LA GRAVIDANZA NELLE MALATTIE REUMATICHE:

LE SICUREZZE DI OGGI

Simone Ferrero

Professore Associato – Clinica Ostetrica e Ginecologica Università degli Studi di Genova IRCCS AOU San Martino – IST

Numerose malattie reumatiche hanno una frequenza elevata nel sesso femminile e interessano donne in età riproduttiva. È molto importante che queste pazienti trovino una risposta ai problemi legati alla gravidanza. •  Negli ultimi decenni si è osservato tra le donne affette da malattie reumatiche un crescente

numero di nascite.

•  Esiti perinatali avversi sono risultati più comuni tra le donne con malattie reumatiche, ma i rischi sono diminuiti nel corso del tempo:

ü miglioramento della qualità di vita con le nuove terapie farmacologiche ü migliore conoscenza dei farmaci e loro uso in gravidanza ü più numerose opzioni farmacologiche per il trattamento delle riattivazioni della

malattia in gravidanza ü più accurata sorveglianza della gravidanza da parte di team pluri-specialistici

(ginecologo, reumatologo e neonatologo) ü riduzione progressiva delle principali complicanze (iposviluppo fetale, parto

pretermine, mortalità perinatale) e miglioramento dell’outcome della gravidanza

•  Lupus eritematoso sistemico •  Artrite reumatoide •  Sclerodermia •  Sindrome da anticorpi antifosfolipidi •  Sindrome di Sjögren

LA GRAVIDANZA E LE PATOLOGIE REUMATICHE

Il rischio di complicanze ostetriche in pazienti gravide affette da LES è significativo, soprattutto nelle donne con anticorpi antifosfolipidi, sono:

- aborto spontaneo - morte fetale endouterina - malformazioni fetali (methotrexate, micofenolato, ACE inibitori) - restrizione di crescita intrauterina (IUGR) (trombosi placentare) - neonato piccolo per l’epoca gestazionale (SGA) - parto pretermine (alte dosi prednisone) - ipertensione, preeclampsia - lupus neonatale (positività anticorpi anti-Ro/SSA e/o anti-La/SSB)

Complicanze materne: - peggioramento della nefrite lupica fino all’insufficienza renale (12%)

- trombosi profonde, tromboembolia ed ictus - aumentato rischio di polmoniti e sepsi Inoltre in gravidanza può verificarsi un peggioramento della malattia, con aumento delle complicanze materne e fetali.

LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO (LES)

Coplicanze ostetriche in pazienti affette da LES Complicanze ostetriche

% di parti con complicanze in pazienti

affette da LES

% di parti con complicanze in pazienti sane

OR 95% C.I. p

Taglio cesareo 36,6% 25.0% 1,7 1,6 - 1,9 < ,001

Parto pretermine

20,8% 8,1% 2,4 2,1 - 2,6 < ,001

IUGR 5,6% 1,5% 2,6 2,2 - 3,1 < ,001

Preeclampsia 22,5% 7,6% 3,0 2,7 - 3,3 < ,001

Eclampsia 0,5% 0,09% 4,4 2,7 - 7,2 < ,001

Lupus eritematoso sistemico: outcome gravidico e feto-neonatale

Fisiopatologia Gravidanza •  é estrogeni •  é prolattina (ormone pro-

infiammatorio) •  Shift Th1 è Th2 della risposta

immunitaria (con prevalenza dell’immunità umorale)

§  Incidenza variabile tra il 35-75% nelle diverse casistiche §  40-50% riacutizzazioni lievi §  15-30% riacutizzazioni moderate/

severe

§  Sono più frequenti nel II-III trimestre e nel puerperio

§  Fattori di rischio per la riacutizzazione: LES attivo nei 6 mesi prima del concepimento, impegno renale, brusca sospensione della terapia (Cortes-Hernandez et al., 2002)

Riacutizzazioni del LES in gravidanza

La gravidanza in pazienti affette da LES è considerata una condizione ad alto rischio

Le gravidanze in pazienti con LES hanno un rischio aumentato di complicanze, in particolare se:

§  la malattia era attiva nei 6 mesi precedenti la gravidanza §  la terapia farmacologica è stata inopportunamente sospesa in gravidanza §  sono presenti segni di danno d’organo come ipertensione, nefropatia,

trombocitemia (l’interessamento del sistema nervoso centrale, del cuore o dei polmoni come una trombosi recente, possono essere controindicazioni alla gravidanza)

Studio PROMISSE Agosto 2015 385 pazienti con LES (escluse le pz con gravidanza ≤ 12 settimane, con segni di insufficienza renale o in terapia con prednisone >20 mg/d)

Esiti ostetrici avversi (APOs): - Perdita fetale > 12 settimane o morte neonatale - Parto < 36 settimane per insufficienza placentare o ipertensione/preeclampsia - Neonato SGA

- APOs si verifica nel 19% delle gravidanze con perdita fetale nel 4%, PP 9%, SGA 10% - Episodi di grave riattivazione del 2,5% nel II e 3% nel III trimestre - Predittori di APOs sono la presenza di LAC, ipertensione in terapia, attività di malattia (PGA score >1), PLT basse, razza nera o ispanica. - Nelle donne senza fattori di rischio, la frequenza di APOs è del 7,5%, in quelle con fattori di rischio è del 58% con una mortalità fetale o neonatale del 22%

Consulenza pre-concezionale

§  Informare la paziente circa i rischi materni e fetali §  Individuare condizioni che sconsiglino la gravidanza

•  grave riacutizzazione della malattia negli ultimi 6 mesi •  ipertensione polmonare severa •  scompenso cardiaco congestizio •  insufficienza renale cronica •  storia di preeclampsia/HELLP nonostante la terapia con ASA/eparina •  storia di ictus negli ultimi 6 mesi

§  Individuare condizione a maggior rischio §  impegno viscerale (renale) §  storia ostetrica sfavorevole §  malattia in fase attiva §  positività anticorpale per

•  aPL (aCL, β2GPI, LAC) è markers di rischio fetale e preeclampsia •  Ab antiSSA/SSB èlupus neonatale (BAV) •  Ab anti-dsDNA èmarker di attività nefropatica

§  Programmare la gravidanza dopo una fase di remissione di almeno 6 mesi §  Impostare una terapia ottimale per ottenere/mantenere la remissione minimizzando i rischio

per il feto

Counseling e pianificazione della gravidanza per pazienti affette da LES

I Valutazione del rischio: età della paziente, esito delle gravidanze precedenti, misura del coinvolgimento d’organo e irreversibilità dei danni (SLICC), valutare l’attività (SLEDAI e/o BILAG).

II Identificare la presenza di PL/APL, anti-Ro, anti-La III Regolazione dell’attuale trattamento IV Considerare le controindicazioni o il ritardo della gravidanza per la malattia altamente attiva (SLEDAI

>8) e alto grado di danno irreversibile V I farmaci controindicati in gravidanza devono essere sostituiti da quelli ritenuti sicuri, attendere 2-3 mesi

con la nuova combinazione terapeutica per assicurarsi che la malattia rimanga in remissione. VI Trattare le patologie attive VII Somministrare aspirina a basso dosaggio dal primo trimestre di gravidanza fino al termine per ridurre il

rischio di preeclampsia, soprattutto nelle pazienti con nefrite lupica VIII Considerare la profilassi per preeclampsia e trombosi soprattutto nelle pazienti con anticorpi

antifosfolipidi

§  Farmaci da sospendere in gravidanza (3-6 mesi prima del concepimento): metotrexate, ciclofosfamide, micofenolato mofetil (teratogeni)

§  Farmaci biologici (belimumab): pochi dati sull’uso in gravidanza §  Farmaci con rischi inferiori ai benefici: corticosteroidi (prednisone e

metilprednisone), idrossiclorochina, azatioprina, ciclosporina §  Profilassi anti-trombotica

§  soggetti con a-PL: •  ASA a basse dosi (100 mg) è la terapia d’elezione •  ASA a basse dosi ed eparina a dosi profilattiche in soggetti con precedenti

perdite fetali

§  ASA a basse dosi consigliabile anche in pazienti gravide con LES senza a-PL e in particolare in quelle con nefrite lupica

I FARMACI IN GRAVIDANZA

Ø  Visite ostetriche: §  Ogni 4 settimane fino a 20 settimane §  Ogni 2 settimane fino a 28 settimane §  Settimanalmente da 28 settimane fino al parto

Ø  Visita reumatologica §  Preconcezionale §  Ogni 4-6 settimane durante tutta la gravidanza

Ø  Controlli ecografici §  Crescita fetale/doppler mensili o più ravvicinati in caso di iposviluppo fetale o di ipertensione/nefropatia §  Valutazione della flussimetria delle arterie uterine a 24 settimane: test di screening per la preeclampsia e

per la restrizione di crescita intrauterina Ø  NST dalla 32 settimana, settimanale o bisettimanale relativamente alle complicanze gravidiche. L’inizio può

essere anche più precoce nelle pazienti nefropatiche o preeclamptiche Ø  Controllo PA frequente nelle pazienti ipertese (anche mediante holter pressorio) Ø  Ripetizione esami immunologici Ø  Mensilmente: emocromo, complemento, PCR, creatinina, esame urine e proteinuria 24 ore

Gestione della paziente affetta da LES

•  Il passaggio transplacentare di anticorpi SSA/Ro e SSB/La causa in genere solo un rash cutaneo che si risolve entro i 6 mesi di vita

•  Solo in una bassa percentuale di casi si verifica un blocco AV congenito che può essere anche letale

•  Da uno studio retrospettivo francese di popolazione sul BAV congenito, solo il 26% delle gravide aveva diagnosi di una malattia autoimmune (LES, Sjogren, UCTD)

•  Il rischio di recidiva del BAV fetale è del 7,5% nelle pazienti sottoposte a terapia profilattica con idrossiclorochina dall’inizio della gravidanza (< 10 settimane) e del 21,2% nelle pazienti non sottoposte profilassi. L’uso di cortisonici fluorinati (desametasone) non sembra avere lo stesso effetto protettivo

•  Vanno quindi sottoposte a screening per SSA/SSB: Ø  Le pazienti con patologia autoimmune nota (LES, Sjogren, connettivite) che

desiderano una gravidanza Ø  Le pazienti con pregressa morte endouterina fetale Ø  Le pazienti ANA positive che desiderano una gravidanza (?)

Lupus neonatale

Artrite reumatoide (AR)

Le donne affette da AR potrebbero avere maggiore difficoltà a concepire a causa di: §  incompatibilità con la gravidanza legata all’uso di farmaci per il controllo della

malattia (methotrexate); §  sub-fertilità legata all’attività della malattia ed anche alle terapie assunte (es. alte

dosi di cortisone).

•  In alcuni studi (PARA Study 2008) è stata parzialmente smentita la convinzione che l’AR migliori in gravidanza nella quasi totalità delle pazienti: più del 50% delle pazienti ha una malattia attiva nel III trimestre di gravidanza

•  Il solo coinvolgimento articolare in genere si associa ad un outcome materno/fetale senza complicanze

•  Un buon controllo pregravidico e del I trimestre di gravidanza è predittivo di una scarsa attività di malattia anche nel III trimestre

Artrite reumatoide

•  L’ attività di malattia, secondo diversi studi di popolazione (Norvegia, Giappone), si associa con basso peso fetale alla nascita, parto pretermine, aumento dei TC e dell’emorragia al parto; anche i farmaci, come i cortisonici, potrebbero associarsi ad un parto più precoce (PARA Study)

•  L’uso dei farmaci anti TNF potrebbe cambiare molto l’approccio di queste pazienti con la gravidanza, sia stabilizzando prima la malattia che continuando il trattamento nei primi due trimestri di gravidanza: l’effetto si prolunga anche al III trimestre permettendo la nascita a termine di feti normo sviluppati. Anche l’allattamento è consentito.

Artrite reumatoide: outcome gravidico e feto-neonatale

QUALI TERAPIE?

I farmaci più comunemente utilizzati per la loro efficacia e sicurezza durante la gravidanza e l’allattamento sono:

- sulfasalazina (non superare la dose raccomandata di 2 g/die: anemia aplastica e neutropenia neonatale) - idrossiclorochina (dosaggio quotidiana di 200-400 mg)

Ø  La sulfasalazina inibisce l’uptake gastrointestinale di folina che pertanto deve essere implementata durante tutta la gravidanza Ø  In caso di neonato prematuro, iperbilirubinemia e deficit di G6PD l’allattamento al seno è sconsigliato quando si assume

sulfasalazina.

- NSAID si possono assumere con moderazione nel I e II trimestre di gravidanza, dopo la 20° settimana di gestazione possono danneggiare la funzionalità renale e causare il restringimento del dotto arterioso. Inoltre possono innescare l’inizio del travaglio pertanto dopo la 32° settimana non devono essere somministrati.

- Glucocorticoidi non fluorinati (prednisone) sono metabolizzati dalla placenta (< del 10% del farmaco arriva al feto) il loro utilizzo in gravidanza è associato agli stessi effetti indesiderati che danno al di fuori della gravidanza (insulino-resistenza); in gravidanza sono associati a IUGR, parto pretermine, rottura prematura delle membrane, TTP più lungo.

- Inibitori TNF (infliximab) sono utilizzati soprattutto nel I e II trimestre di gravidanza, (la FDA ha inserito l'infliximab in classe B per l'uso in gravidanza).

Sia l’azatioprina e la ciclosporina sono considerate sicure per il trattamento dell’AR in gravidanza, ma sono meno utilizzate per il meno favorevole rapporto tra efficacia e sicurezza. Il methotrexate deve essere sospeso 3 mesi prima la ricerca della gravidanza per il suo effetto altamente teratogenico e pro-abortivo; inoltre non deve essere assunto durante l’allattamento al seno. Leflunomide è teratogeno nel modello sperimentale, pochi dati nell’uomo

Cosa evitare?

Sclerodermia Carenza di dati epidemiologici sull’outcome materno-fetale in pazienti gravide affette da sclerodermia: •  Interessa raramente donne in età fertile, ha un picco di frequenza intorno a 40-50 anni •  Secondo la classificazione della sclerodermia di LeRoy et all., le pazienti affette solamente da scleroderma hanno solo fibrosi cutanea caratterizzata dal fenomeno di Reynaud •  Le donne affette da sclerodermia sistemica hanno segni e sintomi cutanei, muscolo-scheletrici e viscerali (più comunemente renali, polmonari e del tratto gastrointestinale) e sono frequentemente infertili. La maggior parte degli studi esistenti sono retrospettivi e descrivono percentuali simili di preeclampsia, eclampsia e outcomes neonatali in pazienti affette da sclerodermia e nella popolazione generale. Uno studio prospettico del 1999 ha evidenziato che le pazienti affette da sclerodermia hanno un aumentato rischio di parto pretermine (incidenza 65% in pazienti con forme sistemiche e 23% nelle altre) La peggior complicanza è la crisi renale caratterizzata da ipertensione maligna e importante riduzione della funzione renale. Questa complicanza non è dovuta alla gravidanza, ma può comprometterla gravemente.

Sclerodermia: outcome gravidico e feto-neonatale

Studio IMPRESS giugno 2012 99 pazienti con SSc da 25 centri italiani (retrospettivo)

Parto pretermine 25% vs 12% (popolazione sana), <34 settimane di amenorrea 10% vs 5% (popolazione sana): IUGR 6% vs 1% (popolazione sana); SGA 5% vs 1% (popolazione sana)

Utilizzo di corticosteroidi è associato con parto pretermine (OR 3,63); mentre l’utilizzo di acido folico (OR 0,3%) e la presenza di anticorpi anti Scl-70 sono protettivi (OR 0,26%) verso il parto pretermine.

Counseling e pianificazione della gravidanza per pazienti affette da Sclerodermia §  Donne affette da sclerodermia possono avere gravidanze con successo nonostante

maggiori rischi di parto pretermine, IUGR e neonati SGA; di conseguenza i neonati di madri con SSc hanno un aumentato rischio di complicanze

§  La progressione della malattia durante o dopo la gravidanza è rara, ma possibile §  La gestione della gravidanza è multidisciplinare §  L’assunzione di acido folico dovrebbe essere raccomandata dal periodo pre-concezionale

in poi §  I medici che si occupano di donne affette da SSc devono informarsi sul desiderio

procreativo delle pazienti e sconsigliare la gravidanza nei casi in cui il danno d'organo è grave o in pazienti con recente insorgenza SSc, in particolare tra le donne con anticorpi anti-Scl-70.

Sindrome da anticorpi antifosfolipidi

Sindrome caratterizzata dalla presenza di anticorpi anti-fosfolipidi (aPL) e un quadro clinico con trombosi (venose e arteriose) e aborti ricorrenti Questa sindrome può esistere da sola (APS primaria) o in associazione ad altre malattie autoimmuni, tra cui il Lupus Eritematoso Sistemico (APS secondaria). La prevalenza della APS non è nota, ma si stima che gli aPL siano presenti nel 2-5% della popolazione generale. Recentemente è stato dimostrato che gli aPL sono presenti nel 10-20% degli aborti spontanei inspiegati. L'APS in genere si presenta nei giovani adulti o negli adulti di mezza età, ma può esordire a tutte le età.

Sindrome da anticorpi antifosfolipidi

È importante indentificare le pazienti con alto rischio per modificare il loro management

Come identificare l’alto rischio: •  aPL positivi •  presenza di patologia autoimmune sistemica •  storia di episodi trombotici •  tre o più aborti spontanei ripetuti nel I trimestre Complicanze: •  abortività precoce (< 10 settimane di amenorrea) •  complicanze gravidiche tardive legate ad alterazioni vascolari placentari causate dagli aPL che

esitano come insufficienza placentare: preeclampsia, HELLP, IUGR, parto pretermine, morte endouterina fetale, morte perinatale (maggiormente dovuta alla prematurità)

•  catastrophic anti-phospholipid syndrome (CAPS) dovuta a multiorgan failure causata dalle trombosi multiple di piccoli vasi associata a microangiopatia trombotica.

•  Eparina basso peso molecolare (una o due somministrazioni giornaliere) •  Aspirina a basso dosaggio (100 mg)

L’utilizzo dei due farmaci insieme migliora il tasso dei nati vivi in caso di sindrome antifosfolipidi e abortività ricorrente Per ottenere il massimo beneficio da questa strategia terapeutica la somministrazione di farmaci deve iniziare idealmente entro la sesta settimana di gestazione, prima che l’invasione del trofoblasto sia completata Recentemente è stato dimostrato che l’utilizzo di prednisolone a basso dosaggio nel primo trimestre è risultato in un tasso di nati vivi maggiore rispetto alla terapia tradizionale da sola (Bramham K et al., 2011); inoltre l’idrossiclorichina sul modello sperimentale ha dato ottimi risultati ed è considerato un farmaco sicuro per l’utilizzo in gravidanza (Mekinian A et al., 2015) È importante che una donna affetta da sindrome da anticorpi antifosfolipidi, prima di affrontare una gravidanza, venga sottoposta ad una valutazione preconcezionale del rischio gravidico (basato sulla storia clinica e sul profilo autoanticorpale) allo scopo di programmare il regime terapeutico più adeguato.

QUALI TERAPIE?

Sindrome di Sjögren (SS)

50% primaria: quando le ghiandole lacrimali e salivari sono infiltrate e la loro attività secretiva è compromessa, in assenza di altre malattie autoimmuni 50% secondaria: quando i sintomi specifici, xerostomia e xeroftalmia, sono concomitanti ad altre malattie del tessuto connettivo. Non è solitamente legata ad una riduzione dell’outcome neonatale per le pazienti gravide affette. La forma sistemica può essere associata ad altre patologie reumatiche (AR 30%, LES 10%, sclerodermia 1%, patologie autoimmuni della tiroide, epatite cronica, disordini del sistema linfatico). La SS è frequentemente associata alla presenza di anticorpi anti-Ro/SSA (70-80%) Le donne gravide affette possono essere maggiormente esposte al rischio di blocco cardiaco congenito, cardiomiopatia idiopatica e lupus neonatale.

Sindrome di Sjögren

-  36 pazienti con sindrome di Sjögren primaria

-  45 gravidanze -  40 parti

CONCLUSIONI •  Il corretto trattamento della malattie reumatiche in gravidanza è importante non solo per il

benessere materno ma anche per migliorare gli esiti ostetrici. •  In tutte le malattie reumatiche è di estrema utilità pianificare la gravidanza; numerosi studi

hanno evidenziato come sia meglio iniziare una gravidanza in fase di remissione della malattia.

•  Problemi materno-fetali sono frequenti nelle pazienti affette da patologie reumatiche in relazione alla severità della malattia, all’attività della malattia al momento del concepimento e alla positività degli autoanticorpi.

•  È indispensabile per le pazienti ricevere un counselling pregravidico.

•  Non è mai consigliabile sospendere bruscamente ogni terapia prima del concepimento; è piuttosto indicato assumere farmaci compatibili con la gravidanza stessa.

•  È indispensabile uno stretto monitoraggio pluri-specialistico materno fetale