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GMP PER MEDICINALI DA TERAPIE

AVANZATE

LLLLE TERAPIE AVANZATEE TERAPIE AVANZATEE TERAPIE AVANZATEE TERAPIE AVANZATE “I medicinali per Terapie Avanzate si basano su processi produttivi centrati su varie biomolecole prodotte mediante trasferimento di geni e/o cellule biologicamente modificate per Terapie Avanzate come sostanze attive o parte di sostanze attive” (D.Lgs. 219/2006). Parlando di Terapie Avanzate ci si riferisce a prodotti da e per terapia genica, cellulare e ingegneria tessutale. Questi rappresentano ogni preparazione che sia somministrata ad un paziente, con finalità analoghe ai medicinali. Tali “prodotti” contengono cellule vive o parti complesse di esse opportunamente manipolate per “alterare” le caratteristiche genetiche, fisiologiche o biologiche del tessuto/organo trattato. La somministrazione di questi prodotti può avvenire in presenza o meno di matrici/involucri di origine sintetica o biologica. Le normative/linee guida per la produzione di medicinali per Terapie Avanzate ricalcano quelle dei medicinali convenzionali con l’aggiunta di aspetti specifici quali l’istituzione di banche dati per il monitoraggio delle terapie, l’utilizzazione al di fuori delle sperimentazioni cliniche, la qualità e sicurezza delle donazioni, l’approvvigionamento, il controllo, la lavorazione, la conservazione, lo stoccaggio e la distribuzione di tessuti e di cellule. I prodotti per Terapie Avanzate rappresentano medicinali biologici, ai sensi dell’allegato I della direttiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo. Il regolamento Europeo N. 1394/2007 integra la suddetta direttiva con disposizioni atte a disciplinare la produzione di medicinali per Terapie Avanzate destinati a essere immessi in commercio negli Stati membri.

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PERCHE’ PERCHE’ PERCHE’ PERCHE’ LE GMP PER LE TERAPIE AVANZATELE GMP PER LE TERAPIE AVANZATELE GMP PER LE TERAPIE AVANZATELE GMP PER LE TERAPIE AVANZATE A seguito di una fase di ricerca di base e preclinica, le terapie cellulari implicano la reinfusione/trapianto di cellule, diventando pertanto farmaci a tutti gli effetti. Da qui la necessità di avere un insieme di norme (GMP) che, tradotte in un Sistema Qualità, gestiscano i vari aspetti organizzativi per garantire la sicurezza del prodotto.

Aspetto fondamentale della produzione di medicinali per Terapie Avanzate è la necessità di lavorazione in ambienti asettici, vista l’impossibilità di una sterilizzazione terminale del prodotto che porterebbe al danneggiamento e all’inefficacia dello stesso.

L’applicazione delle GMP per produzioni asettiche, oltre a controllare tutti gli aspetti relativi al processo, sono finalizzate alla minimizzazione dei possibili fattori di contaminazione (personale, ambiente, attrezzature, condizioni di lavorazione e di conservazione, etc.), assicurando che il prodotto finale sia sterile e quindi sicuro.

CAMPO CAMPO CAMPO CAMPO DIDIDIDI APPLICAZIONE DELLE GMPAPPLICAZIONE DELLE GMPAPPLICAZIONE DELLE GMPAPPLICAZIONE DELLE GMP Le GMP delineano tutto il processo di fabbricazione dei preparati cellulari, a partire dalla raccolta e manipolazione delle materie prime (organi e tessuti), allo stoccaggio, al trasporto e al processamento dei prodotti intermedi, al controllo di qualità, al confezionamento e al rilascio del prodotto finale.

Esse inoltre gestiscono gli elementi fondamentali che costituiscono la Cell Factory: • l’Hardware utilizzato per la preparazione

(laboratori/attrezzature/impianti); • il Software che definisce le modalità di preparazione e controllo

del prodotto, nonché i sistemi analitici; e • il Fattore Umano, indispensabile affinché il prodotto di uscita sia

conforme alle caratteristiche di qualità e alle specifiche richieste.

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RAPPRESENTAZIONE SCHEMATICA DELLE GMPRAPPRESENTAZIONE SCHEMATICA DELLE GMPRAPPRESENTAZIONE SCHEMATICA DELLE GMPRAPPRESENTAZIONE SCHEMATICA DELLE GMP Tutti gli elementi che concorrono alla realizzazione di un medicinale per Terapie Avanzate sono gestiti e standardizzati dal Sistema Qualità rispettando le direttive legislative. Da qui la seguente rappresentazione delle strutture GMP. HARDWAREHARDWAREHARDWAREHARDWARE Con il termine Hardware si identificano i laboratori e gli impianti di manipolazione cellulare che devono soddisfare le specifiche per una Cell Factory.

La struttura dovrà presentare al suo interno attrezzature e spazi diversificati necessari per l’esecuzione delle diverse fasi di processo. Di fondamentale importanza è che esista una separazione tra i locali destinati all’accettazione, alla lavorazione, al confezionamento dei materiali, etc. Gli impianti devono considerare l’installazione degli appropriati sistemi computerizzati per la gestione delle attività, la tracciabilità delle informazioni e il monitoraggio delle aree.

Una volta realizzato un nuovo hardware, o ristrutturato uno esistente, questo dovrà essere convalidato per verificare che siano state soddisfatte le richieste dell’utilizzatore e che sia idoneo allo svolgimento delle attività di produzione.

Le verifiche iniziano dalla fase d’installazione delle attrezzature, per poi proseguire con prove effettuate con le attrezzature in funzione e infine utilizzando materiali di produzione o sostitutivi con caratteristiche simili (es. media fill).

HHHHARDWAREARDWAREARDWAREARDWARE

SSSSTRUTTURATRUTTURATRUTTURATRUTTURA SSSSOFTWAROFTWAROFTWAROFTWAREEEE

PPPPROCESSOROCESSOROCESSOROCESSO

FFFFATTORE ATTORE ATTORE ATTORE

UUUUMANOMANOMANOMANO

SSSSISTEMAISTEMAISTEMAISTEMA

QQQQUALITÀUALITÀUALITÀUALITÀ

Prodotto sicuro

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Tendon

Endothelium Neurons Liver

Bone Fat Cartilage

Cardio m.

Muscle

Pancreatic β-cells Renal epithelial cells

SOFTWARESOFTWARESOFTWARESOFTWARE Tutto ciò che regola e stabilisce la preparazione, il controllo e l’analisi della produzione di medicinali per Terapie Avanzate fa parte del Software. Il Software è l’insieme di regole che gestiscono e indicano il modo in cui deve essere eseguito il processo produttivo, permettendo quindi la standardizzazione e la rintracciabilità delle attività. Esse includono inoltre le modalità di campionamento e i metodi analitici da effettuare sui prodotti intermedi e finali.

FATTORE UMANOFATTORE UMANOFATTORE UMANOFATTORE UMANO Ciò che garantisce la conformità del prodotto agli standard di qualità predefiniti è il Fattore Umano. Non essendo altamente automatizzati come nel caso farmaceutico, i processi di produzione per Terapie Avanzate dipendono in maniera preponderante dal personale. Il continuo addestramento deve conferire al personale di una Cell Factory l’esperienza e le capacità necessarie per la realizzazione di prodotti che svolgano l’azione terapeutica attesa.

CONTROLLI MICROBIOLOGICI CONTROLLI MICROBIOLOGICI CONTROLLI MICROBIOLOGICI CONTROLLI MICROBIOLOGICI Le fasi di accettazione, di processamento (“in-process”) e di rilascio dei prodotti sono monitorate costantemente con controlli microbiologici per la determinazione di eventuali contaminazioni batteriche, quali micoplasmi o endotossine. Le GMP regolano in maniera oggettiva le modalità di acquisizione del campione da analizzare, lo svolgimento dei test e la stesura dei risultati.

CONTROLLI AMBIENTALICONTROLLI AMBIENTALICONTROLLI AMBIENTALICONTROLLI AMBIENTALI Parallelamente ai test eseguiti su campioni del prodotto durante le diverse fasi di fabbricazione, si rendono anche necessari test di monitoraggio ambientale che garantiscano il mantenimento delle condizioni di asetticità all’interno degli ambienti di lavorazione. In Terapia Avanzata i farmaci non sono sterilizzabili in autoclave, perciò devono essere adottati sistemi di lavorazione in asepsi, in particolare in ambienti di Classe A e B (secondo la classificazione esposta nell’EU GMP Guidelines, Annex 1).

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ESEMPIO ESEMPIO ESEMPIO ESEMPIO DI DI DI DI FLUSSO OPERATIVOFLUSSO OPERATIVOFLUSSO OPERATIVOFLUSSO OPERATIVO

Servizi erogati da CTP SYSTEM

STUDIO DI FATTIBILITÀ

PROGETTAZIONE PRELIMINARE ED ESECUTIVA

PREPARAZIONE DEL CAPITOLATO DI GARA

ALLINEAMENTO OFFERTE

EMISSIONE ORDINI

COSTRUZIONE/RISTRUTTURAZIONE DELLA

STRUTTURA E DEGLI IMPIANTI TECNOLOGICI

VERIFICA PERIODICA PARAMETRI AMBIENTALI

CHIMICO-FISICI E MICROBIOLOGICI

CONVALIDA IMPIANTI

PREPARAZIONE PIANI DI PULIZIA E

DECONTAMINAZIONE

CONVALIDA OPERATORI

VERIFICA EFFICACIA DISINFETTANTI

PROJECT

MANAGEMENT

Sì

PROGETTAZIONE SISTEMA DI QUALITÀ

PRODUZIONE

No

Nuove Realizzazioni Strutture Esistenti

CONVALIDA DI PROCESSO

VALIDAZIONE METODI DI ANALISI

CONVALIDA DEI PROCESSI

DI PULIZIA

REALIZZAZIONE DOCUMENTAZIONE

DI PRODUZIONE

REALIZZAZIONE DOCUMENTAZIONE

ANALITICA

ANALISI CHIMICO-FISICHE MICROBIOLOGICHE

SUL PRODOTTO

SONO NECESSARIE MODIFICHE

STRUTTURALI?

ANALISI DEI RISCHI

USER REQUIREMENTS SPECIFICATIONS

REALIZZAZIONE DOCUMENTAZIONE

DI QUALITÀ

VERIFICA EFFICACIA PROCESSI DI PULIZIA E

DECONTAMINAZIONE

PROGRAMMA

FORMATIVO

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Le società che costituiscono CTP SYSTEMLe società che costituiscono CTP SYSTEMLe società che costituiscono CTP SYSTEMLe società che costituiscono CTP SYSTEM si propongono come partner affidabile per affrontare le sfide organizzative, scientifiche e tecnologiche al fine di garantire un’efficace applicazione delle GMP per GMP per GMP per GMP per le Terapie Avanzatele Terapie Avanzatele Terapie Avanzatele Terapie Avanzate attraverso la seguente gamma di servizi :

Analisi dei Rischi

Studio di Fattibilità

Costruzione / Adattamento del Sistema Qualità

Servizi di Progettazione e Ingegneria

Consulenza per Capitolati di Gara e Allineamento Of ferte

Qualificazione / Costruzione Impianti e Attrezzatur e

Supporto alla Convalida di Processo

Supporto alla Convalida dei Processi di Pulizia

Convalida Metodi di Analisi

Esecuzione Analisi Chimico-Fisiche e Microbiologich e

Esecuzione Analisi di Contaminazione Ambientale

Formazione del Personale

Supporto alle Ispezioni delle Autorità Sanitarie

L’esperienza L’esperienza L’esperienza L’esperienza e la competenza di tante e la competenza di tante e la competenza di tante e la competenza di tante professionalità specifiche al servizio professionalità specifiche al servizio professionalità specifiche al servizio professionalità specifiche al servizio delle delle delle delle

SSSStrutture pertrutture pertrutture pertrutture per Terapie AvanzateTerapie AvanzateTerapie AvanzateTerapie Avanzate

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Località Salceto, 91/93 53036 Poggibonsi (Siena) Tel. +39 0577 98481 Fax +39 0577 980762

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