Prof. L. Manasseri Lezione VIII – 19-03-2013

Ormoni correlati col ciclo alimentazione-digiuno

Di seguito vengono analizzati due ormoni: il primo ha funzioni tipicamente anaboliche, l'insulina; il secondo invece ha funzioni essenzialmente cataboliche, il glucagone.Infatti, l'insulina secreta soprattutto in seguito ad una condizione di iperglicemia, quindi di alimentazione, ha lo scopo di agevolare le riserve di combustibile energetico, vedi trigliceridi, glicogeno ed anche proteine. L'insulina ha effetti lipogenetici, sia a livello epatico sia a livello del tessuto adiposo, sebbene faciliti le riserve esclusivamente a livello del tessuto adiposo, non nel fegato; favorisce la sintesi di glicogeno; è protidoanabolico. Funzioni queste tipicamente anaboliche.Il glucagone invece viene prodotto soprattutto in condizioni di ipoglicemia, quindi digiuno, e di conseguenza facilita la utilizzazione delle riserve energetiche glucidiche-lipidiche, non proteiche (l'organismo non cerca di utilizzare le proteine come riserva, non ci sono riserve proteiche; né le proteine vengono utilizzate quale fonte energetica - soltanto il 5% delle proteine introdotte con la dieta vengono utilizzate come fonte di energia - per quale motivo? Perché l'organismo cerca di risparmiarle per formare i tessuti). Quindi il glucagone ha funzioni cataboliche: utilizza i lipidi di deposito, i carboidrati di deposito - vedi il glicogeno. Per il metabolismo proteico, invece, non ha effetti particolari.

Claudio Zaccone

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Insulina

Il seguente è un argomento molto complesso. Si fa cenno ad alcuni concetti di Biochimica. Viene seguito il seguente schema:

• la cellula di origine;• la natura chimica;• la biosintesi;• il trasporto;• i fattori che influenzano la secrezione

dell'ormone;• le cellule ed i tessuti bersaglio;• i recettori presenti a livello delle

cellule bersaglio;• effetti metabolici ed i meccanismi di

controllo.

Struttura del pancreas endocrino

Il pancreas endocrino è costituito da isole di Langerhans, egualmente distribuite nel parenchima ghiandolare. Nella coda del pancreas il numero degli isolotti del Langerhans è superiore rispetto al corpo ed alla testa. L'isola di Langerhans produce quattro ormoni. Di seguito viene analizzata soprattutto l'insulina, che viene prodotta dalle cellule β, che costituiscono il 65% delle cellule endocrine di un isolotto e ne occupano soprattutto la parte centrale. Nell'isolotto è possibile distinguere altri tre citotipi: le cellule α, che sono situate soprattutto alla periferia e produco glucagone (15%); le cellule δ che producono somatostatina; le cellule PP che secerno il polipeptide pancreatico.

Schema di un isolotto del Langerhans

V'è un'altra forma di glucagone, non quello prodotto dalle cellule endocrine del pancreas, ma un fattore simile al glucagone prodotto dalle cellule L dell'intestino tenue. Fa parte di un gruppo di sostanze chiamate incretine, che hanno lo scopo di regolare la secrezione di insulina.

Natura chimica

Dal punto di vista chimico, l'insulina è un polipeptide costituito da 51 aminoacidi, distribuiti in due catene, una catena A o α (costituita da 21 aminoacidi) ed una catena B o β (30 aminoacidi). Le due catene sono legate tra di loro da due ponti disolfuro intercatena. È inoltre presente un altro ponte disolfuro intracatena instaurato tra due residui cisteinici: uno in posizione 6 e l'altro in posizione 11. Esistono diversi tipi d'insulina, l'isoforma suina, l'isoforma bovina, l'isoforma conigliesca, ect... Quella bovina, ad esempio, ha una differenza nella sequenza aminoacidica in posizione 8, 9 e 10 della catena A e in posizione 30 della catena B (alanina invece di treonina). Ai fini terapeutici il discorso relativo alle isoforme animali era importante. Al momento, tuttavia, si impiegano diversi tipi di insulina per la cura del diabete. L'ormone di origine suina era la più usata. Qual era lo svantaggio? La possibilità di avere una reazione avversa dell'organismo poiché era una molecola estranea, sebbene vi fosse una differenza di soli quattro aminoacidi.

Proinsulina – in nero, in peptide C

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Biosintesi

L'insulina viene prodotta ed accumulata nei granuli presenti nel citoplasma di una cellula β, sotto forma di proinsulina. La proinsulina è costituita dalle due catene che sono tra di loro collegate da un frammento chiamato peptide C. Nel granulo sono presenti e insulina libera e proinsulina. Ci sono degli enzimi di clivaggio, delle peptidasi (uno ad attività tripsino-simile, l'altro carbossipeptidasica), che distaccano il peptide C dall'insulina vera e propria. I punti di attacco degli enzimi di clivaggio sono tra due residui di arginina e tra arginina e treonina. Non è ancora chiaro cosa stimoli gli enzimi di clivaggio a permettere la produzione di insulina e di peptide C, secreti in quantità equimolari, dal momento che sia l'uno sia l'altro vengono liberati nel momento dell'esocitosi. Il gene che codifica l'insulina codifica per un mRNA che a livello ribosomiale determina la sintesi di un polipeptide lineare, non ripiegato. Nella sequenza aminoacidica v'è il frammento segnale, il quale permette l'ingresso della preproinsulina all'interno del reticolo endoplasmatico. A questo livello avviene la ripiegatura e la formazione della proinsulina. A livello del Golgi si formano i granuli secretori. Nei granuli sono presenti le molecola di proinsulina e i due enzimi di clivaggio. Si pensa sia l'ambiente acido che si crea a livello del granulo, permetta agli enzimi di agire sulla molecola proinsulina per separare il peptide C dalla molecola vera e propria.

Trasporto e cellule bersaglio

Il trasporto in circolo avviene in forma libera, in quanto l'insulina si discioglie nel plasma e non è legata a proteine (a differenza del GH, il quale per il 50% è libero, per il restante legato ad una specifica proteina). Quali sono le cellule bersaglio dell'insulina? Mentre il GH ha un'azione quasi generalizzata (tranne nel cervello, negli occhi e nelle ghiandole endocrine), l'insulina ha

un'azione diversa relativa ai citotipi con i quali interagisce. In particolare, si distinguono due categorie di tessuti:

• insulino-dipendenti, la cui attività metabolica dipende dall'insulina;

• insulino-indipendenti.

I tessuti insulino-dipendenti maggiormente rappresentano la superficie corporea: sono il fegato, il tessuto adiposo ed il tessuto muscolare. Invece il rene, l'intestino, l'encefalo sono insulino-indipendenti. Si pensa ci sia una zona dell'ipotalamo, in nucleo ventromediale, che s'identifica con il centro della sazietà ed è insulino-dipendente. Ciò spiega perché un soggetto diabetico è iperfagico. (il discorso viene analizzato nell'ambito dell'argomento “fame e sazietà”). La conseguenza di una carenza di insulina è causa del diabete di primo tipo. Nel diabete di secondo tipo, invece, l'insulina viene prodotta. Anzi, il soggetto inizialmente presenta una condizione di iperinsulinismo ma l'insulina non è capace di agire a livello degli effettori per carenza del recettore (si richiama ai testi di fisiopatologia per ulteriori approfondimenti).

Effetti metabolici

Quando si parla di insulina, siccome il segno tipico del diabete è l'iperglicemia, si pensa che il metabolismo influenzato dall'insulina sia quello glicidico ma l'insulina è un ormone panmetabolico. Interviene sia sul metabolismo proteico sia sul metabolismo lipidico sia sul metabolismo glicidico. Lo stimolo più importante è l'iperglicemia, la quale stimola la cellula β a produrre insulina. Questa avrà un effetto protido-anabolico (con il conseguente incremento della sintesi proteica e decremento di protido-lisi); un effetto sul metabolismo lipidico (aumenta la liposintesi, diminuisce la lipolisi1).

1La lipogenesi avviene sia a livello epatico sia a livello del tessuto adiposo. Il fegato non accumula i trigliceridi che sintetizza; si creerebbe una condizione gravissima, individuata come fegato grasso o

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Gli effetti sul metabolismo glicidico sono l'aumento della glicolisi (via metabolica più importante), dello shunt dell'esoso monofosfato (significativo per la sintesi dei lipidi a livello del tessuto adiposo); l'agevolazione della glicogeno sintesi; la riduzione della glicogenolisi e della neoglucogenesi. La conseguenza sarà l'ipoglicemia2. Affinché si verifichino i vari eventi, è necessario che l'insulina agisca a livello di membrana comportando una risposta a livello citoplasmatico. Tra i risultati delle risposte, l'insulina favorisce il trasporto transmembrana di glucosio, il trasporto di transmembrana di aminoacidi, il trasporto transmembrana di acidi grassi ed il trasporto transmembrana di ioni potassio. L'ultimo risultato elencato è molto importante. Quando il soggetto va incontro ad iperpotassemia, viene prodotta insulina, la quale permette lo spostamento del potassio dall'ambiente extracellulare all'ambiente intracellulare. Tra le conseguenze, si evitano i danni da iperpotassemia, danni che sono rilevanti soprattutto a livello cardiaco per i fenomeni bioelettrici (analizzati il semestre precedente). Il trasporto transmembrana di glucosio avviene ad opera di un meccanismo di diffusione facilitata, semplice, attraverso un carrier di nome GLUT. Esistono diversi GLUT (vengono elencate solo alcune isoforme):

• GLUT1, nel tessuto encefalico [non sono d'accordo. GLUT1 è un trasportare ubiquitario! CZ];

• GLUT2, nel pancreas, a livello della cellula β, molto importante nella

steatosi, con sofferenza epatocitaria. Anche il tessuto adiposo sintetizza lipidi ma, a differenza del fegato, li accumula.2Il soggetto non va incontro ad ipoglicemia grave. La concentrazione ematica di glucosio diminuisce a livelli fisiologici, quindi tendenzialmente ipoglicemia. In ogni caso, la risposta del pancreas all'insulina provoca una lieve ipoglicemia, anche qualora lo stimolo iperglicemico sia una concentrazione di glucosio superiore a 100mg/ml a livello ematico. La glicemia non raggiunge quindi valori molto bassi. Viene invece riportata a valori ottimali.

secrezione di insulina a seguito ad una iperglicemia;

• GLUT4, nel muscolo, nell'adipocita e nel fegato, insulino-dipendente.

Oltre ai carrier, a livello di membrana sono presenti dei cotrasportatori di glucosio Na+, SGLT. Sono tipici delle membrane di cellule enteriche e nefrotubulari.

SGLT – meccanismo del simporto transmembrana Na+-Glu.

Quali sono le modalità e i meccanismi con i quali l'ormone determina gli effetti metabolici?La secrezione d'insulina viene stimolata non soltanto dalla iperglicemia, che è lo stimolo più eclatante, ma anche da una iperamminoacidemia (aumento degli aminoacidi circolanti) e da un aumento dei lipidi liberi, dei NEFA liberi, ed anche dei corpo chetonici.Quali sono gli effetti?

• Una riduzione della glicemia;• Un aumento della glicogenosintesi;• Un aumento della glicolisi;• Una ridotta produzione di glucosio

dal fegato ad opera della glicogenolisi;

• Una riduzione della neoglucogenesi;• Un aumento sintesi proteica (in

sinergia col GH; si ricordi a tal proposito che alla fase seconda in cui si creava l'iperglicemia, seguiva poi la fase in cui la glicemia veniva normalizzata dalla secrezione di

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insulina; per cui, la sintesi proteica iniziata dal GH, viene completata dall'insulina);

• Catabolismo proteico ridotto;• Ridotta ureogenesi (conseguente

all'effetto precedente);• Bilancio azotato positivo (la sintesi è

maggiore rispetto al catabolismo);• Riduzione della lipolisi a livello del

tessuto adiposo (viene inibita la lipasi ormon-sensibile; c'è un'altra lipasi di membrana endoteliale, la lipoproteinlipasi, che viene attiva, perché agisce sui chilomicroni e sulle VLDL di origine epatica; la lipoproteinlipasi permetterà la scissione degli acidi grassi che poi potranno, per diffusione semplice, attraverso la matrice lipidica, e quindi liposolubile, penetrare all'interno della cellula);

• Ridotta la chetogenesi;• Aumenta l'attività per il trasporto del

potassio.

Nel caso del glucagone cosa si verifica? Tutto l'opposto. L'unico ormone ipoglicemizzante è l'insulina. Tutti gli altri sono iperglicemizzanti3. Uno dei problemi del paziente diabetico è un aumento dal catabolismo proteico ed un aumento dell'ureogenesi, i quali col tempo possono comportare determinate conseguenze. L'insulina, determinando un abbassamento della glicemia, agisce a livello del nucleo arcuato ed inibisce la fame. L'effetto centrale è diverso dall'effetto periferico. La glicolisi e la glicogenosintesi vengono attivate in quanto vengono stimolati i sistemi enzimatici. La gluconeogenesi è inibita perché vengono inibiti altri sistemi

3Il soggetto non va incontro ad ipoglicemia grave. La concentrazione ematica di glucosio diminuisce a livelli fisiologici, quindi tendenzialmente ipoglicemia. In ogni caso, la risposta del pancreas all'insulina provoca una lieve ipoglicemia, anche qualora lo stimolo iperglicemico sia una concentrazione di glucosio superiore a 100mg/ml a livello ematico. La glicemia non raggiunge quindi valori molto bassi. Viene invece riportata a valori ottimali.

enzimatici. La lipogenesi è stimolata così come gli enzimi che la determinano. La lipasi ormon-sensibile è inibita, mentre a livello proteico, aumenta la sintesi, diminuisce il catabolismo. L'attività fosforilasica che porta alla glicogenolisi è ridotta, inibita. L'attività glicogenosintasica è aumentata in tutti i distretti (soprattutto nel fegato, nel muscolo scheletrico e nel miocardio). Anche nel tessuto adiposo una piccola quota di glucosio viene convertita in glicogeno. La gluconeogenesi, invece, a livello del fegato viene inibita. Quali sono gli organi neoglucogenetici? Fegato e rene come azione vicariante. Il muscolo dà i substrati per la neoglucogenesi ma non è neoglucogenetico. L'ingresso di glucosio viene favorito, è vero, però gli epatociti, per gli effetti a livello di membrana, sono insulino-indipendenti (infatti non si ha alcun effetto provato). Tutti gli altri effetti sono positivi. Perché non è necessaria l'insulina per il trasporto transmembrana di glucosio a livello della membrana epatocitica? L'insulina interviene in una fase postprandiale, dopo i pasti, quindi il glucosio che verrà assorbito a livello intestinale viene portato immancabilmente attraverso la via porta a livello epatico. C'è quindi un'abbondanza di glucosio a livello dell'epatocita e non è necessaria l'attivazione di un meccanismo di trasporto. Si assiste ad un'entrata di potassio in tutti i distretti. L'urogenesi è ridotta a livello epatico (il ciclo dell'urea è tipicamente epatico). La sintesi proteica è presente in tutti i distretti (per sintesi proteica non s'intendono soltanto proteine strutturali ma anche proteine funzionali, cioè di proteine enzimatiche correlate coi diversi metabolismi). Non vi sono riserve proteiche. Le proteine del muscolo sono una riserva di proteine ma non hanno lo scopo di riserva! I trigliceridi del tessuto adiposo hanno un ruolo di deposito per l'utilizzazione nei momenti di digiuno. Le proteine muscolari non hanno funzione di riserva per le fasi successive, ma permettono le contrazioni muscolari! Perché? Si preferisce risparmiare le proteine, non le si

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usa a fini energetici. Ci sono delle condizioni, però, in cui le proteine muscolari possono essere dirottate verso la proteolisi: in un digiuno proteico di lunghissima durata o in una epatopatia grave che impedisce l'utilizzo delle proteine, condizioni non fisiologiche. L'insulina facilita l'ingresso di acidi grassi a livello del tessuto adiposo (lipoproteinlipasi) e l'entrata degli aminoacidi in tutti i distretti. Solo nel tessuto adiposo viene inibita la liberazione di acidi grassi. L'ormone ha quindi effetti anticatabolici ed effetti anabolici. Vengono ovviamente favoriti dei fenomeni, vengono inibiti altri fenomeni. S'insiste che l'unico ormone ipoglicemizzante è l'insulina: Tutti gli altri ormoni vengono chiamati ormoni della controregolazione, sebbene operino con meccanismi diversi. Qual è il meccanismo tipico dei glucocorticoidi? Sono diversi i meccanismi, ma il principale è la neoglucogenesi. E per l'adrenalina? È la glicogenolisi ed anche una ridotta captazione di glucosio a livello tissutale. Perché, si ricordi, un ormone ipoglicemizzante è anche lipolitico (di norma). Perché? Quando viene prodotto un ormone iperglicemizzante? Quando c'è un digiuno, ad esempio. E perché tra i meccanismi possono essere la glicogenolisi, la gluconeogenesi o la ridotta captazione di glucosio a livello muscolare? Perché il glucosio a cosa serve? Tutto ha un fine. L'adrenalina è iperglicemica, perché? È l'ormone dello stress, viene prodotto nelle emergenze, attiva l'apparato cardiovascolare, i vasi, etc... Però perché questa iperglicemia? A chi serve tutto il glucosio? Al sistema nervoso. Il sistema nervoso quali altri metaboliti può usare? I corpi chetonoci, il lattato... anche se il glucosio è il substrato energetico per eccellenza. Il lattato che viene prodotto dall'astrocita viene utilizzato dal neurone. Tutti i tessuti hanno una riserva di glicogeno. Modesta o eccessiva, l'unica cellula che non ha riserve proprie di glicogeno è il neurone. La dimostrazione è che se un soggetto che va incontro ad

ipoglicemia, va incontro ad ictus. Le riserve di glicogeno sono presenti nell'astrocita. Perché se da un lato diminuisce la glicemia, d'altro aumentano i NEFA circolanti per i fenomeni di lipolisi? Perché è chiaro che i muscoli debbano lavorare! Siccome il glucosio deve essere utilizzato soprattutto dal sistema nervoso, gli acidi grassi verranno utilizzati nel muscolo. Esiste il ciclo acidi grassi-glucosio, secondo il quale l'acido grasso viene utilizzato invece del glucosio e l'esochinasi viene inibita. La riserva di glicogeno a livello muscolare per 100g è modesta! È un grammo! Nel fegato è 5g. Però è chiaro che la massa muscolare è importante, quindi la quantità è enorme! C'è una differenza: mentre il glicogeno epatico serve a tutte le cellule, il glicogeno muscolare serve solo alla cellula muscolare. È chiaro che quando aumentano i NEFA, le esochinasi vengano inibite e ci sia una minore captazione di glucosio a livello muscolare. Di conseguenza si ha un aumento della glicemia. Gli eventi su descritti avvengono in tempi diversi. Le risposte rapide si manifestano in pochi secondi e prevedono trasporto transmembrana di glucosio, di amminoacidi, di potassio nelle cellule sensibili all'insulina. Le risposte intermedie durano qualche minuto e sono eventi intracellulari, vedi sintesi proteica, inibizione della lisi proteica, aumento dalla sintesi di glicogeno e della glicolisi, inibizione della fosforilasi, etc... La risposta a lungo termine è determinata prima dall'attivazione degli enzimi, poi dalla sintesi ex novo di enzimi ad opera di fattori di trascrizione che agiscono a livello genico. Risulta evidente che la risposta a lungo termine duri anche ore, considerato che la sintesi di RNA messaggero necessario agli enzimi per i vari eventi metabolici sia un processo di lunga durata.

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ADIPOSOaumentata entrata di glucosioaumentata sintesi di acidi grassi*aumentata sintesi di trigliceridiattivazione della lipoproteinlipasi che agisce sui chilomicroni e sulle VLDLinibizione della lipasi ormon-sensibileaumento della captazione di potassio*anche a partire da glucosio, quindi liponeogenesi - c'è infatti un aumento della sintesi di glicerolo-3-fosfato, indispensabile per la sintesi di trigliceridi

MUSCOLOaumentata entrata di glucosioaumentate glicogenosintesi e glicolisiaumentata captazione di aminoacidiaumentata sintesi proteicadiminuito rilascio di aminoacidi gluconeogenetici (che poi non potrebbero essere usati per la gluconeogenesi)aumentata captazione di corpi chetoniciaumentata captazione di potassio

I corpi chetonici non sono prodotti da rifiutare! L'acido lattico non è negativo per l'organismo. Questo, se viene ossidato con metabolismo aerobico, dà un rendimento di 16 molecole di ATP per una mole di lattato, una quantità elevata! Da chi viene utilizzato il lattato? Dal miocardio e dai muscoli che non sono impegnati nell'attività fisica. Perché il lattato dà fatica? Perché determina un ambiente acido. È l'acidosi che causa fatica. Lo stesso, i corpi chetonici non sono da buttar via (a parte l'acetone), e sono l'acido acetoacetico e l'acido β-idrossibutirrico. Sono una buona fonte di ATP, anche per il tessuto nervoso. Fin quando non danno una condizione di acidosi scompensata. I corpi chetonici vengono utilizzati anche dal muscolo. In ogni caso, aumentata captazione di corpi chetonici che pertanto vengono

utilizzati come fonte di energia. Nel fegato il trasporto del glucosio non viene modificato e c'è una minore chetogenesi. Per il resto, come sopra.

Recettore per l'insulina

Come il recettore visto precedentemente per la leptina e per la prolattina, il recettore per l'insulina è un recettore ad attività enzimatica. Possiede un domino extracellulare che funge da recettore dell'insulina (quindi presenta un domino di legame con l'ormone), un dominio transmembrana ed un dominio intracellulare che ha attività enzimatica.

Recettore per l'insulia – struttura del recettore, meccanismo di attivazione e di catalisi, con gli effetti correlati.

Nel caso del GH e della prolattina, la struttura è molto simile però il sito intracellulare non ha attività enzimatica ma, se attivato, attiva una tirosino-chinasi citoplasmatica della famiglia JANUS [Janus chinasi (JAK) è una famiglia di tirosina chinasi non-recettore che trasducono segnali mediati da citochine attraverso la via metabolica JAK-STAT. Questa famiglia di chinasi è stata chiamata "just another kinase - JAK" 1 & 2 ("solo un'altra chinasi" in inglese, dato che le JAKs sono solo alcune fra un grande numero di chinasi scoperte in un esperimento basato sulla PCR). Successivamente hanno ricevuto la denominazione "Janus chinasi", in riferimento al dio romano Giano, dio delle porte, che aveva due facce – wikipedia: http://it.wikipedia.org/wiki/Janus_chinasi]. Nel caso del recettore per l'insulina, il

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dominio intracellulare ha un'attività enzimatica tirosino-chinasica. Per cui, quando l'ormone si lega al sito recettoriale, l'enzima tirosino-chinasico viene attivato con meccanismo di autofosforilazione del dominio intracellulare. Questo comporta l'attivazione di altre chinasi con i relativi effetti metabolici. Quando il dominio si autofosforila, il recettore si attiva cosicché possa agire sui substrati del recettore insulinico. Il risultato è la fosforilazione di proteine enzimatiche, con conseguenti lipogenesi, glicogenosintesi, sintesi proteica, espressione genica (effetto tardivo - sintesi ex novo di proteine enzimatiche), trasporto della vescicola che contiene i trasportatori a livello di membrana. Il discorso è più complesso. Una volta che la tirosina-chinasi agisce sui substrati, ci sono fenomeno o di fosforilazione di proteine già presenti o di defosforilazione. Per cui ci sono fenomeni di attivazione enzimatica o disattivazione enzimatica. Ci sono enzimi bersaglio per la sintesi di glicogeno, per la sintesi di lipidi, per la glicolisi... tutti eventi insulino-dipendenti. Viene attivata una chinasi dell'inositolo trifosfato (IP3), quindi permette la traslocazione del trasportatore GLUT a livello di superficie di membrana; vengono sintetizzate strutture mitogene, segnali mitogeni per la sintesi di mRNA per la sintesi di proteine enzimatiche. L'agente mitogene è MAP-chinasi che, a livello del nucleo, attiva i geni per la sintesi di mRNA, il quale verrà tradotto da ribosomi per la sintesi proteica. Per quanto riguarda la traslocazione, è dovuta al fatto che le molecole di inositolo trifosfato attivano la molecola AKT [conosciuta anche come protein-chinasi B o PKB, è una proteina citosolica che svolge un ruolo chiave nel pathway PI3K/Akt. La sua attività consiste nella fosforilazione di vari substrati proteici nei residui serina e treonina, portando spesso alla inattivazione della loro attività. Ciononostante, l'attivazione di Akt provoca come risultato effettivo l'attivazione di vie biochimiche che portano alla crescita cellulare ed alla resistenza all'apoptosi – wikipedia:

http://it.wikipedia.org/wiki/AKT_(proteina)], la quale che permette la traslocazione. L'attivazione di AKT dipende dalla chinasi dell'inositolo trifosfato.

Fattori che influenzano la secrezione

Non soltanto il glucosio stimola la produzione e la secrezione di insulina, ma anche il mannosio, il galattosio, proteine, aminoacidi (soprattutto l'arginina e la leucina, potenti stimolatori della secrezione di insulina), chetoacidi, acidi grassi liberi, ormoni. Tra gli ormoni, in particolare, il glucagone stimola per via e diretta ed indiretta. Diretta perché agisce sulla cellula β; indiretta perché causa iperglicemia. Anche alcuni ormoni gastrointestinali permettono la produzione e/o secrezione di insulina, il cui significato è poco chiaro, si vedano la secretina, colecistochinina e la gastrina. L'incretina è il glucagone intestinale che, una volta prodotto a livello intestinale, agisce a livello pancreatico, sulla cellula β. Il peptide simile al glucagone viene prodotto in seguito ad un pasto glicidico. La cellula L dell'intestino produce quindi il peptide che per via portale raggiunge prima il fegato, poi il pancreas, con la conseguente secrezione d'insulina. Si tratta dell'asse entero-pancreatico (dall'intestino, origine, alla cellula β, bersaglio). Perché è importante? Perché arriva il glicide, si libera l'incretina e si ha la produzione di insulina. Nel frattempo si ha la digestione del glicide, il glucosio viene assorbito, quindi c'è lo stimolo da glucosio. Qual è il significato? Che si ha una produzione di insulina prima ancora che il glucosio venga assorbito. Quindi il pancreas è già pronto a ridurre la glicemia. L'incretina è bersaglio di farmaci per gli individui affetti da diabete di secondo tipo. Il vago è stimolante. Il simpatico, con il β-recettore, è anch'esso stimolante. I fattori inibenti sono il digiuno, l'esercizio fisico di lunga durata (maratona), la somatostatina pancreatica, la leptina, l'attività α-adrenergica. Quindi il simpatico, con i β stimola, con gli α inibisce. L'effetto più

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comune è l'aumento della glicemia, della concentrazione plasmatica di aminoacidi, le incretine (tra cui il peptide intestinale simile al glucagone), l'assunzione di cibo. Il parasimpatico stimola, l'ortosimpatico con gli α inibisce. Viene stimolata la cellula β, viene secreta l'insulina con i relativi effetti metabolici. È chiaro che lo stimolo più efficace è rappresentato dalla glicemia.Quando si ha il passaggio del bolo alimentare, aumenta il glucosio plasmatico e c'è la risposta insulinica - quindi monofasica! Se il pasto invece è prolungato, non unica somministrazione, ci sono due tipi: un picco rapido, l'insulinemia aumenta, poi tende a diminuire, poi un più lento ulteriore aumento. Quindi una fase iniziale rapida cui segue una fase più lenta tardiva. A cos'è dovuta? Perché la fase iniziale rapida è dovuta al fatto che le vescicole che contengono l'insulina sono pronte all'esocitosi. Quindi si ha l'immediata esocitosi. Nel secondo caso c'è bisogno dell'attivazione della vescicola e dello spostamento verso la membrana plasmatica. Quindi ci vuole più tempo. Il meccanismo dell'esocitosi è Ca2+-dipendente. Quindi c'è bisogno dell'ingresso di calcio nella cellula. Se la cellula è a riposo - condizione di ipoglicemia -, il trasportatore GLUT2 trasporta poco glucosio, quindi l'attività metabolica è modesta, si formano meno molecole di NADPH, meno molecole di ATP. Queste condizioni mantengono aperti i canali del potassio, il quale fuoriesce. Il canale del calcio è chiuso. Non può così entrare lo ione Ca2+ e non può avvenire l'esocitosi. Se però il soggetto va incontro ad una condizione di iperglicemia, alla quale è necessaria una risposta insulinica, c'è un maggiore ingresso di glucosio nella cellula, quindi aumentano le vie di utilizzazione del glucosio, un aumento di ATP e di NAPDH. Il canale del potassio viene così chiuso e lo ione in esame non può uscire dalla cellula, che si depolarizza. Alla depolarizzazione segue l'apertura del canale del calcio, il quale ione penetra nel citoplasma e si lega alle proteine che lo trasportano verso altri

polipeptidi che permettono lo spostamento delle vescicole verso la membrana. La membrana vescicolare si può così fondere con la membrana citoplasmatica e si ha quindi l'esocitosi della vescicola. Altri fattori che determinano quest'effetto sono l'aumento del calcio dalle riserve di calcio intracellulare, quindi non calcio “esterno” ma “interno”. Qual è il secondo messaggero che permette uno spostamento di calcio dalle riserve intracellulari verso il citoplasma? L'inositolo trifosfato. Viene infatti attivata la fosfolipasi C con tutte le conseguenze che ne derivano. Dopo un pasto aumentano la glicemia e l'insulina; la cellula α del pancreas viene invece inibita, sicché la produzione di glucagone, invece, diminuisca. Se ci fosse stata l'ipoglicemia, ci sarebbe stata una situazione diversa. Dopo un pasto proteico, la glicemia non si modifica. Aumenta invece il tasso ematico di aminoacidi, con conseguente aumento sia di insulina sia di glucagone.

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Glucagone

Il glucagone è l'altro ormone pancreatico che però ha azione di tipo catabolico. Mentre l'insulina permette di accumulare riserve energetiche, il glucagone fa utilizzare le riserve energetiche, mobilizzando glucosio ed acidi grassi dalle riserve di glicogeno e di trigliceridi.

Origine e biosintesi

La cellula di origine è la cellula α del pancreas. È un peptide costituito da 29 aminoacidi disposti soltanto in una catena. La biosintesi è identica a quella di tutti i peptidi: da preproglucagone si forma il proglucagone ed infine il glucagone.

Struttura tridimensionale della molecola di glucagone.

Come detto precedentemente, vi sono due famiglie di glucagone: una di origine pancreatica (famiglia in esame), ed una di origine intestinale, prodotta dalle cellule L. Nei granuli delle cellule α del pancreas, dal proglucagone si formano il glucagone ed un fattore grande (o maggiore) del proglucagone, che non viene analizzato di seguito. A livello invece delle cellule L dell'intestino, dallo stesso preproglucagone, si forma un proglucagone, da cui originano alcune sostanze, tra cui il glucagone-simile (GLP, di due tipi, I e II, di cui s'è discusso sopra) e l'oxintomodulina, avente azione opposta sul comportamento della fame e sazietà della

grelina. A stomaco vuoto viene prodotta grelina, che stimola la fame. Il soggetto introduce cibo, il quale raggiunge l'intestino sotto forma di chimo. In queste condizioni, viene prodotta oxintomodulina, la quale ha un effetto opposto alla grelina, cioè stimola il centro della sazietà, per cui il soggetto riduce l'introduzione di cibo. Quindi si ricordi che dal proglucagone intestinale si ricavano i peptidi simili al glucagone pancreatico e l'oxintomodulina, che è un fattore anoressizzante. La grelina è invece un fattore oressizzante.

Fattori che interessano la secrezione, trasporto ematico, cellule bersaglio, recettore ed effetti metabolici

Anche il glucagone è trasportato in forma libera, non legata a proteine plasmatiche. Quali sono i fattori in grado di stimolare la produzione di glucagone? Una ipoglicemia, una iperaminoacidemia oppure una iponefemia. Quali sono le cellule bersaglio? Soprattutto il fegato (principalmente) ed il tessuto adiposo bianco. Il tessuto adiposo bruno ha un'altra funzione. Il recettore è un recettore correlato alla proteina G, la quale determina la produzione di cAMP, per cui alla fine gli effetti del glucagone sono AMP-ciclici. Gli effetti sull'organismo? Sono prettamente catabolici. Lo stimolo è l'ipoglicemia. Gli effetti si rilevano sul metabolismo proteico (aumento protidolisi, diminuzione di protidosintesi), sul metabolismo lipidico (ridotta lipogenesi, aumento lipolisi, perché viene attivata la lipasi ormon-sensibile), sul metabolismo glicidico (inibizione di glicolisi e della glicogenosintesi, aumento di glicogenolisi e neoglucogenesi). Di conseguenza, si ha un aumento della glicemia. Quando si verificano queste circostanze? Nel digiuno. Infatti il glucagone viene chiamato ormone del digiuno. Nelle 24 ore, quando si va incontro ad una

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condizione di digiuno che provoca un incremento ematico di glucagone? Principalmente durante la notte. È chiaro che il discorso varia dagli orari dei pasti. Se il periodo di digiuno è lungo, si ha produzione di glucagone. A meno che il soggetto non sia affetto da una forma di disturbo del comportamento alimentare, classicamente l'anoressia mentale e la bulimia mentale. C'è una forma polifagia notturna: il soggetto si alza di notte e si abbuffa, con assenza di risposta alla fame. I soggetti affetti da una forma di sindrome compulsiva da introduzione di cibo, si abbuffano di notte sebbene abbiano consumato vari pasti durante il giorno. Una delle conseguenze di tale sindrome può essere l'obesità. Il glucagone ha come tessuti bersaglio il fegato ed il tessuto adiposo. A livello del tessuto adiposo avviene la lipolisi. Nel fegato, invece, aumentano la glicogenolisi e la gluconeogenesi, quindi una maggiore messa in libertà di glucosio in circolo; aumentano la lipolisi, la chetogenesi ed il catabolismo proteico; diminuiscono la glicogenosintesi, la glicolisi, la sintesi di colesterolo; e così via... Ha sempre un effetto muscolare. Siccome il muscolo utilizza acidi grassi come fonte energetica, viene ridotta la captazione di glucosio a livello circolare. Quindi l'iperglicemia non è solo legata alla gluconeogenesi e alla glicogenolisi, ma anche ad una ridotta captazione periferica di glucosio correlata con l'utilizzazione di lipidi, acidi grassi dai muscoli in queste condizioni.

Stimolo secrezione di glucagoneipoglicemiaiperaminoacidemiaipolipidemia

L'unico ormone ipoglicemizzante è l'insulina. Tutti gli altri ormoni sono iperglicemizzanti. L'unico ormone lipogenetico è l'insulina. In genere, tutti gli altri ormoni sono da un lato iperglicemizzanti, da un lato lipolitici.Infatti l'insulina aumenta la glicolisi, la glicogenesi e diminuisce la glicogenolisi e la gluconeogenesi. Il glucagone ha effetti totalmente opposti.Le catecolamine hanno effetto modesto sulla glicolisi, aumentano la glicogenolisi e la gluconeogenesi, soprattutto da glicerolo e lattato. La somatotropina ha effetti iperglicemizzanti, glicogenolisi e neoglucogenesi. I glucocorticoidi anche aumenta la gluconeogenesi. Gli effetti glucosio, inibisce la cellula α, gli aminoacidi la stimolano.

Altri effetti del glucagone

Il glucagone ha effetti non metabolici a dosi farmacologiche, quindi quando è presente a concentrazioni elevate. Quando si parla di dosi fisiologiche, il dosaggio è di bassa entità. Il dosaggio farmacologico è di elevatà entità. Se il glucagone viene prodotto in elevata quantità, ha un effetto a livello cardiaco: infatti ha un effetto tachicardizzante, perché agisce sulla cellula nodale; sul miocita cardiaco, aumentando la contrattilità, perché favorisce la sintesi di cAMP, l'ingresso di Ca2+ dall'esterno, e quindi una maggiore quantità di Ca2+ per l'effetto contrattile. Si ripete che l'effetto cardiaco si ha ad alto dosaggio.

Effetti del glucagone*aumento glicemiaridotta la glicogenosintesiaumenta la produzione nel fegato di glucosio da parte della glicogenolisi e gluneogenesi

*Vi sono anche altri effetti

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Somatostatina ed equilibrio insulina glucagone

Gli altri due ormoni prodotti dalle cellule dell'isola di Langerhans sono la somatostatina e il polipeptide pancreatico (PP). Si fa riferimento solo alla somatostatina. Come in tutti i distretti, la somatostatina è sempre inibitoria. L'isoforma pancreatica viene prodotta a partire da una molecola di preprosomatostatina. Ha un ruolo inibitorio sia sulla produzione di insulina sia sulla produzione di glucagone.

Equilibrio insulina glucagone durante l'esercizio fisico

Ormone del digiuno: durante il digiuno, la glicemia diminuisce, l'insulina diminuisce, aumenta il glucagone. Conseguenze: aumentano i corpi chetonici (β-idrossibutirrato e acetoacetato), gli acidi grassi liberi ed il glicerolo (quindi neoglucogenesi). L'alalina tende a diminuire, gli aminoacidi a differente attività tendono ad aumentare [?]. Quali condizioni sono simili al digiuno? L'attività fisica nel soggetto allenato. Ma in quale attività fisica? Se il soggetto ha un'attività di potenza, di breve durata, di alto impegno, il substrato di eccellenza per il muscolo è il glucosio. Se il soggetto svolge un'attività di durata, aerobica, sotto-massimale, c'è un comportamento particolare: se la durata non è molto lunga, non supera l'ora e mezza, due ore, il muscolo utilizza sia glucosio sia acidi grassi (50% dell'uno, 50% dell'altro4); se la durata è più

4Una piccola quota viene fornita anche dalla componente proteica: un soggetto che non svolge

lunga, diminuisce la quota di energia che deriva dal glucosio ed aumenta la quota di energia che deriva dai lipidi.Durante l'attività fisica prolungata, inizialmente si ha un lieve aumento del glucagone ed una lieve diminuzione dell'insulina. Quando si superano le due ore, il metabolismo diventa di natura prevalentemente lipidica, l'insulina continua a diminuire ed il glucagone tende notevolmente ad aumentare. L'attività fisica ha un andamento ormonale come il digiuno.Nel caso in cui il soggetto è a riposo, il muscolo utilizza per i 2/3 acidi grassi e per un 1/3 i glicidi, e non è necessaria la presenza d'insulina. Se il soggetto assume un pasto, il discorso cambia e c'è bisogno di insulina perché possa essere immagazzinato il glucosio. Quando il muscolo utilizza acidi grassi, viene impedita l'esochinasi e quindi c'è una minore utilizzazione del glucosio: è il ciclo glucosio-acidi grassi. S'immagini che il soggetto sia a digiuno. Vengono scissi gli acidi grassi dai depositi e raggiungono il muscolo. L'acidi grasso viene metabolizzato ad acetil-CoA, viene aumentata la sintesi della citrato-sintetasi, quindi si ha un aumento del citrato, il quale inibisce l'enzima fruttosio-6-fosfato-chinasi. Si ha un accumulo del prodotto a monte, con minore formazione di fruttosio-1,6-bifosfato. Il fruttosio-6-fosfato inibisce l'esochinasi. Viene meno quindi la fosforilazione del glucosio, per cui c'è un minor ingresso di glucosio con un aumento della glicemia per il ciclo glucosio-acidi grassi.

attività fisica, solo il 5% dell'energia deriva dalle proteine; in un soggetto che pratica attività fisica, la quota raggiunge il 10-15%. Quindi 50% glucosio, 40% acidi grassi, 10% aminoacidi. Infatti, ad un atleta che svolge un'attività fisica di resistenza, si consiglia l'introduzione di una quota proteica maggiore rispetto alla norma, non 1g/1kg ma 1,2g/kg.

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Catecolamine

Tra i derivati aminici del catecolo, si analizzano l'adrenalina, la noradrenalina e dopamina. Ci si riferisce all'adrenalina ed alla noradrenalina. Nella midollare del surrene, viene prodotta per il 90% adrenalina e soltanto per il 10% noradrenalina. Nelle sinapsi noradrenergiche, la situazione è opposta: maggiore produzione di noradrenalina rispetto all'adrenalina. Per conseguenza di norma si dice che l'adrenalina è di origine periferica, a livello del surrene, e la noradrenalina a livello delle sinapsi centrali, soprattutto le sinapsi noradrenergiche del simpatico postgangliare. Nel SNC ci sono dei circuiti in cui il mediatore chimico non è la noradrenalina ma è l'adrenalina, ci sono cioè dei distretti molto limitati che si comportano come la midollare del surrene.

Natura chimica, stimolo per la secrezione e trasporto

Le catecolamine derivano dalla tirosina o dalla fenilalanina. L'enzima che limita la sintesi delle catecolamine è la tirosina idrossilasi. Se si ricorda, quando s'è parlato del ruolo della dopamina come fattore inibitorio della prolattina, la prolattina ha un feedback negativo sulla propria produzione. Come agisce a livello dell'ipofisi o dell'ipotalamo? Stimola la tirosina idrossilasi quando la PRL aumenta. E l'effetto? Si ha un aumento della sintesi di dopamina che inibisce la sintesi di prolattina.

Ghiandola surrenalica.

La sintesi è in parte citoplasmatica, in parte nei granuli secretori: dopamina, norepinefrina ed epinefrina passano poi in circolo per effettuare la risposta ormonale. Il trasporto delle catecolamine è in parte libero. Qual è lo stimolo per la secrezione di adrenalina? È lo stress: l'adrenalina è l'ormone per eccellenza (non è l'unico) dello stress acuto. Come lo stress determina la produzione di adrenalina a livello della midollare del surrene? Attraverso il sistema nervoso simpatico. Sono neuroni pregangliari del simpatico che innervano la midollare del surrene. Quindi, in fin dei conti, cos'è la midollare del surrene? Può essere paragonata ad un ganglio del sistema nervoso simpatico. Il sistema simpatico è costituito da un neurone pregangliare che fa sinapsi con un neurone postgangliare ed il mediatore chimico è l'acetilcolina. Il neurone postgangliare fa sinapsi con l'effettore e agisce attraverso la noradrenalina o l'adrenalina.

Recettori

I recettori sono o α o β. Il neurone pregangliare simpatico, stimolato dall'ipotalamo e dal sistema limbico, agisce a livello della midollare del surrene, quindi come se fosse un ganglio, e permette la liberazione di adrenalina attraverso l'acetilcolina. Quindi tipica reazione di "attacco o fuga" tramite il SNC ed il SNA simpatico. Anche l'ipoglicemia è una condizione stressante che, agendo a livello centrale, determina una secrezione di adrenalina.

α-recettore – meccanismo d'azione

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La midollare del surrene produce anche endorfine, o meglio, encefaline. Queste vengono immesse in circolo ed hanno lo scopo di prevenire una eccessiva risposta adrenergica. Quindi si cerca di controbilanciare l'effetto delle catecolamine (nel caso, dell'adrenalina). L'adrenalina agisce su tutti i distretti, non c'è un citotipo che non risenta dell'effetto dell'adrenalina o della noradrenalina. Se l'adrenalina agisce con i β-recettori (β1 e β2), l'azione avviene attraverso l'attivazione di una proteina G che attiva l'adenilato ciclasi. Quindi l'effetto sui β-recettori è mediato dal cAMP. Invece gli effetti sugli α-recettori sono mediati dal diacilglcerolo (DAG). Il recettore α attiva una una proteina Gq, che attiva a sua volta attiva la fosfolipasi C, il quale permette la formazione di IP3 ed il DAG. Quindi l'attività degli α-recettori non è mediato dal cAMP ma dal DAG e, soprattutto, dall'IP3 .

Struttura tridimensionaledi un β-recettore

Effetti

Per quanto riguarda gli effetti delle catecolamine, sono di diverso tipo. Effetti metabolici, ampia attività metabolica, ampio spettro, che si oppongono all'attività colinergica (considerando la noradrenalina delle sinapsi adrenergiche). A livello dell'occhio, per esempio, causano midriasi, perché attraverso l'α-recettore provocano la contrazione del muscolo radiale dell'iride, che causa una midriasi. Invece l'acetilcolina, attraverso il sistema parasimpatico, causa miosi. Muscolo ciliare, attraverso i β-recettori, si ha un rilasciamento ai fini della visione da lontano. Cuore: effetto sul nodo senoatriale, aumento della frequenza

cardiaca, aumento della contrattilità del miocardio, aumento della velocità di conduzione dell'impulso del nodo atrioventricolare del sistema di conduzione, e così via... Nelle arteriole, l'effetto è duplice in base ai diversi distretti: mediante gli α-recettori, c'è una contrazione; attraverso i β2-recettori, c'è una dilatazione. Per esempio, a livello dei muscoli scheletrici, prevalgono i β2-recettori (quindi vasodilatazione). A livello della cute, del rene, a livello splancnico, predominano gli α-recettori, con vasocostrizione. È chiaro che nei polmoni agisce sulla muscolatura liscia bronchiale, con i β2-recettori, provocando un rilasciamento. Gli effetti a livello gastrointestinale sono modesti, perché ovviamente predominano gli effetti del parasimpatico, ma di norma si ha una diminuzione della motilità e del tono della muscolatura liscia dell'apparato digerente, invece c'è una contrazione degli sfinteri attraverso gli α-recettori. Quali sono gli effetti metabolici? Ha un effetto simile al glucagone, iperglicemizzante e lipolitico. Quindi aumenta la lipolisi del tessuto adiposo perché viene attivata la lipasi ormon-sensibile. Aumentano quindi i NEFA circolanti che possono raggiungere i muscoli per essere utilizzati al posto del glucosio. Di conseguenza viene inibita la captazione di glucosio. Risultato? Iperglicemia. L'altro meccanismo è la glicogenolisi. Quindi attiva la fosforilasi, con conseguente aumento in circolo di glucosio dal glicogeno epatico. Aumento anche la gluconeogenesi a partire dal glicerolo, e non da aminoacidi, perché l'effetto sul metabolismo proteico da parte delle catecolamine è decisamente modesto. In sintesi, gli effetti metabolici:

• aumenta la glicogenolisi mediata dai β-recettori;

• aumenta la neoglucogenesi mediata dagli α-recettori;

• aumento della lipolisi a livello del tessuto adiposo bianco;

• aumento della produzione di calore (soprattutto a livello del tessuto adiposo bruno) con gli β3-recettori;

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• aumento secrezione di insulina;• diminuita utilizzazione di glucosio;• aumenta la secrezione di glucagone;• aumenta la captazione muscolare di

potassio;• dilatazione delle arteriole.

Come determinano l'effetto calorigeno i β3-recettori? Perché hanno un effetto disaccoppiante: stimolano la sintesi di una proteina disaccoppiate sicché l'ossidazione non comporti la fosforilazione. Quindi viene prodotto calore e non energia sotto forma di ATP. Gli ormoni tiroidei hanno un'azione permissiva sugli effetti delle catecolamine. Gli ormoni tiroidei nei soggetti ipertiroidei causano tachicardia. Come? Una volta si pensava che la tachicardia legata agli ormoni tiroidei, potesse essere collegata con l'aumentata produzione di calore. Perché si sa che l'aumento di calore, agendo a livello del nodo senoatriale, aumenta la frequenza di scarica. Quindi gli effetti degli ormoni tiroidei erano correlati all'ipertermia. È in parte vero ma l'effetto tachicardizzante degli ormoni tiroidei è perché hanno un'azione permissiva dell'ormone sulle catecolamine. In che modo? Aumentano i recettori β sulla superficie di membrana. Aumenta anche l'affinità dei recettori β alle catecolamine. Questa è una tipica azione permissiva di un ormone su un altro. Aumenta anche la secrezione degli ormoni tiroidei. Un discorso importante è la secrezione di renina. Qual è lo stimolo per la secrezione di renina? L'ipovolemia, l'iposodiemia ed anche l'attività del simpatico, perché anche qui ci sono i β3-recettori. Il simpatico, agendo sulle cellule che producono renina (nelle cellule dei tubuli renali), aumenta la produzione di renina, ed è la causa della cosiddetta ipertensione essenziale. Il soggetto diventa iperteso perché aumenta la produzione di renina. Si chiama essenziale perché non si capisce il motivo attraverso il quale aumenta la renina. Di conseguenza, si ha una maggiore produzione di angiotensina,

vasocostrizione, ipertensione. Molti farmaci che vengono utilizzati per la terapia all'ipertensione, sono i β-bloccanti, i quali agiscono perché hanno un effetto d'inibizione sulla secrezione di renina. Oppure bloccando i β-recettori, la gittata cardiaca cosa fa? Se i β-recettori causano una vasodilatazione, bloccando un β-recettore, si determina una vasocostrizione. Quindi non si avrebbe un effetto terapeutico! Il β-bloccante (sui β2-recettori vasali) non agisce causando ipotensione. Altrimenti si avrebbe un'accentuazione dell'ipertensione. Quindi l'effetto è duplice. A cosa è dovuta la pressione arteriosa? Alla gittata cardiaca che condiziona la massima e alle resistenze periferiche che condizionano la minima. Uno dei fattori che condiziona le resistenze periferiche è la vasocostrizione, dovuto, ad esempio, alla angiotensina. Quindi, se il soggetto è iperteso perché aumenta la produzione di angiotensina, dovuta ad un aumento della produzione di renina, se si bloccano i β-recettori a livello delle cellule che producono renina, si ha una minore produzione di renina ad opera delle catecolamine. Quale è l'effetto? Una minore produzione di angiotensina, quindi una minore vasocostrizione, una vasodilatazione. Con tale meccanismo diminuisce la minima, perché questa dipende dalle resistenze periferiche. Ma cosa fa il simpatico sul cuore? Aumenta la gittata cardiaca. Ma si bloccano i β1-recettori cardiaci, si ha una minore forza di contrazione, una minore gittata cardiaca, quindi una minore pressione arteriosa, in modo particolare la massima.

α-recettorivasocostrizione arteriolarecontrazione dell'uterocontrazione degli uretericontrazione dei m. erettori dei pelirilasciamento intestinalecontrazione m. dilatatore della pupilla

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