, ormone tropico sul corpo luteo. In realtà essa ha un’azione trofica sul corpo luteo ma non perché stimola direttamente la produzione di progesterone. Sul corpo luteo agirà l’LH.Quindi la prolattina ha una funzione trofica su quelle cellule su cui agisce l’LH, che sono le cellule del corpo luteo nella donna e nel maschio le cellule interstiziali di Leydig.Analizziamo l’importanza della prolattina sulla mammogenesi e sulla lattopoiesi.E’ chiaro che chi sviluppa maggiormente la ghiandola mammaria tra donne ed uomini sono le donne.Una ghiandola mammaria è una ghiandola tubulare acinosa. Presenta degli alveoli che producono il latte e dei dotti che permettono il trasporto del latte all’esterno. Sono tre gli ormoni che agiscono sulla mammogenesi, gli estrogeni, il progesterone e la prolattina in più l’insulina ed il cortisolo.Consideriamo una bambina in fase prepubere. In questa fase comincia già la produzione di estrogeni. In un individuo di sesso femminile distinguiamo tre momenti che segnano l’inizio della pubertà: telarca, pubarca e menarca. Il menarca è la fase finale. In un primo momento abbiamo l’inizio dello sviluppo della ghiandola mammaria, poi il pubarca lo sviluppo della peluria pubica e alla fine la prima mestruazione.Ad inizio della fase puberale vengono prodotti sia estrogeni che progesterone.In fase prepubere gli estrogeni prodotti dalle ovaie stimolano soprattutto i condotti. Dopo la pubertà si sviluppano sia i condotti che gli alveoli. Gli ormoni che hanno come bersaglio l’ alveolo, non sono tanto gli estrogeni quanto piuttosto il progesterone. Nella ragazzina la parte duttale della ghiandola mammaria è sotto l’influenza degli estrogeni, la componente alveolare è sotto l’influenza del progesterone.Se prendiamo un bambino, i testicoli produrranno androgeni e testosterone che, ovviamente, stimoleranno soltanto i dotti. Non c’è produzione di progesterone, quindi un soggetto maschio non avrà mai alveoli che produrranno latte ma i condotti che saranno in parte limitati.Le cose cambiano durante la gravidanza. In questa fase si ha un aumento degli estrogeni, un ulteriore aumento del progesterone e quindi una mammogenesi aumentata, sia per quanto riguarda la parte duttale che per quanto riguarda la parte alveolare della ghiandola mammaria. L’alveolo inizia ad essere stimolato a produrre il latte che non è ancora latte ma colostro.

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A completare lo sviluppo della ghiandola mammaria è la prolattina.In gravidanza, la mammogenesi è sotto l’influenza degli estrogeni, del progesterone e della prolattina, perché in questo particolare momento di vita di una donna, le cellule che producono prolattina proliferano; aumentano di numero. Se le cellula epsilon dell’ipofisi, che producono prolattina, aumentano di numero, avremo un aumento della produzione di prolattina. A consentire l’aumento di prolattina sono soprattutto gli estrogeni in gravidanza. Gli estrogeni aumenteranno la produzione di prolattina e la prolattina determinerà una ulteriore mammogenesi. Dunque aumento della produzione di prolattina in gravidanza è correlata ad un aumento del numero delle cellule che producono prolattina.La mammogenesi, però, verrà completata anche dal fattore di crescita insulinico e dal cortisolo.In gravidanza comincerà anche la produzione del latte, in relazione alla quale distinguiamo due fasi: lattogenesi e galattopoiesi.Con la lattogenesi inizia la produzione del latte. Siamo in gravidanza. Non si tratta, però, di latte vero e proprio ma di quella parte iniziale del latte che si chiama colostro. Il latte inizia ad essere prodotto, dunque, e non viene emesso perché gli estrogeni ed il progesterone hanno un effetto inibitorio sulla sintesi del prodotto del latte. Ecco perché abbiamo la sintesi di colostro e non di latte.Estrogeni e progesterone da un lato permettono la mammogenesi ma dall’atro inibiscono la lattogenesi.Se lattogenesi significa inizio della produzione del latte con il termine galattopoiesi si intende il mantenimento della produzione del latte. Avverrà durante il puerperio, durante l’allattamento. La galattopoiesi è favorita dalla prolattina che agisce sulla ghiandola mammaria, consentendo produzione di latte e nel contempo, il rilascio di ossitocina, favorirà la galattocinesi (estrusione del latte).In sintesi, nella donna, lo sviluppo della ghiandola mammaria inizia in fase pubere sotto azione degli estrogeni e del progesterone.Gli estrogeni agiscono sui dotti galattofori, il progesterone sugli alveoli.In fase prepubere si sviluppano solo i dotti, perché manca il progesterone.Durante la gravidanza avremo un ulteriore sviluppo della ghiandola mammaria (mammogenesi ulteriore).Intervengono, in questo caso, sia gli estrogeni sia il progesterone. Durante la gravidanza aumentano sia l’uno che l’altro ormone; aumenterà anche la prolattina ed avremo effetti sulla mammogenesi da parte dell’insulina e da parte delle ghiandole surrenali.Per tutto il periodo della gravidanza, anche se la mammogenesi aumenta, si forma il colostro ma non si ha emissione di latte.In fase puerperale, invece, si ha galattopoiesi e cioè mantenimento della produzione di latte -produzione di latte favorita dalla suzione e dall’azione della prolattina- ma avremo anche galattocinesi che è dovuta all’ossitocina ed è stimolata dalla suzione.Il meccanismo di azione della prolattina prevede l’attivazione di una chinasi citoplasmatica della famiglia Janus come per il Gh.

La prolattina si lega al recettore. Il recettore attiva una chinasi citoplasmatica Janus che fosforilerà un fattore di trascrizione, chiamato anche in questo caso STAT.

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Lo Stat traslocherà all’interno del nucleo; verrà stimolato il Dna. Si formerà Rna messaggero che a livello dei ribosomi della ghiandola mammaria porterà alla produzione di latte, in quanto avremo gli enzimi per la sintesi della caseina, gli enzimi per la sintesi dei lipidi, gli enzimi per la sintesi del lattosio e quindi il latte.La caseina non è l’unica proteina del latte; abbiamo anche lattoalbumina e lattoglobulina. Nel latte umano c’è poca caseina e più lattoalbumina che lattoglobulina.Se consideriamo, invece, il latte vaccino, esso è di tipo caseinoso, cioè ricco di caseina. A livello della ghiandola mammaria troviamo tutto il corredo enzimatico necessario per la produzione del latte (enzimi per la sintesi del lattosio, dei lipidi contenuti nel latte).Gli enzimi presenti a livello della ghiandola mammaria sono quelli necessari, dunque,per la sintesi dei lipidi; tra i lipidi il latte materno contiene acidi grassi della serie omega tre ed in modo particolare un derivato che è il DHA (Acido DODECOSAESAENOICO).Il DHA è importante per lo sviluppo del sistema nervoso e della retina (funzioni cognitive e funzioni visive). Il latte vaccino non contiene DHA. Infatti la Parmalat produce un latte arricchito di Omega TRE.Il latte materno contiene omega tre. Omega tre che sono l’acido alfa linolenico da cui origina l’EPA (acido eicosapentenoico con 5 doppi legami), che ha un effetto metabolico sugli eicosanoidi e permette la produzione di prostaglandine, prostacicline e trombossani e il DHA che contiene sei doppi legami.Come detto, il DHA è importante ai fini della maturazione del sistema nervoso, in periodo postatale ed anche per la visione (sviluppo della retina). Nell’allattamento, dunque, è da preferire il latte materno al latte vaccino per i motivi visti prima ma anche perché, man mano che la donna allatta, la quantità di DHA tende progressivamente ad aumentare, appunto perché il bambino per la sua crescita e sviluppo ha bisogno di questo prodotto.

STIMOLI PER LA SECREZIONE DI PROLATTINA

Gravidanza, estrogeni, allattamento e manipolazione del capezzolo. La manipolazione può avvenire anche al di fuori dell’allattamento.

Sonno. Il picco di prolattina si ha durante la fase del sonno Rem, caratterizzato da rapidi movimenti oculari.

Stress e altri fattori, oppioidi e serotonina e un possibile fattore di regolazione della prolattina. Possibile perché non è stato ancora isolato e se una molecola non si isola o non si caratterizza nella sua composizione non si può dire se un fattore sia o meno fattore di regolazione.

Altri fattori.

Inibizione

Dopamina, (agonisti dopaminergici)

Somatostatina 15

Peptidi associati all’ormone della crescita

Prolattina. - Esiste,quindi, anche un feedback corto operato dalla prolattina.-

Un ipotetico fattore di liberazione della prolattina e l’ormone di rilascio della tiroide (ndr penso si riferisca all’ ormone di rilascio della tireotropina), invece, possono favorire la liberazione prolattina. Bersaglio della prolattina sono ghiandola mammaria e gonadi. La prolattina a sua volta, potrà agire a livello dell’ipotalamo mediante feedback negativo, stimolando la produzione di dopamina o di somatostatina quindi effetto inibitorio.

Nell’uomo la prolattina svolge altre funzioni. Se presente in eccesso, ad esempio. può provocare sterilità perché avremo un effetto negativo sulla spermatogenesi. Tra le cause di produzione eccessiva di prolattina un tumore ipofisario. In tali condizioni, il soggetto avrà un modesto secreto: non latte perché mancano progesterone ed estrogeni.Ma perché si può avere sterilità se c’è un eccesso di prolattina? In tutti i soggetti di sesso maschile e femminile, la prolattina è un immunostimolante. Stimola il sistema immunitario per contrastare gli effetti negativi dei cortisonici. I cortisonici hanno effetto antiimmunitario. E’ positivo che i cortisonici abbiano un effetto immunoindenne, poiché esso evita una eccessiva risposta catecolaminergica nello stress. Bisogna anche evitare, però, che ci sia una eccessiva prevalenza di cortisonici.A ciò provvede la prolattina che ha un effetto non immunoindenne ma immune stimolante.In certi animali e soprattutto nei pesci, inoltre, la prolattina ha un effetto sull’equilibrio idrico e sull’equilibrio salino ma nell’uomo questo effetto è poco rappresentato.

In riferimento all’atto della suzione bisogna sottolineare, inoltre, che esso, oltre a liberare ossitocina, agirà a livello della ipofisi per produrre prolattina, stimolerà la mammogenesi, la lattogenesi e la galattopoiesi.(Cfr. Lucido sui fattori che stimolano o inibiscono il rilascio di prolattina)

PS. In allegato ci sono duePDF, uno relativo a Gh, l’altro alla Prolattina con schemi riassuntivi ed immagini esplicative di tutto quanto il professore ha affrontato nel corso di questa lezione.

E questi sono i link:

http://utenti.unife.it/paola.guandalini/medicina/sistema_endocrino/05.pdfhttp://utenti.unife.it/paola.guandalini/medicina/sistema_endocrino/11.pdf

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