ASSOCIAZIONE ITALIANA DI EMATOLOGIA ED ONCOLOGIA PEDIATRICA

CSS IMMUNODEFICIENZE

DELEZIONE CROMOSOMA 22q.11 Raccomandazioni diagnostiche e terapeutiche

Versione definitiva: 27-28 Maggio 2005

Coordinatore del Comitato Strategico e di Studio AIEOP Immunodeficienze:

Prof. Alessandro Plebani Clinica Pediatrica Brescia

Comitato scientifico: A.G. Ugazio (Roma) G. Cafiero (Roma) P. Mastroiacovo (Roma) C. Azzari (FI) E. Castagnola (GE) B. Dalla piccola (Roma) D. De Mattia (BA) M.C. Digilio (Roma) M. Duse (L’Aquila) B. Marino (Roma) F. Locatelli (PV) LD. Notarangelo (BS) A. Pession (BO) MC. Pietrogrande (MI) C. Pignata (NA) P. Rossi (Roma) PA. Tovo (TO) A. Vierucci (FI)

Responsabile: Redazione del documento:

P. Rossi, (Roma) P. Mastroiacovo (Roma) P. Rossi, C. Cancrini (Roma) C. Azzari (FI) MC. DiGilio (Roma) B. Marino (Roma) A. Plebani, A. Soresina (BS)

Data Review Committee:

P. Rossi (Roma) A. Plebani (BS) A. Soresina (BS) R. Rondelli (BO)

Raccolta-Gestione-Analisi Statistica dei dati:

Centro Operativo AIEOP-FONOP Pad. 23 c/o Centro Interdipartimentale di Ricerche sul Cancro “G. Prodi” Via Massarenti, 9 40138 Bologna

CENTRI PARTECIPANTI CSS ID AIEOP

CODICE AIEOP ISTITUZIONE REFERENTE 0901 ANCONA Prof. Coppa Clinica Pediatrica Prof. P.Pierani Ospedale Salesi ANCONA Tel.071/36363 Fax 071/36281 1301 BARI Prof. D. De Mattia

Dipart. Biomed.dell’Età Evolutiva Dott.B.Martire Clinica Pediatrica I P.zza G. Cesare 11

70124 BARI Tel. 080/5542295 Fax 080/5542290 e-mail: demattia@bioetaev.uniba.it

baldo.martire@bioetaev.uniba.it 1307 BARI Prof. L. Armenio

Clinica Pediatrica III Dott. F. Cardinale Università di Bari

P.zza Giulio Cesare 11 70124 BARI Tel. 080/5592844 Fax 080/5478911

e-mail:fabiocardinale@libero.it

1306 BARI Prof. F. Dammacco Dip.di Scienze Biomediche e Dott.ssa M. Prete Oncologia umana Sez. Medicina Interna Policlinico P.zza G. Cesare 11 70125 BARI Tel. 080/5478822-860 Fax 080/5478820

0603 BOLOGNA Prof. G.Paolucci Clinica Pediatrica Prof. M. Masi

Via Massarenti 11 Dr. A. Miniaci 40138 BOLOGNA Tel. 051/6363649 Fax 051/6364679 e-mail: paolucci@almadns.unibo.it

masi@med.unibo.it pedhlat@orsola-malpighi.med.unibo.it

0605 BOLOGNA Prof. G. Ambrosioni

Div. Pediatria Dott.ssa P.Alvisi Ospedale “Maggiore” Largo Nigrisoli, 2

40133 BOLOGNA Tel. 051/6478564 Fax 051/6478949

0305 BRESCIA Prof. L.D. Notarangelo Clinica Pediatrica Prof. A. Plebani Spedali Civili Dott.ssa A. Soresina P.le Spedali Civili, 1 25123 BRESCIA Tel. 030/3995887- 700 Fax 030/3388099 e-mail: plebani@med.unibs.it

soresina@master.cci.unibs.it notarang@med.unibs.it

1602 CAGLIARI Prof. Cao

Centro TMO Dott. F. Cossu Ospedale Microcitemico Clinica Pediatrica Univ. Cagliari Via Jenner 09121 CAGLIARI Tel. 070/6095512 Fax 070/6095694 e-mail: fcossu@mcweb.unica.it

1603 CAGLIARI Prof. S. Del Giacco Allergologia e Immunol. Clinica Prof. P. Manconi Policlinico Universitario Via S.Giorgio 12 09124 CAGLIARI Tel.070/60286240 Fax 070/60286212 e-mail: manconip@pacs.unica.it 1901 CAMPOBASSO Dott. I. Evangelista Div. Pediatrica Ospedale Cardarelli ASL3 Centromolise Campobasso Località Tappino 86100 Campobasso Tel. 0874/4092272 Fax 0874/4092273

1401 CATANZARO Dott. S. Magro

Div. Ematologia Dott. S. Morgione Ospedale Civile “A. Pugliese”

Viale Pio X 88100 CATANZARO

Tel. 0961/883069/883205 Fax 0961/883250

e-mail saveriomagro@libero.it 1404 CATANZARO Prof. P. Strisciuglio U.O. di Pediatria Dott.ssa E.Anastasio Univ. degli Studi di Catanzaro Ospedale Pugliese Viale Pio X 88100 CATANZARO Tel. 0961/ 883007 Fax 0961/883489/727305

e-mail pstrisciuglio@unicz.it elisa.anastasio@tin.it

1502 CATANIA Prof. G. Schillirò Div. Ematologia-Oncologia Ped. Dott. ssa A. Sciotto

Clin. Pediatrica Università Catania

Via A. Doria, 6 95123 CATANIA Tel. 095/256497 Fax 095/330636/222532

e-mail: antoscio@hotmail.com CHIETI Prof. Roberto Paganelli

Cattedra di Medicina Interna, Immunologia clinica e Reumatologia Univ G. d'Annunzio pal. SEBI, Via dei Vestini 66013 Chieti scalo (CH) tel 0871-3556706 e-mail: rpaganel@unich.it

0312 COMO Dott. Maurizio. Sticca

Divisione Pediatria Azienda Osped. “Sant’Anna” Via Napoleone 60 22100 COMO Tel. 031/5855353 Fax 031/5855948

e-mail: pediatria@hsacomo.org 403 COSENZA Dott.ssa M. Candusso U.O. Pediatria Dott. L. Carpino Ospedale "Annunziata" Via Migliori 1 87100 Cosenza tel.0984/681343 Fax 0984/681315

luicarp@libero.it 0701 FIRENZE Prof. G. Bernini Dipart. di Pediatria Dott.ssa C. Azzari Ospedale “A. Meyer” Via L. Giordano, 13 50132 FIRENZE Tel. 055/5662542 Fax 055/570380 e-mail: azzaric@unifi.it c.azzari@meyer.it 0202 GENOVA Dott. E. Castagnola Seconda Divis. Pediatria Dott. M.Gattorno Istituto G. Gaslini Largo G. Gaslini 5 16147 GENOVA Tel. 010/5636428 010/5636793 FAX 010/3776590 010/5636210 e-mail: eliocastagnola@ospedale-gaslini.ge.it

marcogattorno@ospedale-gaslini.ge.it

L’AQUILA Prof.ssa M.Duse Clinica Pediatrica Università degli studi dell’Aquila L’AQUILA Tel. 0862/312029 Fax 0862/312029 e-mail: marzia.duse@cc.univaq.it

0315 MANTOVA Dott. G. Pastorelli

Pediatria Dott.ssa S. Fasoli Ospedale Poma Dr. Gambaretto Via Albertoni 1 46100 MANTOVA Tel. 0376/201454 Fax 0376/201772 e-mail:silvia.fasoli@tin.it

1504 MESSINA Prof. C. Salpietro Genetica e Immunologia Pediatrica Az. “G.Martino” Via Consolare Valeria Gazzi 98100 MESSINA Tel. 090/2213114 e-mail: carmelo.salpietro@unime.it

0314 MILANO Prof.ssa MC. Pietrogrande Clinica Pediatrica II Dott.ssa F. Rusconi Università di Milano Dott.ssa RM. DellePiane Via Commenda 9 Dott.ssa Panisi 20122 MILANO Tel. 02/57992496 Fax 02/50320210 e-mail: mariacristina.pietrogrande@unimi.it 0316 MILANO Dott. G. Cambiaghi Ist. Clinici Perfezionamento Div. Medicina Generale P.zza San Barnaba 8 20123 MILANO Tel. 02/57992672 FAX 02/57992659 0317 MILANO Prof. M. Pietrogrande Dip. Medicina e Chirurgia Università di Milano Pol San Marco Corso Europa 7 24040 ZINGONIA-OSIO SOTTO Tel. 035/886308 FAX 035/886308 e-mail: maurizio.pietrogrande@unimi.it

0318 MILANO Prof.ssa MG. Roncarolo Palazzo DIBIT Dott. A. Aiuti Istituto San Raffaele Via Olgettina 58 MILANO Tel. 02/26434875 Fax 02/26434668

e-mail: m.roncarolo@hsr.it a.aiuti@hsr.it 0302 MONZA Prof. G. Masera

Clinica Pediatrica Prof. A. Biondi Ospedale “S. Gerardo” Dott.ssa A. Sala Via Donizetti 106 20052 MONZA Tel. 039/2333513 Fax 039/2301646 e-mail: masera@xquasar.it

1207 NAPOLI Prof. C. Pignata

Unità Specialistica di Immunologia Dipart. di Pediatria Univ. Studi di Napoli “Federico II” Via Pansini 5 80131 NAPOLI Tel. 081/664632 Fax 081/5451278 e-mail: pignata@unina.it

1203 NAPOLI Prof. V. Poggi

Divisione di Pediatria-Ematologia Dott. G. Menna Ospedale “Pausilipon” Via Posillipo 226 80123 NAPOLI Tel. 081/2205410 Fax 081/2205418

1208 NAPOLI Dott. R. Di Nardo

I Div. Med. Pediatrica Ospedale Santobono Via M. Fiore 6 80100 NAPOLI Tel. 081/2205636 Fax 081/2205608

1209 NAPOLI Dott. A. D’Apuzzo Pediatria Ospedale S. Leonardo ASL NA5 Via Castellammare di Stabia

80054 GRAGNANO (NA) Tel. 081/8711782 Fax 081/8729341

e-mail: adapuzzo@libero.it

1210 NAPOLI Dott. A. Pelliccia I Div. Pediatria Osp. SS. Annunziata Via Egiziaca A Forcella 80139 NAPOLI Tel. 081/2542504– 2600 Fax 081/2542635

antpelliccia@tiscali.it 1204 NAPOLI Dott. A. Correra II Pediatria Ospedale Annunziata ASLNA1 Tel. 081/2542544-634 Fax 081/2542635 1211 NAPOLI Prof. G. Marone Centroperladiagnosi e cura ID prim. Dott. G. Spadaro Immunologia e Allergologia Clinica

Univ. Studi di Napoli “Federico II” Via Pansini 5 80131 NAPOLI Tel. 081/7462261, FAX 081/2203998 e-mail: spadaro@unina.it

0401 PADOVA Prof. L. Zanesco Clinica Oncoematol. Pediatrica Prof. G. Basso Università di Padova Dr. Putti Via Giustiniani 3 35128 PADOVA Tel. 049/8218003 FAX 049/8213510 e-mail: luigi.zanesco@unipd.it giuseppe.basso@unipd.it

mariacaterina.putti@unipd.it 0410 PADOVA Prof. G. Semenzato Dip. Medicina Clinica e Sperim. Prof. C. Agostini Immunologia Clinica Via Giustiniani 2 35128 PADOVA Tel. 049/8212299 FAX 049/8754179 e-mail: carlo.agostini@unipd.it 1505 PALERMO Prof. GM. Amato U.O. Clinica Pediatrica Via Benedettini 1 90100 PALERMO Tel. 091/6666038 - 6249 Fax 091/421630 e-mail: istped@mbox.unipa.it

1501 PALERMO Dott.M.Aricò Oncoematologia Pediatrica Dott.A.Trizzino

Via Benedettini 1 90100 PALERMO Tel. 091/6666130-015 Fax 091/6666001 e-mail:arico@ospedalecivicopa.org

0601 PARMA Dott. G. Izzi

Oncoematologia Pediatrica Dott.ssa P. Bertolini Dip. di Pediatria Az. Ospedaliera di Parma Via A. Gramsci 14 43100 PARMA Tel. 0521/702222/702210 Fax 0521/702360 e-mail: gcizzi@ao.pr.it

pbertolini@ao.pr.it 0303 PAVIA Prof. F. Locatelli Oncoematologia Pediatrica Dott. M. Zecca IRCCS

Policlinico San Matteo P.zzale Golgi, 2, 27100 – Pavia Tel.: 0382/502607 – Fax: 0382/501251 e-mail: f.locatelli@smatteo.pv.it

0319 PAVIA Prof. Rondini

Dipart. di Scienze pediatriche Dott. GL. Marseglia IRCCS Policlinico “S.Matteo” Prof.ssa R.Maccario V.le Golgi 19 Dott.ssa G. Bossi 27100 PAVIA Tel. 0382/502810-804-907 Fax 0382/527976 e-mail: gl.marseglia@smatteo.pv.it

r.maccario@smatteo.pv.it g.bossi@smatteo.pv.it

0903 PESARO Dott. L. Felici U.O. Pediatria Neonatologia Az. Ospedaliera San Salvatore P.le Cinelli 4 61100 PESARO Tel. 0721/362310 Fax 0721/362311 e-mail: pediatria.ps@abanet.it 0703 PISA Dott. C. Favre U.O. Oncoematol. pediatrica Dott.ssa R. Consolini Via Roma 66 56100 PISA Tel. 050/992840-2222 Fax 050/888622 - 993426 e-mail: p.macchia@clp.med.unipi.it rita.consolini@clp.med.unipi.it

0607 RIMINI Prof. V. Vecchi

Divisione Pediatria Dott.ssa P. Sacchini Ospedale “Infermi” Dott.ssa G. Rinaldi Via Settembrini 11 47900 RIMINI Tel. 0541/705210 Fax 0541/705360

1110 ROMA Prof. A.G. Ugazio Div.ne di Immunoinfettivologia Prof. P. Rossi Ospedale Bambino Gesù Dr.ssa Livadiotti P.zza S. Onofrio 4 00165 ROMA Tel. 06/68592508 Fax 06/68592508 e-mail: ugazio@opbg.net

rossi@opbg.net livadiotti@opbg.net 1107 ROMA Prof. A. Stabile Clinica Pediatrica Università Cattolica Sacro Cuore Largo Gemelli 8 00135 ROMA Tel. 06/30514348-4290 Fax 06/3051343 e-mail: iclpe@RM.unicatt.it

ROMA 1108 Ist. Clinica Pediatrica Prof. G.Nigro

Università “La Sapienza” Viale Regina Elena 325 00163 ROMA Tel. 06/4404994 e-mail: nigro@uniroma1.it

1109 ROMA Prof.ssa I. Quinti

Dipart. Medicina Clinica Dr.ssa V. Guazzi Università “La Sapienza” Viale dell’Università 37 00186 ROMA Tel. 06/49972036 Fax 06/49972037 e-mail: quinti@uniroma1.it

1111 ROMA Prof. P.Rossi

Centro Interdisciplinare Pediatria Prof. V.Moschese Policlinico Tor Vergata Univ. Tor Vergata Viale Oxford 81 00133 ROMA tel.06/20900529 fax 06/20900530 e-mail:moschese@med.uniroma2.it

SALERNO Dott.ssa A. Ricci Pediatria Dott. F. Cecere A.O.R.N. “S.Giovanni di Dio E Ruggi d’Aragona” Via S. Leonardo 84100 SALERNO tel.089672418-2416-2512 fax 089200496 e-mail: pedsalerno@libero.it francescocecere@hotmail.com 0702 SIENA Prof. G. Morgese Dipart. Di Pediatria Dott. Acquaviva Univ. di Siena V.le Bracci 16 53100 SIENA tel. 0577/263415 fax 0577/263415 e-mail:pediatria@unisi.it 0313 TREVIGLIO(BG) Dott. L. Re Div. di Pediatria Dott. R. Cogliati Ospedale di Treviglio P.zza Ospedale 1 24047 TREVIGLIO (BG) Tel. 0363/424273 Fax 0363/424400 0408 TREVISO Dott. G. De Zan

Div. Pediatrica Dott.ssa S.Strafella Osped. Regionale Treviso Via Ospedale 7 31100 TREVISO Tel. 0422/322266 Fax 0422/322232

e-mail: gdezan@ulss.tv.it 0501 TRIESTE Prof. P. Tamaro Clinica Pediatrica Dott. M. Rabusin Ospedale Infantile “Burlo Garofolo” Via dell’Istria 65/I 34137 TRIESTE Tel. 040/3785342 Fax 040/3785494 e-mail: tamaro@burlotrieste.it

rabusin@burlotrieste.it 0105 TORINO Prof. PA. Tovo Dip. Scienze Ped. e dell’AdolescenzaDott.ssa S. Martino Osp. Infantile Regina Margherita P.zza Polonia 94 10126 TORINO Tel. 011/3135798 Fax 011/ 3135517 e-mail: tovo@pediatria.unito.it

silvana.martino@unito.it

0309 VARESE Prof. L. Nespoli

Clinica Pediatrica Dott.ssa M. Marinoni Università di Pavia Ospedale “F. Del Ponte” P.zza Biroldi 1 21100 VARESE Tel. 0332/285300- 299231-299390 Fax 0332/235904

0405 VENEZIA Prof. A. Porcellini Dipart. Oncologia ed Ematologia Oncologica Ospedale P.F. Calvi Largo S. Giorgio 2 NOALE (VE) Tel. 041/5896221 Fax 041/5896259 e-mail: emanoale@tin.it 0409 VERONA Dott. GA. Cazzola

Centro Fibrosi Cistica Ospedale Civile di Verona P.le Stefani 1 37126 VERONA Tel. 045/8072294 FAX 045/8072042 e-mail: giantonio.cazzola@mail.azosp.vr.it

INDICE 1.INTRODUZIONE pag. 15 2. PROTOCOLLO DIAGNOSTICO pag. 20 2.1 Criteri di inclusione 2.2 Diagnosi di certezza 2.3 Indagini da eseguire alla diagnosi e durante il follow-up 3. RACCOMANDAZIONI TERAPEUTICHE pag. 23 3.1 Raccomandazioni sulla gestione dei problemi immunologici e infettivi 3.2 Raccomandazioni sulla gestione dei problemi cardiologici 3.3 Raccomandazioni sulla gestione dei problemi neuropsichiatrici 3.4 Raccomandazioni sulla gestione di altri problemi 4. PREVENZIONE pag. 25 5. APPENDICE pag. 26 6. BIBLIOGRAFIA pag. 27

OBIETTIVI Le raccomandazioni inerenti la gestione dei pazienti con delezione del cromosoma 22 (del22) rappresentano una svolta nella strategia finora seguita per la formulazione delle raccomandazioni diagnostiche e terapeutiche per le malattie rare. Infatti i documenti precedenti si riferivano a malattie per le quali il difetto immunologico costituiva l’aspetto predominante, se non unico, della malattia stessa. Ciò facilitava la stesura di linee guida diagnostiche e terapeutiche dal momento che il problema immunologico costituiva il perno su cui costruire le stesse linee guida. Al contrario la sindrome da del22 non è un’unica malattia, ma un insieme di malattie, accomunate dalla stessa alterazione cromosomica. Al riguardo va notato come, inizialmente descritta nella sindrome di DiGeorge, la del22 è stata successivamente riportata anche in altre sindromi come la “velo cardio facial syndrome” (VCSF), o la “cono truncal anomaly face sindrome” (CTAFS). Questo significa che un’assistenza completa ai pazienti affetti da queste patologie, richiede l’intervento e la collaborazioni di varie figure specialistiche. Sulla base di queste premesse, gli obiettivi fondamentali di queste raccomandazioni sono di:

• raccogliere una casistica omogenea per quanto riguarda il difetto genetico di base; • definire e applicare raccomandazioni assistenziali uniformi su tutto il territorio nazionale • valutare la storia naturale di questa sindrome in funzione della eterogeneità nella

presentazione clinica. • proporre degli schemi terapeutici assistenziali sempre più efficaci al fine di migliorare la

qualità di vita di questi pazienti, mediante l’aggiornamento periodico dello stato clinico e dei dati di laboratorio dei pazienti che verranno registrati.

Nella prima parte di queste raccomandazioni diagnostiche e terapeutiche vengono illustrate le basi fisiopatogenetiche e lo spettro fenotipico e clinico della sindrome da del22;

Nella seconda parte viene descritto il protocollo diagnostico, con le indicazioni dei criteri di inclusione dei pazienti e delle figure specialistiche che contribuiscono ad un completo inquadramento del paziente. Nella terza parte vengono illustrate le linee guida per una gestione assistenziale multidisciplinare di questi pazienti;

Nella quarta parte vengono trattate le problematiche relative al rischio genetico, compresi il depistaggio dello stato di portatore nelle donne a rischio e la diagnosi prenatale.

Infine, in appendice, si fa cenno ad alcune indagini immunologiche più specialistiche che potrebbero essere oggetto di valutazione su casi selezionati e quindi solo in un secondo tempo, dall’avvio del protocollo.

Introduzione SINDROME DI DELEZIONE 22q.11/ SINDROME DI DiGEORGE L’associazione tra aplasia timica e ipoparatiroidismo congenito è stata osservata per la prima volta da Lobdell nel 1959, ma solo nel 1965 questi sintomi hanno trovato una collocazione in una nuova sindrome detta sindrome di DiGeorge (DGS) dal nome del medico (Angelo DiGeorge) che riportò questi sintomi in un gruppo di bambini. L’incidenza di questa malattia è di 1/6000 ed é causata da un difetto embriogenetico delle strutture derivate dalla terza e quarta tasca branchiale tra la quarta e sesta settimana di gestazione. Dalla terza tasca derivano il timo e le paratiroidi inferiori, mentre dalla quarta derivano le paratiroidi superiori. Il difetto embriogenetico riguarda lo sviluppo delle cellule della cresta neurale che contribuiscono in modo determinante allo sviluppo del mesenchima di queste tasche da cui si formano cartilagini, muscoli e vasi sanguigni. L’alterato sviluppo di elementi epiteliali derivati dalla terza e quarta tasca branchiale comporta: ipo/aplasia del timo, ipo/aplasia delle paratiroidi, anomalie cardiache e dismorfismi facciali. Da qui la classica definizione di SDG caratterizzata da : - tetania ipocalcemica neonatale; - immunodeficienza a prevalente componente dell’immunità T cellulare; - alterazioni cardiache; - dismorfie facciali; Il fenotipo SDG, inizialmente ristretto alla presenza di tutti o di più di uno dei sintomi soprariportati, avente però quasi sempre come sintomi diagnostici principali l’ipocalcemia e/o l’immunodeficienza, è stato esteso nel tempo anche a pazienti che presentavano solo alcuni dei sintomi classici, non necessariamente associati alla presenza di alterazioni endocrine o immunologiche. Ci riferiamo in questo caso ad alcune sindromi come la “velo cardio facial syndrome” o VCSF, o la cono truncal anomaly face sindrome (CTAFS). La VCFS è stata definita come l’associazione di palatoschisi, difetti cardiaci, difficoltà di acquisizione del linguaggio e dell’ apprendimento, insufficienza velofaringea con voce nasale, di smorfie facciali. La CTAFS è caratterizzata dalla presenza di difetti cardiaci quali la tetralogia di Fallot, tronco arterioso comune, difetto del setto ventricolare, ecc., in associazione con anomalie facciali (ipertelorismo, epicanto, rima palpebrale stretta e diretta verso l’alto, naso a sella, bocca piccola, presenza di efelidi, malformazione delle orecchie). Difetti immunologici ed endocrinologici sono generalmente di minore entità sia nella VCFS che nella CTAFS. La condivisione di anomalie embriogenetiche comuni tra queste tre differenti sindromi ha reso a volte difficile la classificazione di un paziente all’interno di una piuttosto che di un’altra di queste forme cliniche. Questa difficoltà ha trovato una ragionevole spiegazione quando, con la disponibilità di metodiche di ibridizzazione in situ, si è potuto dimostrare che queste tre sindromi hanno in comune, anche se con frequenza differente, una specifica alterazione genetica che consiste in una delezione in emizigosi del cromosoma 22, al locus 22q11.2, presente in circa il 90% dei pazienti con SDG e nel 70-90% di quelli con VCSF e con CTAFS. Sulla base di queste osservazioni genetiche e cliniche e anche sulla base della variabilità inter e intrafamiliare del fenotipo clinico, è stato coniato per un certo periodo di tempo il termine CATCH 22 per indicare una sindrome che includa indistintamente la SDG, la VCFS e la CTAFS. L’acronimo CATCH 22 sta infatti per le seguenti caratteristiche cliniche: C: Cardiac defects (difetti cardiaci, soprattutto malformazioni complesse del tratto di efflusso sanguigno, quali: arco aortico interrotto e tetralogia di Fallot); A: Abnormal facies (dismorfismi del viso); T: Thymic hypo/aplasia (ipo/aplasia del timo, con le conseguenti anomalie immunologiche); C: Cleft palate (schisi del palato, sia aperta che sottomucosa o schisi dell'ugola; tipica é inoltre una brevità del velo palatino, con conseguente voce nasale); H: Hypocalcaemia (ipocalcemia in conseguenza di un'ipofunzione delle ghiandole paratiroidi).

Allo stato attuale il termine CATCH22 è passato in disuso a causa del significato negativo attribuito alla parola “CATCH” nella lingua inglese, e si preferisce ora utilizzare il termine generico di sindrome da “delezione del 22” per includere queste tre sindromi, tenendo presente che neonati con difetti cardiaci associati ad ipocalcemia neonatale e/o immunodeficienza vanno più propriamente considerati come SDG, mentre bambini di età scolare con palatoschisi, con voce nasale, con difficoltà del linguaggio e della comprensione, sono più verosimilmente affetti da quella che è stata descritta come VCFS. In Tabella I sono riportate le caratteristiche cliniche dei pazienti con la sindrome da delezione del cromosoma 22. Tabella I. Caratteristiche cliniche dei pazienti con la sindrome da delezione del cromosoma 22. Alterazioni cardiache 49%-83% Tetralogia di Fallot 20%-45% Arco aortico interrotto 5%-20% Difetto setto interventricolare 5%-50% Tronco arterioso 5%-10% Ipocalcemia 17%-60% Alterazioni del palato 69%-100% Palatoschisi 9%-11% Insufficienza velofaringea 27%-32% Ugola bifida 5% Alterazioni renali 36%-37% Agenesia/displasia 17% Ostruzione 10% Reflusso 4% Alterazioni oculari 7%-70% Vasi retinici tortuosi 58% Disgenesia segmento anteriore 69% Alterazioni neurologiche 8% Atrofia cerebrale 1% Ipoplasia cerebellare 0.4% Alterazioni dentali (ritardata eruzione,

ipoplasia dello smalto) 2.5% Alterazioni scheletriche 17%-19% Anomalie vertebrali 19% Anomalie estremità inferiori arti 15% Difficoltà del linguaggio 79%-84% Ritardato sviluppo 45%-75% Anomalie comportamentali 9%-50% Genetica della sindrome da delezione del cromosoma 22 La DGS/VCFS riconosce un meccanismo di trasmissione autosomico dominante. Nell’80% dei casi la delezione 22 insorge “de novo” nel prodotto del concepimento di una coppia di genitori sani, cioè senza la delezione 22. Nel 20% dei casi, invece, la delezione è a segregazione familiare, cioè è ereditata da uno dei due genitori. La persona con delezione 22 ha un rischio di ricorrenza per tale patologia corrispondente al 50%, ad ogni concepimento. E’ descritta la possibilità di espressione clinica variabile della sindrome in soggetti affetti appartenenti alla stessa famiglia. E’ interessante notare che l’estensione della del22q11.2 apparentemente non correla con la gravità del fenotipo. Non si può comunque escludere che la variabilità del fenotipo clinico possa dipendere dall’estensione della delezione all’interno della cosiddetta “regione critica” che include diversi geni.

Nella regione cromosomica “critica” per la DGS/VCFS sul cromosoma 22 sono stati identificati una ventina di geni. Tra i geni inclusi nella regione cromosomica 22q11.2 il primo ad essere stato indagato è stato HIRA (o TUPLE1), in quanto è implicato nello sviluppo del tratto di efflusso del cuore con un pattern di espressione che ricorda il meccanismo patogenetico delle creste neurali. Successivamente sono stati studiati, utilizzando modelli animali, UFD1L e TBX1. Proprio TBX1 sembra avere un ruolo particolarmente importante nella sindrome. Un dato interessante è la recente osservazione di alcuni pazienti con fenotipo DGS/VCFS senza ritardo mentale che non hanno delezione 22, ma mutazioni del gene TBX1.

Caratteristiche cliniche. Anomalie facciali Il viso dei bambini con sindrome da del 22 (SDG, VCFS, CFTAS) è generalmente allungato e stretto. Le dismorfie più frequentemente riscontrabili sono: ipertelorismo, rime palpebrali strette e dirette verso l’alto e l’esterno, pienezza periorbitale, naso prominente (con punta arrotondata e ipoplasia delle narici nel bambino più piccolo, “tubulare” con punta larga e ipoplasia delle narici nel bambino più grande), filtro corto, bocca piccola, tendenzialmente aperta, con labbro superiore estroverso (bocca “a carpa”), palato ogivale, micrognazia, padiglioni auricolari piccoli, con elice ripiegato e accartocciato. Anomalie cardiache Le cardiopatie congenite sono una caratteristica frequente della sindrome essendo presenti in circa il 75% dei soggetti affetti e rappresentando nella maggior parte dei casi il sintomo che più frequentemente porta alla diagnosi. Sono le anomalie più gravi, infatti il 50% dei decessi è dovuto alla cardiopatia. La gravità clinica delle varie cardiopatie é inversamente proporzionale all’età di esordio dei vari sintomi. Le classiche cardiopatie che si riscontrano in questi pazienti sono difetti troncoconali che consistono in anomalie del tratto di efflusso del cuore. Le più frequenti sono: l'interruzione dell'arco aortico tipo B, la persistenza del tronco arterioso, la tetralogia di Fallot, l’atresia polmonare con difetto del setto interventricolare, i difetti del setto interventricolare e le anomalie isolate dell’arco aortico. Le anomalie cardiache meno frequenti sono il difetto interatriale, il ventricolo destro a doppia uscita, la coartazione aortica e la trasposizione delle grandi arterie. Di frequente riscontro é anche la presenza di arco vortice destro con arteria succlavia aberrante. Nei bambini con del 22q11 e cardiopatia congenita troncoconale è stata riportata una prevalenza di fenotipi cardiaci specifici consistenti in anomalie cardiovascolari associate che di frequente caratterizzano il quadro della anatomia cardiaca. Queste anomalie associate alle malformazioni troncoconali riguardano in particolare il setto infundibolare (che può essere ipoplasico o assente) le valvole semilunari (che possono essere stenotiche o insufficienti), l’arco aortico (che può essere destro, doppio o cervicale) e l’arteria succlavia (che può essere aberrante). Disturbi dell’alimentazione e anomalie gastrointestinali Di notevole importanza sono i disturbi dell’alimentazione e le anomalie gastrointestinali. Le difficoltà alimentari costituiscono in genere, dopo i difetti cardiaci, il primo disturbo segnalato da parte dei genitori dei neonati affetti. I bambini infatti hanno tipicamente difficoltà a coordinare il riflesso di suzione/deglutizione/respiro, con conseguente lenta alimentazione ed episodi di rigurgito, indipendentemente dai difetti anatomici cardiaci e del palato. I disturbi più comuni sono: il reflusso gastroesofageo, le esofagiti e la costipazione cronica. Anomalie congenite riscontrabili nella sindrome sono: l’atresia esofagea, l’ernia diaframmatica, il megacolon congenito, le malformazioni anali (atresia, ano anteriorizzato) e le anomalie dei denti, quali ritardo nella formazione ed eruzione della dentizione permanente e ipoplasia dello smalto.

Anomalie otorinolaringoiatriche Le anomalie anatomiche otorinolaringee sono comuni. Recenti studi hanno dimostrato che circa il 49% dei pazienti con del22 presenta anomalie otorinolaringee. L’insufficienza velo-faringea costituisce l’anomalia più frequente. Alcuni pazienti hanno una palatoschisi conclamata, altri una schisi della sottomucosa. La labioschisi è riscontrabile, ma meno frequentemente. Le alterazioni dell’udito sono frequenti. Nei pazienti con del22 è descritta un’ ipoacusia trasmissiva nel 40% dei casi. La maggior parte dei pazienti presenta anomalie del condotto uditivo che possono predisporre all’insorgenza di infezioni quali, otiti dell’orecchio medio. Sordità neurosensoriale è segnalata nel 3% dei casi. Comuni sono anche anomalie laringotracheali ed esofagee, laringomalacia, broncomalacia, stenosi o atresia delle coane e appendici o fistole preauricolari. Anomalie neurologiche e neuropsicologiche Nei bambini con del22 possono essere presenti: ritardo nelle acquisizioni motorie, ritardo del linguaggio e difficoltà di apprendimento, con notevole variabilità dei sintomi e dell’età di esordio tra i pazienti. La prevalenza delle difficoltà di apprendimento risulta corrispondente all’82-100% dei casi. Il quoziente intellettivo sembra variare tra il normale e il ritardo di sviluppo di entità moderata, con un QI medio di 70, mentre difetti di sviluppo di entità grave sono rari in questa sindrome. Molti studi hanno riportato che alcuni bambini e adolescenti con delezione 22 hanno una differenza tra QI verbale e QI di performance (si nota cioè un QI verbale maggiore rispetto al QI di performance), come segno di una disabilità cognitiva non-verbale. E’ descritta inoltre una maggiore predisposizione alla lettura e alla scrittura rispetto alla matematica.

Anomalie psichiatriche Disturbi comportamentali presenti nei bambini sono: disturbo dell’attenzione con iperattività, instabilità emotiva, ansia. Nei pazienti adulti é presente, talora, una tendenza a quadri psicotici simili alla schizofrenia. Anomalie autoimmuni Le manifestazioni autoimmuni (osservabili nel 10% dei casi) possono essere parte dello spettro clinico della DGS. In questi pazienti sono stati riscontrati casi di porpora idiopatica trombocitopenica e di artrite reumatoide giovanile di tipo poliarticolare ad esordio precoce. La prevalenza di artrite reumatoide giovanile in bambini con DGS è significativamente più elevata rispetto alla popolazione generale. Sono stati descritti anche casi di anemia emolitica e pancitopenia autoimmune, diabete, tireopatia autoimmune o Morbo di Graves, epatite granulomatosa di probabile origine autoimmunitaria e vitiligine. La diversa espressione del fenotipo clinico associato alla delezione del cromosoma 22 che comprende casi oligo/asintomatici potrebbe condurre ad una sottostima delle manifestazioni autoimmuni. Anomalie endocrine L’ipocalcemia neonatale secondaria ad ipoparatiroidismo é frequente in questi pazienti. In genere l’ipocalcemia tende a correggersi in seguito all’ipertrofia paratiroidea compensatoria. É stata descritta anche una forma di ipoparatiroidismo latente, che evolve in ipoparatiroidismo ipocalcemico in età adolescenziale o più tardiva. Questi pazienti possono sviluppare un’ipocalcemia transitoria o permanente se si trovano in situazioni di stress, come interventi chirurgici o infezioni gravi. I dolori addominali possono essere il sintomo di un’ipocalcemia. Alterazioni immunologiche Tra i pazienti affetti da del22, la forma clinica caratterizzata da fenotipo DiGeorge, è quella che con maggiore frequenza si associa alle alterazioni immunologiche. Poco si conosce sulle alterazioni immunologiche presenti nella VCFS o nella CFTAS, essendo queste due forme poco studiate da questo punto di vista. Pertanto gli aspetti immunologici che verranno trattati in questo paragrafo, si riferiranno in modo particolare al fenotipo SDG. Il difetto immunologico osservato nei pazienti con SDG riguarda in modo particolare la componente dei linfociti T. A seconda della gravità del difetto immunologico i pazienti possono

essere suddivisi in due gruppi: pazienti con difetto immunologico parziale (pSDG) e pazienti con difetto immunologico completo (cSDG). La forma cSDG è rara (0,5-1,5%) e presenta un quadro di immunodeficienza grave combinata, caratterizzato da linfopenia marcata, da importante riduzione fino alla quasi assenza dei linfociti T, per difettiva produzione delle cellule T da parte del timo, da proliferazione linfocitaria fortemente ridotta, mentre i linfociti B sono in genere presenti. La diagnosi differenziale con altre forme di SCID T-B+ può essere difficile da porre in assenza di sintomi precoci di tetania ipocalcemica o di alterazioni cardiache. Il riscontro di del22 è dirimente. Il difetto immunologico nella pSDG è al contrario in genere modesto: il numero di cellule T è lievemente diminuito e la risposta proliferativa ai mitogeni/antigeni è in genere normale o quasi normale; spesso si assiste ad una normalizzazione di questi parametri nel tempo. Da qui la necessità di monitorare questi parametri con una periodicità differente a seconda dell’età in cui la diagnosi è stata posta. Si ritiene che la risposta ai mitogeni più che la conta dei linfociti T consenta di meglio definire la gravità del difetto immunologico. Sebbene la distinzione tra cSDG e pSDG sia attualmente considerata imprecisa nel senso che queste forme rappresentano solo i due estremi di un “continuum immunologico”, tuttavia il termine di cSDG continua ad essere utilizzato per indicare quei pazienti con un difetto immunologico particolarmente grave. Studi immunologici più recenti, miranti a valutare il repertorio dei linfociti T con tecniche avanzate (spectratyping) hanno evidenziato significative alterazioni nel repertorio del TCR, principalmente limitato alla sottopopolazione CD8+. Se questo risultato sia la conseguenza della selezione di alcuni cloni dovute agli episodi infettivi o sia dovuta ad un difetto primitivo del timo, non è al momento noto. Recenti studi hanno dimostrato una diminuita percentuale di cellule CD4+CD25+ nei soggetti con SDG. Questa popolazione linfocitaria sembra giocare un ruolo importante nell’induzione della tolleranza immunologica e quindi nella prevenzione dell’autoimmunità.

Variabili alterazioni anche dell’immunità umorale, come un difetto isolato di IgA, una ipogammaglobulinemia, un difetto nella risposta anticorpale contro antigeni proteici o polisaccaridici, un difetto nelle sottoclassi delle IgG, sono stati riportati nella SDG. Se il difetto dell’immunità umorale sia secondario ad un difetto dei linfociti T o possa riconoscere come causa un difetto primitivo dei linfociti B è tuttora poco chiaro. Le alterazioni immunologiche riportate rendono ragione della maggiore suscettibilità alle infezioni osservate nei pazienti con SDG. Al momento attuale poco si conosce sul quadro immunologico dei pazienti con delezione del 22 ma con un fenotipo clinico più compatibile con VCFS o CFTAS. Altre caratteristiche Nei bambini con Del 22q11.2 si riscontra spesso basso peso alla nascita, dita lunghe e sottili. Caratteristiche più rare della delezione sono: malformazioni renali (idronefrosi, agenesia renale unilaterale, cisti), anomalie genitourinarie (ipospadia, criptorchidismo, ernie ombelicali e inguinali, agenesia uterina), malformazioni delle estremità (piede torto, aplasia del radio, sindattilia, ipoplasia delle unghie), anomalie ortopediche (cifoscoliosi in relazione all’ipotonia muscolare, e malformazioni vertrebrali) e anomalie oculari (opacità corneali, microftalmia, coloboma dell'iride).

2. PROTOCOLLO DIAGNOSTICO Criteri di inclusione Verranno arruolati i soggetti di sesso maschile e femminile di qualsiasi età che presentano una del22 , dimostrata mediante FISH. L’analisi FISH è raccomandata per tutti i pazienti che presentano almeno 2 delle seguenti caratteristiche cliniche: 1. Cardiopatia congenita 2. Anomalia del palato Almeno una delle seguenti: a. palatoschisi b. schisi sottomucosa del palato c. insufficienza velofaringea d. ugula bifida 3. Ipocalcemia neonatale 4. Difetto immunitario e/o autoimmunità 5. Dismorfie facciali: Presenza contemporanea di almeno 3 delle seguenti: a. rime palpebrali strette b. naso prominente con punta arrotondata (nel neonato e lattante) naso prominente tubulare (nel bambino di età > 1 anno) c. bocca piccola “a carpa” d. micrognazia e. padiglioni auricolari dismorfici Qualora un Centro non sia in grado di eseguire la FISH, si può rivolgere al Responsabile delle Raccomandazioni. Per i pazienti che risultano FISH positivi andranno compilate la scheda di registrazione (Mod. 1.01) e la scheda di diagnosi (Mod. 29.01); in seguito, andranno compilate le schede di follow-up annuale (Mod. 29.02), tutte da inviare al Centro Operativo AIEOP/ FONOP di Bologna. Indagini da eseguire alla diagnosi: Alla diagnosi: Emocromo Elettroliti (calcemia totale, Calcio ione, Fosforo) Ormoni (PTH, TSH, FT3, FT4) Sottopopolazioni linfocitarie (CD3,CD4,CD8,CD19,CD16, CD4CD45RA, CD4CD45RO, CD8CD45RA, CD8CD45RO) Proliferazione dei linfociti T a mitogeni (PHA) IgG, IgA, IgM, IgE Autoanticorpi (ANA)

Valutazione cardiologica. Tutti i pazienti dovranno eseguire una valutazione cardiologica comprendente: visita cardiologica, ECG, ed ecocardiogramma. Nel caso emerga il concreto sospetto di anomalie vascolari (positività all’eco, presenza di disfagia o disfonia) andrà considerata l’opportunità di eseguire una RMN cardiaca. Valutazione neuropsicologica La valutazione neuropsichologica si può avvalere di numerosi test. Qui di seguito sono elencati quelli che in genere vengono impiegati per una valutazione neuropsichiatria completa (Vicari e Caselli, 2002). Spetterà al neurologo o al neuropsicologo che segue il paziente con del22 decidere di volta in volta quali applicare, anche in funzione della disponibilità degli stessi presso i vari centri. Elenco dei tests di valutazione: Scala di Intelligenza Wechsler o Stanford-Binet; Test di comprensione lessicale (Peabody); Test di comprensione morfosintattica (Test di Rustioni o Test dei Gettoni); Test di produzione lessicale (Boston naming test); Prova di fluidità fonologica (FAS); Prova di fluidità categoriale (CAT); Test di percezione visiva (TPV); Test si Integrazione Visuomotoria (VMI); Span verbale; Span visuospaziale; Apprendimento a lungo termine visuospaziale; Valutazione delle competenze aritmetiche. Valutazione del genetista La prima valutazione del genetista comprende; 1) una valutazione dismorfologica con visita generale del paziente; 2) l’indicazione ad accertamenti per screening delle malformazioni associate; 3) un colloquio con i genitori per ricostruire la storia familiare. Le caratteristiche dismorfologiche da ricercare sono le seguenti: dismorfie facciali (rime palpebrali strette, naso prominente con punta arrotondata (nel neonato e lattante) o naso prominente tubulare (nel bambino di età > 1 anno), bocca piccola “a carpa”, DAOM (ipoplasia muscolo orbicolare), anomalie del palato (palatoschisi, schisi sottomucosa del palato, ugula bifida), altro come micrognazia, padiglioni auricolari dismorfici, fistole/peduncoli preauricolari, mani con dita affusolate. Gli accertamenti per screening delle malformazioni associate sono i seguenti: ecografia cerebrale, visita oculistica, Rx colonna vertebrale compreso tratto cervicale, ecografia renale. Valutazione otorinolaringoiatria/chirurgo plastico Visita ed esame audiometrico. Valutazione gastroenterologica Visita, parametri di crescita, alterazioni dell’apparato gastroenterico (es. esofagite, reflusso gastroesofageo, atresia esofagea, megacolon congenito), anomalie dentali (ritardo formazione ed eruzione dentale, ipoplasia dello smalto ecc.). Durante il follow-up: Ogni 12 mesi: Emocromo Sottopopolazioni linfocitarie Proliferazione dei linfociti T a mitogeni (PHA) IgG, IgA, IgM, IgE Autoanticorpi (ANA) FT3-FT4-TSH (se alterato) PTH (se alterato) Elettroliti (calcemia totale, Calcio ione, Fosforo)

Qualora la diagnosi sia stata fatta alla nascita, è ragionevole seguire le indicazioni della tabella secondo lo schema sottoriportato:

Diagnosi 4 mesi di età 8 mesi di età 12 mesi di età Sottop.Linfocitarie*

X X X X

Proliferazione dei linfociti T a PHA

Xa Xa

IgG, IgA, IgM, IgE

X X X

PTH X Xa TSH, FT3, FT4 X Xa

a= rivalutare una volta ogni 12 mesi se alterato Valutazione cardiologica. I centri specialistici di cardiologia e cardiochirurgia suggeriscono un controllo cardiologico annuale per i pazienti con anomalie cardiologiche sia che siano stati sottoposti o no a intervento cardiochirurgico. Valutazione neuropsicologica Al momento della diagnosi: eseguire Scala di Intelligenza Stanford-Binet o Wechsler . Programmare ove possibile annualmente o biannualmente: test che valutino la compresione lessicale, morfosintattica,la produzione lessicale,la fluidità fonologica e categoriale e la percezione visiva. I test da utilizzare consigliati sono i seguenti Test di comprensione lessicale (Peabody); Test di comprensione morfosintattica (Test dei Gettoni); Test di produzione lessicale (Boston naming test); Prova di fluidità fonologica (FAS); Prova di fluidità categoriale (CAT); Test di percezione visiva (TPV); Test si Integrazione Visuomotoria (VMI); Span verbale; Span visuospaziale; Apprendimento a lungo termine visuospaziale; Dopo i 6 anni valutazione delle competenze aritmetiche. Valutazione otorinolaringoiatria Dal 1° al 6° anno di vita programmare annualmente visita otorino ed esame audiometrico. Dopo il 7° anno di vita programmare visita otorino se sono presenti sintomi. Visita chirurgo-plastica annuale per controllo del palato. Dopo il 7° anno di vita eventuale rinoscopia (su indicazione del chirurgo plastico).

3. RACCOMANDAZIONI TERAPEUTICHE La complessità delle diverse malattie accomunate dalla stessa alterazione cromosomica e l’eterogeneità delle manifestazioni cliniche rende al momento presente difficile fornire raccomandazioni terapeutiche uguali per tutti i pazienti.

A seconda del prevalere di un singolo problema o di diversi problemi dovranno essere messe in atto le strategie assistenziali più adeguate.

Di seguito vengono riportate le raccomandazioni sulla gestione dei diversi problemi clinici.

3.1 Raccomandazioni sulla gestione dei problemi immunologici e infettivi. Come già precedentemente ricordato, il difetto immunologico, quando presente, nei pazienti con SDG o del22, è variabile per quanto riguarda la gravità. Si va da forme in cui il quadro immunologico è simile ad una SCID T-B+ a forme in cui il difetto immunologico è lieve e in genere di tipo transitorio tendendo a normalizzarsi nel tempo. Tra questi due estremi ci sono forme a difetto immunologico variabile che costituiscono un “continuum” tra i due estremi.

Profilassi contro lo P. carinii. Tale profilassi va raccomandata nel caso vi sia un difetto significativo delle cellule CD4+. A tale proposito ci si può rifare alle raccomandazioni suggerite nel bambino con infezione da HIV: la profilassi va iniziata nel caso le cellule CD4+ siano < 750/mm3 in bambini di età < 12 mesi; < 500/mm3 in bambini di età compresa tra 1-5 anni; < 200/mm3 in bambini oltre i 5 anni di età. La profilassi va sospesa non appena la conta delle cellule CD4+ rientra nei valori normali.

Vaccinazioni. Per i pazienti con SDG o del22 che presentano un difetto immunologico modesto, non vi sono controindicazioni alla somministrazione dei vaccini inseriti nel calendario vaccinale in uso in Italia. La somministrazione di vaccini vivi attenuati può essere eseguita se la risposta proliferativa a mitogeni è nella norma, i linfociti CD4+ sono in numero assoluto > 500/ mm3 e i linfociti CD8+ sono in numero assoluto >400/mm3. Nel caso questi parametri non siano soddisfatti è preferibile posporre la vaccinazione; questi pazienti vanno seguiti nel tempo anche perché la normalizzazione dei parametri immunologici può verificarsi anche oltre il primo anno di vita.

La somministrazione con vaccini costitutiti da proteine purificate (tetano, difterite, pertosse, epatite, H. influenzae, antinfluenzale, antipneumococco) sono raccomandate in tutti i soggetti; infatti non sono dannose ma possono indurre una risposta anticorpale che dipende dall’intensità del difetto immunologico.

Antibioticoprofilassi. I soggetti con SDG o del22 possono presentare una aumentata suscettibilità alle infezioni che in parte può essere dovuta al difetto immunitario, in parte può dipendere dalle anomalie facciali che li predispongono ad una maggiore suscettibilità alle infezioni dell’apparato respiratorio. In ogni caso si raccomanda una tempestiva ed aggressiva terapia antibiotica per controllare gli episodi acuti; nel caso di recidive può essere presa in considerazione l’attuazione di un’antibioticoprofilassi la cui durata andrà valutata caso per caso dal medico curante.

Terapia sostitutiva con IVIG. Il difetto dell’immunità umorale è in genere modesto tale da non richiedere un trattamento sostitutivo con immunoglobuline, a meno che non sia clinicamente sintomatico. Questo trattamento può trovare anche indicazione nelle forme di del22 con un quadro di difetto severo dei linfociti T, simile a quello osservato nelle SCID. Trapianto di tessuto timico o di midollo osseo. Per i pazienti con del22 con un fenotipo immunologico di particolare gravità simile a quello dei pazienti con SCID, peraltro evenienza rara, è stato eseguito trapianto di tessuto timico prelevato da

donatori di età inferiore ai 6 mesi sottoposti ad interventi cardiochirurgici, in cui è necessaria l’asportazione di gran parte del timo per consentire l’accesso al campo operatorio. In tale approccio è necessario eliminare in modo completo la componente di cellule ematopoietiche per evitare la GVHD e consentire alla componente epiteliale del timo di entrare a contatto con le cellule staminali integre del soggetto ricevente. Anche se i risultati sembrano incoraggianti è opportuno che tale intervento riceva le usuali verifiche di efficacia a distanza. In passato è stato eseguito trapianto di midollo osseo che tuttavia al momento non trova indicazione in quanto il difetto è intrinseco al timo. Analogamente la procedura di infusione della componente ematopoietica ottenuta da timo fetale (impropriamente definita “trapianto di Timo fetale”) è desueta e, per l’altissimo rischio di GVHD legato alla impossibilità di trovare donatori HLA identici, da sconsigliare alla luce delle conoscenze attuali. 3.2 Raccomandazioni sulla gestione dei problemi cardiologici Una volta accertata la cardiopatia il paziente deve essere indirizzato ad un centro specializzato in cardiologia e cardiochirurgia pediatrica. In alcuni casi è indicato il cateterismo cardiaco e l’intervento cardiochirurgico urgente. In altri casi è indicato un follow up clinico con visite periodiche e controlli strumentali che verranno stabiliti dagli specialisti.

Per i pazienti candidati ad intervento cardiochirurgico è essenziale un attento esame pre-operatorio di alcuni apparati extracardiaci. Infatti anomalie immunologiche, tracheolaringee, esofagee, gastrointestinali o renali possono influenzare l’immediato periodo post-operatorio e i risultati chirurgici.

Nel caso sia necessario ricorrere a trasfusioni, si raccomanda di impiegare prodotti irradiati al fine di evitare la GVH. E’ inoltre raccomandata per tutti i pazienti la profilassi antimicrobica perioperatoria con glicopeptidi e aminoglicosidi e la profilassi antifungina perioperatoria in pazienti con CD4 diminuiti.

3.3 Raccomandazioni sulla gestione dei problemi neuropsichiatrici. L’approccio clinico assistenziale al paziente con del22 che presenta dei problemi di tipo neuropsicologici e /o psichiatrici, dovrà tenere in considerazione il(i) problema(i) specifico(i) presentato dal paziente con lo scopo di programmare un assistenza globale e multidisciplinare che prevede il contributo delle diverse figure professionali. La coordinazione dell’assistenza globale a questi pazienti, con il coinvolgimento delle varie figure professionali, dovrà essere coordinata dalla figura del neuropsichiatra.

3.4 Raccomandazioni sulla gestione di altri problemi (alimentazione/ gastroenterologici, ORL, etc.)

Per la gestione di problemi specifici, di tipo gastroenterologico, otorinolaringoiatrico, etc., è indicato il coinvolgimento dello specialista. Andranno attentamente presi in considerazione gli esercizi facilitatori per la masticazione e per la deglutizione da concordare con le adeguate figure specialistiche. Per la gestione dei problemi legati all’insufficienza velo-faringea, all’ipoacusia, alla labio/palatoschisi, o ad anomalie laringotracheali ci si avvalerà della collaborazione con il collega otorinolaringoiatra. Va sottolineato che l’intervento di adenoidectomia è controindicata nei pazienti con insufficienza velo-faringea, in quanto l’asportazione delle adenoidi aumenta quest’insufficienza.

4. PREVENZIONE

Consiglio genetico. La maggior parte delle delezioni del 22 rappresentano degli eventi sporadici che si verificano solo nel paziente affetto. Tuttavia la delezione può essere trasmessa in modo dominante. Un paziente con SDG ha il 50% di probabilità di trasmettere il cromosoma che porta la delezione ai propri figli. L’ampiezza della delezione non correla con il fenotipo clinico, rendendo difficile predire il fenotipo atteso solo sulla base della delezione. Esistono inoltre variazioni fenotipiche anche all’interno della stessa famiglia: si può andare da una forma classica di SDG a una forma con lievi di smorfie facciali, difficoltà di apprendimento, voce nasale, tanto che genitori affetti possono rimanere senza diagnosi fino a quando non nasce un figlio con un fenotipo evidente di malattia. La ricerca prenatale di del22 può essere eseguita su amniociti o villi coriali ottenuti da gravide a rischio per positività alla FISH. Oltre a gravidanze a rischio per genitore con del22, vi sono quelle in cui l’ecocardiografia o l’ecografia evidenzia la presenza di malformazioni cardiache compatibili o la presenza di palatoschisi; tuttavia alterazioni più lievi quali la palatoschisi submucosale e lievi tratti dismorfici possono non venire identificati. E’ molto difficile formulare un consiglio genetico per pazienti con SDG senza delezione perché non si può escludere la presenza di una del22 piccola che non viene identificata dal probe utilizzato. Inoltre, un piccolo numero di pazienti con SDG possono avere delezioni del braccio corto del cromosoma 10. Attualmente l’ecografia fetale e la ecocardiografia rappresentano gli unici strumenti utili per identificare gravidanze a rischio che non presentano del22 o altre alterazioni cromosomiche. Stato di portatore di malattia. L’identificazione dello stato di portatore della malattia , indispensabile per un corretto consiglio genetico, è indicato per i genitori del paziente. Si raccomanda quindi di far eseguire l’analisi FISH ai genitori di ciascun paziente arruolato: i risultati dell’analisi dovranno essere riportati nella scheda di diagnosi (Mod. 29.01).

5. APPENDICE Il registro della del22 potrebbe offrire la possibilità unica di condurre degli studi immunologici più approfonditi miranti a meglio definire gli aspetti patogenetici della sindrome. Questo aspetto potrebbe essere affrontato in un secondo tempo dopo avere arruolato un numero sufficiente di pazienti che ci consentono, sulla base dei risultati degli accertamenti di primo livello inclusi nel protocollo, di formulare delle proposte per la valutazione di analisi immunologiche più avanzate, con fini più strettamente di ricerca che assistenziali. Questi studi includono i seguenti studi:

- la valutazione delle varie sottopopolazioni dei linfociti B; - l’analisi delle cellule T-regolatorie - analisi del repertorio dei linfociti T mediante spectratyping e valutazione dei TRECS; - valutazione della risposta anticorpale contro Ag polisaccaridici; Per queste analisi è richiesta la seguente quantità di sangue: - 3 cc di sangue in toto in EDTA per analisi dei linfociti B - 2 cc di sangue in toto in EDTA per l’analisi delle cellule T regolatorie - x cc per lo studio del repertorio dei T e dei TRECS - 1 cc di siero per la valutazione della risposta anticorpale contro antigeni polisaccaridici Il Centro afferente provvederà ad inviare, previo preavviso, mediante corriere che garantisce la consegna entro 24h, campioni di sangue di soggetti ai Centri sottoelencati in funzione dell’analisi che viene richiesta: Studio delle sottopopolzioni dei linfociti B; Studio delle cellule T-regolatorie Dott.ssa Rita Carsetti/Dott.ssa Silvia Di Cesare Laboratorio Immunologia e Biotecnologia pediatrica Ospedale Bambino Gesù/Università Tor Vergata Torre E Nord 5° piano Via di Tor Vergata,135 0133 Roma Tel.067256823/6825 Studio molecolare del repertorio T (spectratyping) e dei TRECS: Dott.ssa MariaLuisa Romiti/Dott.ssa Caterina Cancrini Laboratorio Immunologia e Biotecnologia pediatrica Ospedale Bambino Gesù/Università Tor Vergata Torre E Nord 5° piano Tel.067256492/6824 Via di Tor Vergata,135 0133 Roma Risposta anticorpale antipneumococcica (1ml siero) Prof.ssa Isabella Quinti Dipart. Medicina Clinica Università La Sapienza Viale dell'Università,37 00186 ROMA tel. 06/49972 036 fax/4466209

6. BIBLIOGRAFIA

ELIEZ S, BLASEY CM, MENON V, WHITE CD, SCHMITT JE, REISS AL. Functional brain imaging study of mathematical reasoning abilities in velocardiofacial syndrome (del22q11.2), Genet Med, 2001 Jan-Feb; 3(1):49-55;

DIGILIO MC, ANGIONI A, DE SANTIS M, LOMBARDO ET AL. Spectrum of clinical variability in familial deletion 22q11.2: from full manifestation to extremely mild clinical anomalies, Clin Genet, 2003 Apr;63(4):308-13;

Driscoll DA, Spinner NB, Budarf ML, McDonald-McGinn DM, Zackai EH, Goldberg RB, Shprintzen RJ, Saal HM, Zonana J, Jones MC, et al. Deletions and microdeletions of 22q11.2 in velo-cardio-facial syndrome. Am J Med Genet 1992 Sep 15;44(2):261-8

DRISCOLL DA, SALVIN J, SELLINGER B, ET AL. Prevalence of 22q11 microdeletions in DiGeorge and velocardiofacial syndromes: implications for genetic counselling and prenatal diagnosis, J Med Genet, 1993; 30: 813-817;

MCDONALD-MCGINN DM, KIRSCHNER R, GOLDMUNTZ E, SULLIVAN K ET AL. The Philadelphia story: the 22q11.2 deletion: report on 250 patients, Genet Couns, 1999;10(1):11-24.

PEREZ E, SULLIVAN KE. Chromosome 22q11.2 deletion syndrome (DiGeorge and velocardiofacial syndromes), Curr Opin Pediatr, 2002 Dec;14(6):678-83; WOODIN M, WANG PP, ALEMAN D, MCDONALD-MCGINN D, ZACKAI E, MOSS E. Neuropsychological profile of children and adolescents with the 22q11.2 microdeletion, Genet Med, 2001 Jan-Feb;3(1):34-9; JEROME LA & PAPAIOANNOU VE. DiGeorge syndrome phenotype in mice mutant for the T-box gene, Tbx1, Nature Genet, 2001; 27: 286-291;

DEVRIENDT K, FRYNS J-P, MORTIER G. The annual incidence of DiGeorge/ velocardiofacial syndrome, J Med Genet, 1998; 35: 789-790;

BOTTO LD, MAY K, FERNHOFF PM, CORREA A, COLEMAN K, RASMUSSEN SA, MERRITT RK, O'LEARY LA, WONG LY, ELIXSON EM, MAHLE WT, CAMPBELL RM. A population-based study of the 22q11.2 deletion: phenotype, incidence, and contribution to major birth defects in the population. Pediatrics 2003,112:101-107

Cuneo BF. 22q11.2 deletion syndrome: DiGeorge, velocardiofacial, and conotruncal anomaly face syndromes. Curr Opin Pediatr. 2001 Oct;13(5):465-72.

HUANG RY, SHAPIRO NL. Structural airway anomalies in patients with DiGeorge syndrome: a current review. Am J Otolaryngol. 2000 Sep-Oct;21(5):326-30.

RYAN AK, GOODSHIP JA, WILSON DI, PHILIP N, LEVY A, SEIDEL H, SCHUFFENAUERr S, OECHSLER H, BELOHRADSKY B, PRIEUR M, AURIAS A, RAYMONDFL, ClLAYTON-SMITH J, HATCHWELLE, MCKEON C, BEEMER FA, DALLAPICCOLA B, NOVELLI G, HURST JA, IGANTIUS J, GREEN AJ, WINTER RM, BRUETON L, BRONDUM-NIELSEN K, SCAMBLER PJ, et al. Spectrum of clinical features associated with interstitial chromosome 22q11.2 deletiona: a European collaborative study J Med Genet. 1997 Oct;34(10):798-80;

ANDERSSON GÄRE B, FASTH A, Epidemiology of juvenile chronic aethritis in southwestern Sweden: A 5-year prospective population study, Pediatrics, 1992; 90:950-958;

ASANO M, M TODA, N SAKAGUCHI, ET AL. Autoimmune disease as a consequence of developmental abnormality of a T cell subpopulation, J Exp Med, 1996; 184:387-396;

AUGUST CS, ROSEN FS, FILLER RM, ET AL. Implantation of a foetal thymus, restoring immunological competence in a patient with thymic aplasia (Digeorge’s syndrome), Lancet, 1968; 2:1210-1211;

BALE PM, SOTELO-AVILA C. Maldescent of the thymus: 34 necropsy and 10 surgical cases, including 7 thymuses medial to the mandible, Pediatr Pathol, 1993 Mar-Apr; 13:181-90;

BARRETT DJ, AMMANN AJ, WARA DW ET AL. Clinical and immunologic spectrum of the DiGeorge syndrome. J Clin Lab Immunol. 1981 Jul; 6:1-6;

BASTIAN J, LAW S, VOGLER L, LAWTON A ET AL. Prediction of persistent immunodeficiency in the DiGeorge anomaly, J Pediatr, 1989 Sep;115:391-396;

CHINEN J, ROSENBLATT HM, SMITH EO, ET AL. Long-term assessment of T-cell populations in DiGeorge syndrome, J Allergy Clin Immunol, 2003 Mar;111(3):573-579; COLLARD HR, BOECK A, MCLAUGHLIN TM, ET AL, Possible extrathymic development of non-functional T cells in a patient with complete DiGeorge syndrome, Clin Immunol, 1999; 91:156-162;

CONLEY ME, BECKWITH JB, MANCER JF, TENCKHOFF L. The spectrum of the DiGeorge syndrome, J Pediatr, 1979 Jun; 94(6):883-890;

DE PIERO A, LOURIE EM, BERMAN BW, ET AL. Recurrent immune cytopenias in two patients with DiGeorge/velocardiofacial syndrome, J Pediatr, 1997; 131:484-486;

DIGEORGE A. A new concept of the cellular basis of immunity, J Pediatr, 1965; (67)907;

ELDER DA, KAISER-ROGERS K, AYLOSWORTH AS, ET AL. Type I diabetes mellitus in a patient with chromosome 22q11.2 deletion syndrome, Am J Med Genet, 2001; 101: 17-19;

ETZIONI A, POLLACK S. Hypogammaglobulinemia in DiGeorge sequence, Eur J Pediatr, 1989;150:144-5;

FLATO B, AASLAND A, VINJE O, ET AL. Outcomeand predictive factors in juvenile rheumatoid arthritis and juvenile spondyloarthropathy, J Rheumatol, 1998; 25:366-75;

GENNERY AR, BARGE D, O'SULLIVAN JJ ET AL. Antibody deficiency and autoimmunity in 22q11.2 deletion syndrome, Arch Dis Child, 2002 Jun;86(6):422-5;

GODTHELP BC, VAN EGGERMOND MCJA, PEIJNENBURG AD ET AL. Incomplete T cell immunorecostitution in two major histocompatibility complex class II-deficiency/Bare lymphocyte syndrome patients after HLA-identical sibling bone marrow transplantation, Blood, 1999; 94: 348-58;

GOLDSOBEL AB, HAAS A, STIEHM ER. Bone marrow transplantation in DiGeorge syndrome, J Pediatr, 1987; 111:40-44;

GORSKI J, YASSAI M, ZHU X ET AL. Circulating T cell repertoire complexity in normal individuals and bone marrow recipìients analyzed by CDR3 size spectyratyping, J Immunol, 1994; 152: 5109-19;

GUPTA S, AGGARWAL S, NGUYEN T. Increased spontaneous apoptosis in T lymphocytes in DiGeorge anomaly, Clin Exp Immunol, 1998 Jul;113(1):65-71;

JAVIER CHINEN , MD, PHD, HOWARD M.ROSENBLATT, ET AL. Long-term assessment of T-cell populations in DiGeorge syndrome, J Allergy Clin Immunol, 2003; Vol 111: n° 3; JAWAD FA, MCDONALD-MCGINN DM, ZACKAI E, ET AL. Immunologic features of chromosome 22q11.2 delection syndrome (DiGeorge Syndrome/ Velocardiofacial syndrome), J Pediatr, 2001;139:715-23;

JUNKER AK, DRISCOLL DA. Humoral immunity in DiGeorge syndrome, J Pediatr, 1995 Aug;127(2):231-7;

KATHLEEN E. SULLIVAN, DONNA MCDONALD-MCGINN, ELAINE H. ZACKAI. CD4+ CD25+ T-Cell production in healthy humans and in patients with thymic hypoplasia, Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology, 2002; 1129-1131;

KORNFELD SJ, ZEFFREN B, CHRISTODOULOU CS, ET AL. DiGeorge anomaly: a comparative study of the clinical and immunologic characteristics of patients positive and negative by fluorescence in situ hybridization, J Allergy Clin Immunol, 2000;105:983-987;

MARKERT ML, BOECK A, HALE LP, KLOSTER AL ET AL. Transplantation of thymus tissue in complete DiGeorge syndrome, N Engl J Med, 1999 Oct 14;341(16):1180-9;

MARKERT ML, HUMMELL DS, ROSENBLATT HM, ET AL. Complete DiGeorge syndrome: persistence of profound immunodeficiency, J Pediatr, 1998; 132:15-21;

MAYUMI M, KIMATA H, SUEHIRO Y, ET AL. DiGeorge sindrome with hypogammaglobulinemia: a patient with excess suppressor T cell activity treated with fetal thymus transplantation, Eur J Pediatr, 1989; 148:512-22;

MCDONALD-MCGINN DM, KIRSCHNER R, GOLDMUNTZ E, SULLIVAN K ET AL. The Philadelphia story: the 22q11.2 deletion: report on 250 patients, Genet Couns, 1999;10(1):11-24.

MULLER W, PETER HH, KALLFELZ HC, ET AL. The DiGeorge sequence. II. Immunological findings in partial and complete forms of the disorder, Eur J Pediatr, 1989; 19:96-103;

PINCHAS-HAMIEL O, MANDEL M, ENGELBERG S, ET AL. Immune hemolytic anaemia, thrombocytopenia and liver disease in a patient with DiGeorge syndrome, Isr J Med Sci, 1994; 30:530-532;

RASMUSSEN SA, WILLIAMS CA, AYOUB EM, ET AL. Juvenile rheumatoid arthritis in velo-cardio-facial syndrome : coincidence or unusual complication?, Am J Med Genet, 1996; 64:546-550;

SCHUBERT MS, MOSS RB. Selective polysaccharide antybody deficiency in familial DiGeorge syndrome, Ann Allergy, 1992; 69:231-8;

SIRIANNI MC, BUSINCO L, FIORE L, SEMINARA R, AIUTI F. T-cell subsets and natural killer cells in DiGeorge and SCID patients, Birth Defects Orig Artic Ser, 1983;19(3):107-8;

SMITH CA, DRISCOLL DA, EMANUEL BS, ET AL. Increased prevalence of immunoglobulin A deficiency in patients with the chromosome 22q11.2 delection sindrome, Clin Immunol Immunopathol, 1998; 86:141-6

SULLIVAN KE, MCDONALD-MCGINN D, DRISCOLL DA, ET AL. Longitudinal analysis of lymphocite function and numbers in the first year of life in chromosome 22q11.2 delection syndrome (DiGeorge Syndrome/ Velocardiofacial syndrome), Clin Diagn Lab Immunol, 1999; 6:906-11;

F.AMATI, A.MARI, M.C.DIGILIO, R.MINGARELLI, B.MARINO, A.GIANNOTTI, G.NOVELLI, B.DALLAPICCOLA. 22q11 deletions in isolated and syndromic patients with tetralogy of Fallot. Hum Genet 1995; 95: 479-82

B.MARINO, M.C. DIGILIO, A. TOSCANO, S. ANACLERIO, A. GIANNOTTI, C. FELTRI, M.A. DE IORIS, A. ANGIONI, B. DALLAPICCOLA. Anatomic patterns of conotruncal defects associated with deletion 22q11.Genetics in Medicine 2001;3(1):45-48

M.C. DIGILIO, B. MARINO, M. CAPPA, P. CAMBIASO, A. GIANNOTTI, B. DALLAPICCOLA. Auxological evaluation in patients with DiGeorge/velocardiofacial syndrome (deletion 22q11 syndrome). Genetics in Medicine 2001;3(1):30-33.

A. TOSCANO, S. ANACLERIO, M.C. DIGILIO, A. GIANNOTTI, G. FARIELLO, B. DALLAPICCOLA, B. MARINO. Ventricular septal defect and deletion of chromosome 22q11: anatomical types and aortic arch anomalies. Eur J Pediatr 2002; 161: 116-117.

M. PIERDOMINICI, F. MAZZETTA, E. CAPRINI, M. MARZIALI, M.C. DIGILIO, B. MARINO, A. AIUTI, F.AMATI, G. RUSSO, G. NOVELLI, F. PANDOLFI, G. LUZI, A. GIOVANNETTI. Biased T-cell receptor repertoires in patients with chromosome 22q11.2 deletion syndrome (DiGeorge syndrome/velocardiofacial syndrome). Clin Exp Immunol 2003;132:323-31.

S. ANACLERIO, V. DI CIOMMO, G. MICHIELON, M.C. DIGILIO, R. FORMIGARI, F.M. PICCHIO, G. GARGIULO, R. DI DONATO, M.A. DE IORIS, B. MARINO. Conotruncal heart defects: impact of genetic syndromes on immediate operative mortality. Ital Heart J 2004;5:624-628.

VICARI S. e CASELLI M.C. (a cura). I Disturbi dello Sviluppo. Neuropsicologia clinica e ipotesi riabilitative. Il Mulino Ed., Bologna, 2002.

PIGNATA C., D'AGOSTINO A., FINELLI P., FIORE M., SCOTESE I., COSENTINI E., CUOMO C., VENUTA S. Progressive deficiencies in blood T cells associated with a 10p12-13 interstitial deletion. Clin. Immunol. Immunopathol. 1996; 90: 9-15. GREENBERG F, ELDER FFB., HAFFNER P., NORTHRUP H., LEDBETTER DH. Cytogenetic findings in a prospective series of patient with Di George anomaly. Am J Hum Genet 1988; 43:605-11.