L’Emostasi in scenaL’Emostasi in scenaMilano 4 maggio 2011

Ri hi t b b liRischio tromboembolicoe terapie anticoagulantie terapie anticoagulanti

Guido FinazziDivisione di Ematologia

Ospedali Riuniti di BergamoOspedali Riuniti di Bergamo

Programmag

Il tromboembolismo venosoDiagnostica-Diagnostica

-Fattori di rischio (esclusa trombofilia)( )- Terapia

E i- Eparine- TAO

- Nuovi farmaci

LA TROMBOSI VENOSA PROFONDA (TVP)

Fattori predisponenti (triade di Virchow) :)

• riduzione del flusso o stasi venosa

di i di i l bilità• condizione di ipercoagulabilità

• danneggiamento della parete vasale

La TVP può portare ad una EMBOLIA POLMONAREPOLMONARE

Il TROMBOEMBOLISMO VENOSOIl TROMBOEMBOLISMO VENOSO

In Italia:In Italia:

300-600 mila ospedalizzazioni p/anno

Principali sintomi sospetti per t b i f duna trombosi venosa profonda

degli arti inferiori

- Edema

- Dolore

- Riduzione funzionale

Principali indagini diagnostichep g gdi tromboembolismo venoso

Eco color doppler- Eco-color-doppler

- FlebografiaFlebografia

- Scintigrafia polmonare

- TAC

- D-Dimero ?

TVP femorale dxdiagnosticata condiagnosticata conflebografia

Possible sources of D-dimers

• Venous clots• Arterial clots• Extravascular fibrin (ascitic fluid)• Extravascular fibrin (ascitic fluid)• Surgical lesions• Large skin lesions• Atherosclerotic lesions• Atherosclerotic lesions• Large hematomasg

Sources of variationSources of variation in D-dimer testing

• Due to patient characteristics• Extent of VTE• D ti f t• Duration of symptoms• Anticoagulant treatmentsg• Age• P• Pregnancy• Co-morbid conditions

DVT D DiDVT – D-Dimer• Fibrin degradation product elevated in active

thrombosis• Negative test can help exclude VTE• Preferred test• Preferred test

– Quantitative Rapid ELISA – sensitivity 96/95% f DVT/PE96/95% for DVT/PE

– Other methods include latex agglutination and RBC agglutination (SimpliRED)

Stein PD, Hull RD, Patel KC, et al. D-dimer for the exclusion of acute venous thrombosis and pulmonary embolism: a systematic review. Ann Int Med. 2004;140(8):589-602

Il significato del D-DimeroLivelli dei D-Dimeri nei pazienti con sospetta TVP ed EP

1000

750

500r (ng

/ml)

250

500

D-d

imer

Cut-offpazienti senza trombosi hanno livelli D-Dimeri

Al contrario tutti i pazienti con trombosi hanno elevati livelli

L’assenza di elevati livelli di D-Dimeriindica che non vi è trombosi

250 D D mnormali o elevati

trombosi hanno elevati livelli D-Dimeri

0 0,5 0,7 0,9 1,1 1,3 1,5 1,7 1,9 2,1 2,3 2,5

Assenza trombosi Con trombosi M.Colucci1999

DVT D-DimerDVT – D-Dimer• In 283 patients with• In 283 patients with

suspected DVT, low-moderate pre testmoderate pre-test DVT score and negative d dimer onlynegative d-dimer only 1 (NPV 99.6%) had DVT over next 3DVT over next 3 months

• Sensitive d-dimer testing can rule out DVT in low-moderate risk patients

Bates SM, Kearon C, Crowther M, et al. Ann Intern Med. 2003;138:787-94

PE Use of D-DimerPE – Use of D-Dimer

• Sensitive assay can exclude PE in low risk patient

• In patients with moderate pretest probability only rapid quantitative ELISA can adequately

l d PEexclude PE• Patients judged to be high risk for PE would

till h tt t PE b bilit f 5 20%still have a posttest PE probability of 5-20% even after negative ELISA and require further testingtesting

Roy PM Colombet I Durieux R et al Systematic review and meta-analysis of strategiesRoy PM, Colombet I, Durieux R, et al. Systematic review and meta analysis of strategies for the diagnosis of suspected pulmonary embolism. BMJ. 2005;331(7511):259

DD h di ti l f VTEDD has a predictive role for VTE recurrences after OAT withdrawalrecurrences after OAT withdrawal

• Normal DD levels at 3 m from OAT withdrawal have a very high NPVwithdrawal have a very high NPV (95.6%) for VTE recurrence

Palareti 2001

Residual Vein Thrombosis and D-dimer are independent risk factors for

recurrence after a first episode ofrecurrence after a first episode of VTE

Residual Vein Thrombosis :HR 2.7 1.1-6High D-Dimer : HR 2.7 1.1-6.3

d hi h i 1 2 3 9RVT and high D-Dimer: HR 5.1 2.3-9

FATTORI DI RISCHIO TROMBOEMBOLICO VENOSOTROMBOEMBOLICO VENOSO

Fisiologici Patologici

• età > 40 annib ità

• interventi chirurgici• prolungata immobilità o • obesità

• vene varicose• uso di estro-progestinici

p gparalisi

• pregressa TEVt ti di i l bilitàuso di estro progestinici

• gravidanza• lunghi viaggi aerei (?)

• stati di ipercoagulabilità• policitemia e trombocitemia

i d i d i i ità• sindromi da iperviscosità• neoplasia• scompenso cardiaco• scompenso cardiaco• pregresso ictus• sindrome nefrosica

Antiphospholipid Syndromep p p y

Laboratory markers Clinical Eventsy(Lupus Anticoagulant,and/orA ti di li i A tib di

(Thrombosis, and/orOb t t i E t )

+Anticardiolipin Antibodiesand/orAnti-β2-GPI Antibodies)

Obstetric Events)

R d Cl f C

Anti β2 GPI Antibodies)

Revised Classification Criteria(Miyakis et al, J Thromb Haemost 4:295-306,2006)y

Lupus anticoagulants: diagnostic criteria1. Prolongation of at least one phospholipid-d d t l ti t t ( PTT KCT dRVVT)dependent coagulation test (aPTT, KCT, dRVVT)

2 F il t t th b l t t b i i2. Failure to correct the abnormal test by mixingthe patient’s plasma with normal plasma

3. Correction of the abnormal test after thedd f h h l daddition of excess phospholipid

4. Exclusion of other coagulopathies

B dt JT t l Th b H t 1995 74 1185Brandt JT et al. Thromb Haemost 1995; 74: 1185Pengo V et al. J Thromb Haemost 2009; 7: 1737

Anticardiolipin antibodies:diagnostic criteria

Anticardiolipin IgG or IgM antibodies- measured by a standardized ELISA

present in medium or high titer (>40- present in medium or high titer (>40GPL or MPL, or >99th percentile)

- on two or more occasions at least 12kweeks apart

Miyakis et al, J Thromb Haemost 2006; 4: 295-306

Anti-β2-GPI antibodies:diagnostic criteria

Anti-β2-GPI IgG or IgM antibodies- measured by a standardized ELISA

(Reber et al J Thromb Haemost 2004;2:1860 2)(Reber et al. J Thromb Haemost 2004;2:1860-2)

- present in titer >99th percentilep p- on two or more occasions at least 12weeks apart

Miyakis et al, J Thromb Haemost 2006; 4: 295-306

Do patients followed in anticoagulation clinics for antiphospholipid syndrome meet

criteria for the disorder ?criteria for the disorder ?

103 pts. treated with warfarin because of APS in 3d l luniversity-based anticoagulatuion clinics in USA

O l 26 t h d d fi it ibl di i fOnly 26 pts had a definite or possible diagnosis of APS according to Sapporo criteria

38 had low-positive ACA levels only

48 had only one laboratory testing

Dunn et al, Thromb Haemost 2005; 94: 548-554

Lupus Anticoagulants & Thrombosis : analysis

Author, Type of

of 4 Studies on 226 Patients and 447 Controls

Cerebral StrokeB rbui 1989 An C C

, ypyear event study

Barbui, 1989 Any C-C

Deep Vein ThrombosisFinazzi 1988 Any C-CFinazzi, 1988 Any C CSimioni, 1996 First C-SPrandoni, 1996 Rec. P

1 10 100OR, 95% CI

Galli et al. Blood 2003;101: 1827

CL A ib di & Th b iaCL Antibodies & Thrombosisanalysis of 5 prospective studies on 1,322 patientsAuthor, year Type of Isotype

event (titer)

Cerebral Stroke

Arterial ThrombosisPetri, 1996 Any G

Levine, 1997 First G (>40 units)Levine, 1995 Rec. G (>100 units)Petri, 1996 Any G

A Th b i

Deep Vein ThrombosisShulman, 1998 Any G

0 1 1 10 100

Any ThrombosisFinazzi, 1996 Any G (>40 units)

0.1 1 10 100OR, 95% CI

Galli et al. Blood 2003;101: 1827

Rate of thrombosis by aCL titer i ti t d f 360 ti t ith LA

Rate of

in a prospective study of 360 patients with LA

Rate of thrombosis%

30 (n=30)

20

30

25 (n=41)

10

15

20

(n=108) (n=114)

5

10 (n=108)(n=67)

(n=114)

N.D. < 10 10-40 40-100 >100aCL titer, GPL U

Finazzi et al Am J Med 1996; 100: 530

β2-glycoprotein I-dependent LA highly correlates with a history of thrombosis in APS

Variable Pts. Thrombosis OR (95% c.i.)

All LA 58 36 (62%) 11 4 (5 6-23 1)All LA 58 36 (62%) 11.4 (5.6-23.1)

β GPI dep LA 25 23 (92%) 42 3 (9 9-194 3)β2GPI dep. LA 25 23 (92%) 42.3 (9.9-194.3)

β2GPI indep LA 33 13 (39%) 1 6 (0 8-3 9)β2GPI indep. LA 33 13 (39%) 1.6 (0.8-3.9)

Bas de Laat et al. Blood 2004; 104: 3598-3602

aPL antibodies & risk of thrombosisSSummary

LA + aCL >40 U + aβ2GPI + + +LA alone +LA alone +

High levels of aCL (or aβ2GPI) alone +

Low levels of aCL -

Raccommandazioni proposte per il trattamento tit b ti d i i ti APS (FCSA)antitrombotico dei pazienti con APS (FCSA)

Asintomatici (profilassi primaria) GradoAsintomatici (profilassi primaria) GradoNessuna terapia C

Prima trombosi venosaPrima trombosi venosaTAO: durata: - indefinita se TVP idiopatica C

- 6 mesi se provocata Cpintensità: target INR 2.5 B

Prima trombosi arteriosaConsidera ASA in TIA o stroke non cardiogeno B Se TAO: durata indefinita, intensità INR 2.5 C

Trombosi ricorrentiTAO: durata indefinita, intensità INR 2.5 C(INR 3.5 se ricorrenza con TAO standard)

Trombosi venose splancniche

K. V. N. Menon et al. N Engl J Med 2004

Le trombosi venose addominali sono frequenti nei pazienti con

policitemia e trombocitemiapolicitemia e trombocitemia

Policitemia Trombocitemia

INVOLVEMENT OF JANUS KINASESIN CYTOKINE SIGNAL TRANSDUCTION

N Engl J Med 352;17, 2005

Prevalence of JAK2 V617F in Splanchnic Vein Thrombosis

V617F allele load

MPD

SVTPVTBCS

JAK2 V617F mutatedN.Author

18% (2%-51%)

38% 31%--45Boissinot, 2006

SVTPVTBCS

51%)

53%-

36 5%35 6%40%93Primignani 2006--58.5%41Patel, 2006

33%--41%40Smalberg, 2006

53%

21 5%94De Stefano 2007

36.5%35.6%40%93Primignani, 2006

44%39%34%45%241Kiladjian 2008--

21.1%--139Colaizzo, 200721.5%--94De Stefano, 2007

30% (15-50)44%39%34%45%241Kiladjian, 2008 30% (15 50)

Frequency of JAK2V617F mutation in non-splanchnic th b i ith t t MPDvenous thrombosis without overt MPD

Author JAK2V617F mutatedAuthor JAK2V617F mutatedDVT/PE CVT RVT

De Stefano 2007 2/41Colaizzo 2007 0/ 99 0/9 0/11Colaizzo 2007 0/ 99 0/9 0/11Regina 2007 0/ 44Rossi 2007 0/ 95 0/13 0/6Rossi 2007 0/ 95 0/13 0/6Remacha 2007 1/295D f 2008 2/194De Stefano 2008 2/194Ugo 2008 6/394Pardanani 2008 4/500 1/7 1/10

L’evoluzione delle eparinepEparina non frazionata (UH)Estrattiva ed eterogenea, P.M. 3.000-30.000 d,Atti ità ti X ti II 1 1Attività anti-Xa : anti-IIa = 1 : 1Eparine a basso peso molecolare (LMWHs)p p ( )Ridotta eterogeneità: P.M. 1.000-10.000 dA i i à i X i II 2 4 1Attività anti-Xa : anti-IIa = 2-4 : 1Pentasaccaridee s cc deSintetico ed omogeneo: P.M. 1728 dEsclusiva attività anti-Xa

Meccanismo d’azione delle eparine(W i JI N E l J M d 1997 337 688)(Weitz JI N Engl J Med 1997; 337:688)

eparina:pviedi

somministrazione

infusione sottocutaneainfusionecontinua

sottocutaneacontinua

endovenosaendovenosa

eparina:pmeccanismo d'azione

efarmacodinamicaf

antitrombina III cofattoreeparinico IIeparinico II

i i à ii i à i IIII i i à i bi ii i à i bi iattività antiattività anti--IIaIIa attività antitrombinicaattività antitrombinica

attività antiattività anti--XaXa

eparine: struttura proprietà generalieparine: struttura proprietà generalieparine: struttura, proprietà generalieparine: struttura, proprietà generali

eparine

non frazionatep.m. 12.000-16.000

frazionatep.m. 5.500-7.500p

dalton(polisaccaridi)

pdalton

(oligosaccaridi)

sale sodicoe

(p )

sale

( g )

ecalcico calcico

maggiore attività antimaggiore attività anti--IIaIIa maggiore attività antimaggiore attività anti--XaXa

i f i i i hi f i i i heparine frazionate: caratteristicheeparine frazionate: caratteristiche

meccanismi:meccanismi: vantaggi:vantaggi:

•• inferiore legame alle inferiore legame alle proteine plasmaticheproteine plasmatiche

•• risposta anticoagulante risposta anticoagulante predicibilepredicibilep pp p

•• minore legame minore legame

pp

•• migliore biodisponibilitàmigliore biodisponibilitàggendotelialeendoteliale

g pg p

•• clearance doseclearance dose--•• minore legame ai minore legame ai

macrofagimacrofagiindipendenteindipendente

i i iti i it•• maggiore emivitamaggiore emivita

eparina: farmacocinetica eparina: farmacocinetica p fp f(infusione continua e.v. con pompa elettronica)(infusione continua e.v. con pompa elettronica)

120%%c.c.

80

100PPll

60

80aassmm

20

40mmaattii

00' 30' 1h 3h 6h 9h 12h 15h 18h 21h 24h

iiccaa

tempotempo

i f i ii f i iEparina: farmacocinetica Eparina: farmacocinetica (somministrazione sottocutanea)(somministrazione sottocutanea)

90100

%%c.c.

708090

PPllaa

405060

aassmm

102030

aattii

010

0' 2h 4h 6h 8h 12h 14h 18h 22h 24h

ccaaC

(%)onc

(%)tempotempo

terapia con ENFterapia con ENFppcontrollo di laboratoriocontrollo di laboratorio

aPTTaPTT

R 1 5R 1 5 2 5 lt2 5 ltR = 1.5 R = 1.5 -- 2.5 volte2.5 volteil valore basaleil valore basaleil valore basaleil valore basale

ENF it iENF it iENF: monitoraggioENF: monitoraggio

InfusioneInfusionecontinua

sottocute

e.v.

ogni 6 ore (induzione)ogni 6 ore (induzione) i 24i 24g ( )g ( )ogni 12ogni 12--24 ore (mantenimento)24 ore (mantenimento) ogni 24 oreogni 24 ore

consensus: raccomandazioniconsensus: raccomandazioniconsensus: raccomandazioniconsensus: raccomandazionieparine a basso peso molecolareeparine a basso peso molecolare (EBPM)(EBPM)

• La profilassi del tromboembolismo non richiede alcun ll di l b i (li ll 1)controllo di laboratorio (livello 1)

i ti li ti t tt ti d fi di EBPM• pazienti non complicati, trattati con dose fissa di EBPM aggiustata al peso corporeo non richiedono controllo di laboratorio (livello 1)( )

• il controllo di laboratorio (anti-Xa) può essere indicato in alcune situazioni a rischio (insufficienza renale, gravidanza, ecc.)

monitoraggio

profilassi TVP

Indicazione

nessuno

UFH

nessuno

LMWH

somministrazione

profilassi TVP

2-3lt l dì

nessuno

una voltal dì

nessuno

trattamento TVP aPTT

volte al dì

nessuno

al dì

posologia aggiustatasu aPTT

2 volte/dìaggiustatasu aPTT aggiustata

su peso corporeo

Linee guida per la terapia anticoagulante Linee guida per la terapia anticoagulante Linee guida per la terapia anticoagulante Linee guida per la terapia anticoagulante con eparina non frazionatacon eparina non frazionata: : sospettoTEVsospettoTEV

• eseguire test di base: PTT, PT, emocromo

• indagare sulle controindicazioni all’eparinag p

• disporre per un esame ultrasonografico• disporre per un esame ultrasonografico

• somministrare e.v. 5000 U.I. di eparina

(Sixth ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy)(Sixth ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy)

Linee guida per la terapia anticoagulante conLinee guida per la terapia anticoagulante conLinee guida per la terapia anticoagulante conLinee guida per la terapia anticoagulante coneparina non frazionataeparina non frazionata: : TEV confermataTEV confermata

• bolo e.v. di 80 U.I./Kg di eparina, seguito dall’infusione di 18U.I./Kg/ora

• eseguire PTT dopo 6 ore in modo da raggiungere la concentrazione ottimale terapeutica dell’eparina nel sangue

• eseguire la conta di piastrine al 3°-5° giorno• indurre contemporaneamente gli anticoagulanti orali

fino a raggiungere un PT-INR di 2-3 (target: 2.5)d l’ i• sospendere l’eparina

• continuare con l’anticoagulante orale per almeno 3 mesi

(Sixth ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy)(Sixth ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy)

Linee guida per la terapia anticoagulante conLinee guida per la terapia anticoagulante conLinee guida per la terapia anticoagulante conLinee guida per la terapia anticoagulante coneparina frazionataeparina frazionata (EBPM): sospetta TEVsospetta TEV

• eseguire test di base: PTT, PT, emocromo

• indagare sulle controindicazioni all’eparinag p

• disporre per un esame ultrasonografico• disporre per un esame ultrasonografico

• somministrare e.v. 5000 U.I. di eparina standard oppure EBPM

(Sixth ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy)(Sixth ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy)

Linee guida per la terapia anticoagulante conLinee guida per la terapia anticoagulante coneparina frazionataeparina frazionata (EBPM):(EBPM): TEV confermataTEV confermata

• Somministrare EBPM sottocute secondo il peso corporeo• Somministrare EBPM sottocute secondo il peso corporeo ogni 12 – 24 ore

• eseguire la conta di piastrine al 3°-5° giorno

• indurre contemporaneamente gli anticoagulanti orali fino a raggiungere un PT-INR di 2-3 (target: 2.5)

• sospendere l’EBPM

• continuare con l’anticoagulante orale per almeno 3 mesi

(Sixth ACCP Consensus Conference on Antithrombotic(Sixth ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy)Therapy)

E iE iEparina:Eparina:neutralizzazioneneutralizzazione

•• sospensione del sospensione del trattamentotrattamento

•• protamina (solfato protamina (solfato o cloridrato)o cloridrato) trattamentotrattamentoo cloridrato)o cloridrato)

•• DDAVP (EBPM)DDAVP (EBPM)•• dose: 1 mg per 80dose: 1 mg per 80--100 U.I. di eparina100 U.I. di eparinapp

LMWHs: aspetti farmacologici e dosiLMWHs: aspetti farmacologici e dosi

Più predicibile dose risposta- Più predicibile dose-rispostaNon necessario controllo di lab in terapiapDosi: Enoxaparina 100 U/kg ogni 12 ore

D lt i 200 U/k i 24Dalteparina 200 U/kg ogni 24 ore - Più lunga emivita plasmaticaPiù lunga emivita plasmaticaMono-somministrazione in profilassiDosi: Enoxaparina 4.000 U s.c.

Dalteparina 5 000 U s cDalteparina 5.000 U s.c.

Eparine: Effetti collateraliRischio emorragico

Emorragie- cutanee (lividi, ematomi spontanei)cutanee (lividi, ematomi spontanei)- mucose (nasali, gengivali, uterine)- gastrointestinali (melena)- urinarieurinarie- intra-addominali- oculari- cerebrali- cerebrali

Eparine: Effetti collateraliHeparin-Induced Thrombocytopenia

Unfractionated heparin

1% after 1 week, 3% after 2 weeks*1% after 1 week, 3% after 2 weeks

Low-molecular weight heparin

< 1 % (0 - 1.1 %)*, cross reactive with HIT sera

P t h id (F d i )Pentasaccharide (Fondaparinux)

0%**, theoretically not reactive0% , theoretically not reactive

* Warkentin et al NEJM 1995; 332:1330* Warkentin et al. NEJM 1995; 332:1330** Turpie et al. NEJM 2001; 344: 619

C d i iC d i iConsensus, raccomandazioni:Consensus, raccomandazioni:trombocitopenia indotta da eparinatrombocitopenia indotta da eparina (HIT)(HIT)

• Eseguire la conta delle piastrine prima del trattamento e g p palmeno a giorni alterni per 14 giorni incominciando dal 4° giorno nel paziente naive e dal 1° giorno in quello con precedente esposizione all’eparinaprecedente esposizione all eparina

• confermare la diagnosi di HIT eseguendo:a) anticorpi indotti da eparina (riduzione delle piastrine

<50%) nella fase acuta oppure entro 6 settimane dall’inizio del trattamento (livello 2)z ( )

b) anticorpi indotti da eparina in caso di insorgenza o progressione di trombosi arteriosa o venosa anche se la conta delle piastrine non cade (livello 2)conta delle piastrine non cade (livello 2)

Eparine: Effetti collateraliOsteoporosi

(Muir et al. Blood 1997; 89: 3236)

Protesi Valvolari Fibrillazionecardiache

Fibrillazioneatriale

Miocardiopatiadilatativa

Altre indicazionicardiologiche

T.A.O.dilatativa cardiologiche

iIctus

Prevenzione TVP

Trombosi venosa profondaE b li P l

Tromboembolismo arteriosoEmbolia Polmonare Arteriopatie periferiche

Maintenance Maintenance Loading Dose thenLoading Dose thenDose OnlyDose Only

ggMaintenance DoseMaintenance Dose

Daily Dose

Daily Dose

Inizio della TAO• Individualizzare la dose in rapporto alla

risposta del paziente (seguendo il PT INR)risposta del paziente (seguendo il PT-INR)• L’impiego di elevate dosi di carico non è

raccomandato*raccomandato– Può aumentare le complicanze emorragiche

Non offre una protezione più rapida– Non offre una protezione più rapida• In partcolare basse dosi di attacco (2.5 mg di

warfarin) sono raccomandate in pazientiwarfarin) sono raccomandate in pazienti anziani, fragili, epatopatici e malnutriti

*Harrison L, et al. Ann Intern Med 1997;126:133*Harrison L, et al. Ann Intern Med 1997;126:133--136.136.

INRINR

(( ))PT del paziente in SecondiPT del paziente in Secondi ISIISI(( ))PT del paziente in SecondiPT del paziente in SecondiPT medio normale in SecondiPT medio normale in SecondiINR =INR =

ISIISI(( ))INR = International Normalized RatioISI = International Sensitivity Index

Come le diverse tromboplastine I fl il PT R ti l’ INRInfluenzano il PT Ratio e l’ INR

MeanMeanNormalNormal PTRPTR ISIISI INRINR

Patient’sPatient’sPTPTThromboplastinThromboplastin

reagentreagent NormalNormal(Seconds)(Seconds)

PTRPTR ISIISI INRINR

1212 1 31 3 3 23 2 2 62 6AA

PTPT(Seconds)(Seconds)

1616

reagentreagent

1212

1212

1.31.3

1.51.5

3.23.2

2.42.4

2.62.6

2.62.6

AA

BB

1616

1818

1313

1111

1.61.6

2 22 2

2.02.0

1 21 2

2.62.6

2 62 6

CC

DD

2121

2424 1111

14.514.5

2.22.2

2.62.6

1.21.2

1.01.0

2.62.6

2.62.6

DD

EE

2424

3838

Vantaggi dell’INRVantaggi dell’INR

•• Univoca quantificazione del livello di anticoagulazioneUnivoca quantificazione del livello di anticoagulazione

gggg

•• Univoca quantificazione del livello di anticoagulazioneUnivoca quantificazione del livello di anticoagulazione

•• Normalizzazione della variabilità fra diversi lotti di Normalizzazione della variabilità fra diversi lotti di tromboplastinetromboplastine

•• Possibilità di movimento dei pazientiPossibilità di movimento dei pazientiPossibilità di movimento dei pazientiPossibilità di movimento dei pazienti

•• Possibilità di un linguaggio comune fra i CentriPossibilità di un linguaggio comune fra i Centri

•• Definizione dei range terapeutici ottimali per le diverse Definizione dei range terapeutici ottimali per le diverse patologiepatologiepatologiepatologie

•• Possibile utilizzo dei risultati degli studiPossibile utilizzo dei risultati degli studi

Range terapeuticoPatologie INR

Protesi valvolari cardiache 3.00 - 4,00F b ll l 2 00 3 00Fibrillazione atriale 2,00 - 3,00Miocardiopatia dilatativa 2 00 - 3 00Miocardiopatia dilatativa 2,00 3,00Altre indicazioni cardiologiche 2,00 - 3,00TVP / EP 2,00 - 3,00Tromboemb arterioso 2 50 - 3 50Tromboemb.arterioso 2,50 3,50Ictus 2,00 - 3,00

Sorveglianza TAO

Obiettivo:Obiettivo:mantenere il range terapeutico g pper il maggior tempo possibile

Cumulative risk of stroke, myocardial infarction, systemic embolism, or vascular death for patients treated at centers with a TTR below or above

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pthe study median (65%)

Connolly, S. J. et al. Circulation 2008;118:2029-2037

Sorveglianza TAOSorveglianza TAO

“Triangolo della buona condotta terapeutica”terapeutica

Laboratorio affidabileaffidabileCentro per la sorveglianza espertoespertoespertoespertoPaziente collaborantecollaborantePaziente collaborantecollaborante

Sorveglianza TAOSorveglianza TAOEducazione sanitaria dei pazientiDeterminazione periodica del livello diDeterminazione periodica del livello di anticoagulazioneP s i i d ll d s i li diPrescrizione della dose giornaliera di anticoagulanteSupportare in condizioni particolari (cure dentarie malattie associate ecc )(cure dentarie, malattie associate, ecc.)Verificare la qualità del trattamento ( l h d l b )(sia clinico che di laboratorio)

Sorveglianza TAOSorveglianza TAOValutazione medica e laboratoristica inizialeValutazione medica e laboratoristica inizialeInduzione trattamento:

controllo dopo 48/72 orecontrolli successivi:controlli successivi:

2-3 volte nelle prime settimane1 2 lt ll 3^/4^ tti1-2 volte nella 3^/4^ settimana

Terapia stabilizzata:pcontrollo ogni 3-4 settimane

ComplicanzeComplicanzeEmorragiche:Emorragiche:

fatalimaggiori minoriminoripiccole emorragie non rilevanti

T b ti hTrombotiche:retrombosi venoseeventi trombotici secondari in cardiopatieemboligeneemboligene

Sorveglianza TAOSorveglianza TAOC t ll d ll lità d lControllo della qualità del trattamento:

Classificazione giornaliera dei controlli rispetto al range terapeuticor spetto al range terapeut coCalcolo della percentuale dei controlli nel range terapeutico considerando l’ultimorange terapeutico, considerando l ultimo controllo di ogni mese per ogni paziente (“last check in files”)( last check in files )Calcolo della percentuale di tempo trascorso nel range terapeuticotrascorso nel range terapeutico

Sorveglianza TAOSorveglianza TAOEducazione sanitaria del paziente

Illustrareh

InformareScopi e rischi TAODurata della terapia

Interferenzefarmacologiche

Necessità dei controlli

gPericolosità di variazioni spontanee

Necessità di meticolosa

i

pdi doseNecessità di

assunzioneComportamenti da

informare il medico in caso di interventi

lttenere o altro

FCSAFCSAFederazione dei Centri per laFederazione dei Centri per la Sorveglianza degli Anticoagulatig g gwww.fcsa.it

AIPAAIPAAssociazione italiana pazientiAssociazione italiana pazienti anticoagulati

Limitations of vitamin K antagonistsLimitations of vitamin K antagonists

h i i d• Narrow therapeutic window • Wide variation in metabolism with• Wide variation in metabolism, with

numerous food and drug ginteractions

• Need for regular coagulation monitoring and dose adjustmentmonitoring and dose adjustment

• Slow onset/offset

New oral anticoagulants under development th t t t f t II d f t Xthat target factor IIa and factor Xa

Ansell, Hematology 2010: 221-228, gy

Rivaroxaban: oral direct Factor Xa inhibitorRivaroxaban: oral direct Factor Xa inhibitor

• Predictable pharmacology OC l

Oed c b e p co ogy• High bioavailability • Low risk of drug–drug

Rivaroxaban® – rivaroxaban

N N ONH

O

SO

O

Low risk of drug drug interactions

• Fixed dose• No requirement for

monitoring• Half-life 4-9 hours (up to

12 hours in pts.>75 yrs.)• Prevalent renal excretion

(66%)

Perzborn et al. 2005; Kubitza et al. 2005; 2006; 2007; Roehrig et al, 2005

Interaction of a direct thrombin inhibitor75

with thrombin active site

Dabigatran etexilate 76

g

• Dabigatran etexilate is an oral prodrug, convertedDabigatran etexilate is an oral prodrug, convertedto dabigatran in the liver

• No interaction with food• No interaction with food• No participation with CYP450• Predictable anticoagulant effect• Fixed dose• No need for routine coagulation monitoring• Half life 14 17 hours• Half-life 14-17 hours• Prevalent renal excretion (80%)

RE-VOLUTION™ clinical trial programme77

Secondary prevention in patients with ACS*Primary VTE Prevention

Stroke Prevention in Atrial FibrillationAcute VTE Secondary VTE Prevention

Treatment

Involving >38,000 patients worldwide*Phase II

New anticoagulants: lights and shadows

78

New anticoagulants: lights and shadows

• As effective as warfarin YESAs effective as warfarin YES

• As safe as warfarin YES

O l f bl d il YES ( ll)• Oral, preferably once daily YES (not all)

• Fixed dosing YES

• Laboratory control ?

• Minimal food and drug interactions YESMinimal food and drug interactions YES

• Predictable response (no monitoring) YES

R id t d ff t f ti YES• Rapid onset and offset of action YES

• Reversible NO

• Costs ?