Riunione del Gruppo Chirurgico Oncologico AIEOP - chped.itchped.it/gico/torino/Rel Cesaro Micosi...

Centro Congressi-Torino Incontra Via Nino Costa 8, Torino

22.9.2010

Dr. Simone Cesaro

A.O.U.I Verona

Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata di Vero na

Riunione del Gruppo Chirurgico Oncologico

AIEOP

Società Italiana di Chirurgia Pediatrica-SICP

47°Congresso Nazionale

Micosi polmonari: Quale trattamento

Premesse

Dati di Seattle : aumento dell’AI del 200% in 5589 TCSE eseguiti tra il 1990-1998Marr et al. Clin Infect Dis 2002

Dati USA : aumento della mortalità per AI del 357% dal 1980 al 1996McNeil et al. Clin Infect Dis 2001

Dati USA : l’AI negli immunodepressi è causa di maggior ospedalizzazione e costi Zaoutis et al. Pediatrics 2006

Funghi in ordine di frequenza

Aspergillus spp. (muffa)

Candida spp. (lievito)

Muffe non aspergillari

Fusarium

Zygomiceti

Scedosporium

CLASSIFICAZIONE DIAGNOSTICA DELLE MICOSI INVASIVE: LIVELLO DI CERTEZZA

Micosi possibile : paziente a rischio + segni clinici-radiologici

Micosi probabile: segni clinici + radiologia + meto di indiretti (Ag. Galattomannano, B-D-Glucano) o coltura da siti non sterili (tampone nasale, linguale, BAL)

Micosi documentata:segni clinici + radiologia + dim ostrazione tessutale di Infezione con istologia e/coltura

HOST FACTORS

�Recent history of neutropenia (<0.5 x 10 9 neutrophils/L [<500 neutrophils/mm 3] for > 10 days) temporally related to the onset of fungal disease

�Receipt of an allogeneic stem cell transplant

�Prolonged use of corticosteroids (excluding patient s with allergic bronchopulmonary aspergillosis) at a mean minimun dose of 0.3 mg/kg/day of prednisone eq uivalent for >3 weeks

�Treatment with other recognized T cell immunosuppre ssants, such as cyclosporine, TNF- αααα blockers, specific monoclonal antibodies (such as alemtuzumab ), or nucleoside analogues during the past 90 days.

�Inherited severe immunodeficiency (such as chronic granulomatous disease or severe combined immunodeficiency)


Micosi possibile : paziente a rischio + segni clinico-radiologici

Micosi probabile: segni clinici + radiologia + meto di indiretti (Ag. Galattomannano, B-D-Glucano) o coltura da siti non sterili (tampone nasale, linguale, BAL)


CLINICAL CRITERIA

LOWER RESPIRATORY TRACT FUNGAL DISEASEThe presence of 1 of the following 3 signs on CT:

Dense, well-circumscribed lesions(s) with or withou t a halo signAir-crescent signCavity

TRACHEOBRONCHITISTracheobronchial ulceration, nodule, pseudomembrane , plaque, or eschar seen or

bronchoscopic analysis

MUCOSAL INFECTIONImaging showing sinusitis plus at least 1 to follow ing 3 signs:

Acute localized pain (including pain radiating to t he eye)Nasal ulcer with black escharExtension from the paranasal sinus across bony barr iers, including into the orbit

CNS INFECTION1 of the following 2 signs:

Focal lesions on imagingMeningeal enhancement on MRI or CT

DISSEMINATED CANDIDIASISAt least 1 of the following 2 entities after an epi sode of candidemia within the previous 2 weeks:

Small, target-like abscesses (bull’s-eye lesions) i n liver or spleenProgressive retinal exudates on ophthalmologic exam ination

Organi colpiti

Polmone:

Halo sign

Air crescent sign

Organi colpiti

SNC

Seni

Altre sedi: cute, sangue, fegato, milza, intestino, cuore


Micosi probabile : paziente a rischio + segni clinici-radiologici + microbiologia(Ag. Galattomannano, B-D-Glucano, tampone nasale, l inguale, BAL)


MYCOLOGICAL CRITERIA

DIRECT TEST (CYTOLOGY, DIRECT MICROSCOPY, OR CULTURE)

Mold in sputum, bronchoalveolr lavage fluid, bronch ial brush, or sinus aspirate samples, indicated by 1 of the following:

Presence of fungal elements indicating a moldRecovery by culture of a mold (e.g., Aspergillus , Fusarium, Zygomycetes, or Scedosporium

species)

INDIRECT TESTS (detection of antigen of cell-wall c onstituents)

Aspergillosis Galactomannan antigen detected in plasma, serum, br oncoalveolar lavage fluid, or CSF

Invasive fungal disease other than cryptococcosis a nd zygomycosesββββ-D-glucan detected in serum


Micosi documentata : paziente a rischio + segni clinici-radiologici + microbiologia

Evidenza istologica di invasione tessutale o isolam ento colturale da sito sterile

Histopathologic image of pulmonary invasive aspergillosis in a patient with interstitial pneumonia. Autopsy material. Grocott's methenamine

silver stain

Gomori-Grocott = impregnazione argentica(colorazione istologica)

Aspergillosi polmonare1000 x

Aspergillosi polmonare

Sezioni istologiche da aspergillosi polmonare

Genere Aspergillus

Specie più diffuse:A. fumigatus, A. flavus, A. nigerM.O. → ife settate, conidiofori,

vescicole, fialidi, conidi

Su Agar-Sabouraud → colonie filamentose dapprima biancastre, quindi tendenti • al verde (A. fumigatus)

• al marrone (A. flavus)

• al nero (A. niger)

Grado di evidenza della raccomandazione

A Buona evidenza, a favore di..

B Moderata evidenza, a favore di….

C Insufficiente evidenza, a favore di….

D Moderata evidenza, contro…

E Buona evidenza, contro….

Qualità dell’evidenza della raccomandazione

I Almeno 1 studio controllato, randomizzato

II Almeno 1 studio controllato senza randomizzazione; studi caso-controllo; casistiche ripetute osservazionali

III Opinioni di esperti, studi descrittivi, esperienza personale

Criterio di valutazione degli studi clinici per la elaborazione di raccomandazioni e linee guida

RACCOMANDAZIONI ECIL 3 PER LA CHIRURGIA NELLE M.I.

3°European Conference on Infections in Leukemia, 20 09

- Emottisi

- Lesioni singole vicine a un grosso vaso

- Localizzazione/i extrapolmonari anche SNC

Grado della Raccomandazione: CIII

Fluconazolo 6-12 mg/kg Candida, Criptococco

Itraconazolo No Candida, Aspergillo, Criptococco, Sporotrichum, Micosi endemiche del Nord America

Ambisome 1-3 mg/kg, ev. Candida, Aspergillo, Mucor, Sporotrichum, Criptococco, Micosi endemiche del Nord America

Amfo-L 5 mg/kg, ev. Come sopra

Voriconazolo > 2 a.14 mg/kg, ev

2 x 200 mg, os

Candida, Aspergillo, Fusarium, Scedosporium

Caspofungina 70/50 mg/m 2, ev. Candida, Aspergillo

Micafungina 1-2 mg/kg, ev Candida

Posaconazolo No Candida, Aspergillo, Fusarium, Mucor, Micosi endemiche

Anidulafungina No Candida

Farmaco Posologia pediatri ca Spettro

IN VITRO SUSCEPTIBILITY OF YEASTS AND MOULDS

TO MAIN ANTIFUNGAL AGENTS

Fungus Fluconazole Itraconazole Voriconazole Caspofungi n Amphotericin BCandida albicans +/++ +/++ +++ +++ +/++Candida glabrata +/- +/- + +++ +/-Candida krusei - +/- +++ ++/+++ +/-Candida lusitaniae +++ +++ +++ +++ +/-Candida parapsilosis +++ +++ +++ +/++ +++Candida tropicalis + +++ +++ +++ +++Cryptococcusneoformans

++ + +++ - +++

Trichosporum beigelii +++ +++ +++ - +Blastomyces capitatus + +++ +++ - ++Aspergillus spp. - +++ +++ ++ +++Aspergillus terreus - +++ +++ +++ +/-Fusarium spp. - + ++ - +/-Zygomycetes - - - - +Scedosporiumapiospermum

- + +++ + -

Dimorphic fungi(Blastomyces dermatitidis,Histoplasma capsulatum,Sporothrix schenckii)

- +/+++ +/+++ -/+ +/++

- : resistant; +/- : suscetible to intermediate resistant; +: active; +++: very active

Prima della chirurgia Dopo la chirurgia

Micosi documentata 0 8 (44%)

Micosi probabile 7 (39%) 4* (22%)

Micosi possibile 11 (61%) 3** (17%)

Totale interventi 18 (100%) 18 (100%)

CONTRIBUTO DELLA “CHIRURGIA” NON INVASIVA ALLA DIAGN OSI DI M.I.VALUTAZIONE SU 18 episodi, 12 pazienti

*1 micosi probabile diverranno documentate dopo chirurgia maggiore** 2 micosi possibili diverranno documentate ad una successiva biopsia, 1 dopo chirurgia maggiore

Casistica di PD


Micosi documentata 0 8 (44%)

Micosi probabile 7 (39%) 4* (22%)

Micosi possibile 11 (61%) 3** (17%)


CONTRIBUTO DELLA CHIRURGIA NON INVASIVA ALLA DIAGNO SI DI M.I.VALUTAZIONE SU 18 episodi, 12 pazienti

*2 micosi probabile diverranno documentate dopo chirurgia maggiore** 2 micosi possibili diverranno documentate ad una successiva biopsia, 1 dopo chirurgia maggiore

Casistica di PD

Totale episodi documentati : 12/18 (67% )

Interventi a scopo diagnostico

N°interventi 18 (4 pz hanno subito 2 interventi; 1 pz ha subito 3 interventi)

Tipo di intervento:biopsia cutaneaagospirato biopsia epaticaaltro

7 (39%)5 (28%)2 (11%)4 (asportazione nodulo,1; drenaggio ascesso cutaneo,1; da laringoscopia,1; mucosa,1)

Istologia:positiva per micosinegativa per micosi

12 (67%)6 (33%)

Terapia antifungina prima dell'intervento: nessuna terapiasingolo farmacoterapia di combinazione

2 (11%)11 (61%) (Amb,6; Vor,4; Casp,1)5 (28%) (Vor+Casp,3; Amb+Casp,2)

Terapia antifungina dopo l'intervento: singolo farmacoterapia di combinazione

10 (56%) (Vor,5; Amb,3; Itra,1; Casp,1)8 (44%) (Vor+Casp,5; Amb+Casp,2; Vor+Amb,1)

Interventi a scopo diagnosticoAgente patogeno:Aspergilloaltra micosi

8 (57%)

6 (43%) (Fusarium spp,4; Candida,2; )

Sede micosi:polmonepolmone+cutepolmone+SNCpolmone+cute+fegatopolmone+fegato+milzapolmone+cute+sanguepolmone+cute+naso+sanguepolmone+cute+fegato+milzaaltra sede

3 (22%)3 (22%)1 (7%)1 (7%)1 (7%)1 (7%)1 (7%)1 (7%)2 (14%) (cute,1; laringotrachea,1)

Stato al 01.09.2010:vivideceduti

7 (50%)7 (50%) (Cause decessi: PM+micosi,6; PM,1)

Stato a 3 mesi dalla diagnosi di micosi:vivideceduti

11 (79%)3 (24%) (cause decessi: PM+micosi,3)

Follow-up mediano: 6,2 anni (range 1,5-8,8)

F, 6°, LMA, fase consolidamento, febbre e neutropen ia

05-06-2009

F, 6°, LMA, fase consolidamento,

05-06-2009 19-06-2009

F, 6°, LMA, pre-TMO

05-06-2009 19-06-2009 07-07-2009

Multicenter retrospective study of combined medical and surgical approach to pulmonary IA in pediatric patients

Number

Sex (M/F) 11/10 (52%/48%)

Median age (years) at IA 10.4 years

Range (1.2-17.2)

Underlying diseaseALLAMLOther

10 (48%)9 (43%)

2 (9%); Neuroblastoma IV stage, 1; Kostamnn disease , 1

Phase of treatment at diagnosis of IAConsolidation after CRRelapseDiagnosis of underlying diseaseOther

12 (57%)7 (33%)1 (5%)

1 (5%) (Severe neutropenia in patient with Kostmann disease)

Organ involvementLung

Single siteMultiple site

Other organs

2118 (86%)3 (14%)

3 (CNS and liver, 2; CNS, liver, and spleen,1)

Type of antifungal therapyMonotherapyCombination therapy

11 (52%): d-AmB,3; L-Amb,6; ITR, 1; VOR, 110 (48%): L-AmB+VOR, 2; L-AmB+Caspo, 4; Caspo+VOR, 4

Intervel between the initial diagnosis of IA and surgery a

Median, 25 days; range 4-69Considering only the 20 patients who underwent surgery within 3 months from diagnosis of IA.

Cesaro et al. Pediatr Blood Cancer 2006

Main Characteristics of Surgical Operation in Patie nts With IA

Number

Reason for surgeryElective

Emergency

Diagnosis, 3Partial response, 16

Hemoptysis,1; empyema, 1

Type of resectionElective Wedge resection, 5;

Lobectomy, 12Combined (lobectomy + wedge resection), 2

No resection, 1

Emergency Lobectomy, 1Wedge resection, 1

Hematological parameters before surgeryNeutrophil ( x 10 9/L)Platelets ( x 10 9/L)

Median 3.2; range 0.4-2.1Median 186; range 60-683

Complications Pneumothorax, 1Persistent pleural effusion, 1

Dehiscence of wound, 1

Time of resumption of chemotherapy b Median (days) 19, range 7-81

Time to HSCT C Median (days) 60, range 19-110

aOne patient underwent both a lobectomy and wedge resection separately; b Only for 17 patients who resumed intensive chemotherapy; c Only for the 12 patients who underwent stem cell transplantation.

Cesaro et al. Pediatr Blood Cancer 2006

Risultati

Periodo di osservazione: mediano, 1.7 anni; range 0 .3-1.7

Sopravvivenza a 3 mesi: 95% (19/20)

complessiva: 43% (12/21)

Ricorrenza di Micosi: 2/21; 1 aspergillosi, 1 fusariosi

Entrambi i pazienti erano in ricaduta dopo trapiant o, a distanza di 101 gg.e 249 gg. dalla chirurgia

Interventi chirurgici maggiori24 in 18 pazienti

N°pazienti 18Sesso (M/F) 9/9 (50%/50%)Età mediana alla diagnosi di micosi: 10 anni (range 2-23)

Diagnosi:LLALMAaltra diagnosi

7 (39%)9 (50%)2 (11%) (AA,1; NB,1)

Fase del trattamento alla diagnosi di micosi:ricadutainduzioneconsolidamentoTCSEreinduzione

6 (33%)4 (22%)4 (22%)3 (17%)

1 (6%)

Tipo di micosi (conclusione finale):documentataprobabilePossibile

16 (88%)1 (6%)1 (6%)

Casistica di Padova, 1998-2009

Interventi chirurgici maggiori

Agente patogeno:Aspergilloaltra micosi

15 (83%)3 (17%) (Candida,1; Fusarium spp,1; Geotrichum Capitatum,1)

Sede micosi:polmonepolmone+SNCpolmone+cutepolmone+fegatopolmone+fegato+milzaaltra sede

10 (57%)2 (11%)1 (6%)1 (6%)1 (6%)3 (17%) (milza,1; cuore,1; laringotonsille,1)

Terapia antifungina: *singolo farmacoterapia di combinazione

11 (46%) (Vor,6; Amb,4; Itra,1)13 (54%) (Vor+Casp,8; Vor+Amb,3; Amb+Casp,1; Itra+Fluc,1)

Intervallo tra diagnosi di micosi e chirurgia: 46 giorni (range 0-218)

* Sono stati considerati 24 interventi chirurgici (4 pz hanno eseguito 2 interventi; 1 pz ha eseguito 3 interventi)


Interventi chirurgici maggioriN°interventi 24

Motivo chirurgia:elettivaemergenza

22 (92%) (Diagnosi,9; Risposta parziale,13)2 (8%) (Emottisi,1; Massa intraventricolare,1)

Tipo di intervento:lobectomiawedge resectionlobectomia+wedge resectionneurochirurgiasplenectomia altro

10 (42%)6 (25%)1 (4%)3 (13%)2 (8%)2 (8%) (Asportazione trombo,1; Asportazione massa rinofaringea,1)

Parametri ematologici prima della chirurgia:neutrofili ( x mm3)neutrofili < 500 x mm3

neutrofili <100 x mm3

piastrine ( x mm3)piastrine < 50.000 x mm3

piastrine <100.000 x mm3

mediana: 2.300 (range 0-8.400)1 (4%) 1 (4%)mediana: 138.000 (range 13.000-610.000)4 (17%)7 (29%)


Interventi chirurgici maggioriIstologia:positiva per micosinegativa per micosi

21 (87%)3 (13%)

Intervallo chirurgia-ripresa chemioterapia: * mediana: 28 giorni (range 8-78)

Intervallo chirurgia-TCSE: ** mediana: 60 giorni (range 27-119)

Complicazioni: 4 Versamento pleurico,1; Versamento pleurico+Infezione ferita,1; PNX + Deiscenza ferita chirurgica,1; Deiscenza ferita chirurgica,1

* Per i 20 interventi seguiti da chemioterapia

** Per i 13 interventi seguiti da TCSE


Interventi chirurgici maggiori

Stato a 3 mesi dalla diagnosi di micosi:vivideceduti

17 (94%)1 (6%) (causa decesso: micosi)

Stato al 01.09.2010:vivideceduti

10 (56%)8 (44%) (cause decessi: PM,4; PM+micosi,3; micosi,1)

Follow-up mediano: 5,8 anni (range 1,3-8,8)


Interventi chirurgici maggiori al torace (16): risultati

Interventi complicati: 3* Interventi non complicati: 13

Degenza in Ch. Ped. Mediana 14 gg, range 7-16

Dimesso: 1 Trasferito in O.E.: 2Ricovero per 14-18 gg

* 2 lobectomie; 1 lobectomia + wedge resection

Degenza in Ch. Ped. Mediana 7 gg, range 3-13

Dimessi: 6 Trasferito in O.E.: 7Mediana ricovero: 11.5 gg.Range 1-34

Nessuno è stato trasferito in TIPED


Micosi documentata 1 (5%) 16 (90%)

Micosi probabile 10 (56%) 1 (5%)

Micosi possibile 7 (39%) 1 (5%)


Solo 1 paziente, R.M. aveva una diagnosi di certezza prima dell’intervento

CONTRIBUTO DELLA CHIRURGIA MAGGIORE ALLA DIAGNOSI A PPROPRIATAVALUTAZIONE SU 18 PAZIENTI AL PRIMO EPISODIO DI M.I .

Casistica di PD


Micosi documentata 1 (5%) 16 (90%)

Micosi probabile 10 (56%) 1 (5%)

Micosi possibile 7 (39%) 1 (5%)


Solo 1 paziente, R.M. aveva una diagnosi di certezza prima dell’intervento

CONTRIBUTO DELLA CHIRURGIA MAGGIORE ALLA DIAGNOSI A PPROPRIATA

Casistica di PD

Come io tratto una micosi invasiva polmonare

Paziente leucemico con febbre, neutropenia, non res ponsivo a terapia antibiotica per 96 ore

TAC, GM, B-D- Glucano ,

TAC +, GM e B-D Glucano neg

BAL con GM sul liquido di lavaggio

TAC +, GM o B-D Glucano pos

Biopsia , agoaspirato ?

Terapia medica massimale x 4-6 sett: Vori /Posa + caspo

Rivalutazione TAC

Risposta parzialeMalattia stabile

Chirurgia Risposta completa Riprende CT,Esegue TCSE

Conclusioni

• Ruolo chiave nella diagnosi (fase precoce)

• Ruolo chiave nel prevenire la mortalità da emorragia

polmonare massiva (lesioni a rischio)

• Ruolo importante nell’accelerare la guarigione di una

M.I. (risposta parziale o non risposta)

• Complicanze lievi-modeste

• Fattibile anche con ripresa ematologica incompleta

Ringraziamenti

Dr.ssa Anna Pegoraro per la raccolta e l’elaborazio ne dei dati

L’equipe della Chirurgia Pediatrica di Padova

Prof. G. Cecchetto, Coordinatore GICOP-AIEOP

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