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Ferrara, 13 ottobre 2006Castello Estense

Gestione clinica del test per la ricerca dell’HPV

nel programma di screening dei tumori del

collo dell’utero

Nuovi modelli di screening organizzato: quali prospettive

Carlo Naldoni

Centro di riferimento e coordinamento screeningAssessorato Politiche per la Salute

Regione Emilia-Romagna

www.regione.emilia-romagna.it/sanita/screening

Aziende USL in Emilia-Romagna Aziende USL in Emilia-Romagna

SCREENING ORGANIZZATO:PROGRAMMA

DI SANITA’ PUBBLICA

EVIDENCE BASED MEDICINE O PREVENTION

Programmi di Screening di popolazione attivati

nella Regione Emilia-Romagna:

Screening tumori collo dell’utero: nelle donne fra i 25 ed i 64 anni

(1.130.000 circa) con Pap-test triennale

(periodo di attivazione: 1996 – 1997)

Obiettivi primari Linee Guida nazionali 2006 (in pubblicazione da parte del

CCM del Ministero della Salute)

• Si auspica che almeno l’85% delle donne italiane dai 25 ai 64 anni esegua il pap test ogni 3 anni

• I Pap test eseguiti più frequentemente non dovrebbero superare il 10% della popolazione interessata e dovrebbero essere adeguatamente motivati

Programma di screening per la prevenzione dei tumori del collo dell’uteroRegione Emilia-Romagna

Avanzamento del programma e adesione al 30/06/ 2006. Popolazione bersaglio 25-64 anni: 1.188.622

Donne aderenti

Risposta all'invito

Popolazione bersaglio in screening

N. % N. % %

641.197 59,0 53,91.094.441

Popolazione bersagliointeressata dal

programma

92,1

ONS* 2003 78,8 38,8ONS* 2004 81,7 37,7

* Osservatorio Nazionale Screening

Programma di screening per la prevenzione dei tumori del collo dell’utero Popolazione obiettivo (1.188.622 donne di età 25-64anni)

Rilevazione puntuale al 30 giugno 2006

*Aderente: popolazione che ha eseguito il Pap-test nel programma di screening negli ultimi tre anni

^Da interessare: popolazione ancora da invitare o re-invitare

Popolazione femminile di 25-64 anni presente al 30 giugno 2006

53,9%38,1%

7,9% Popolazione aderenteallo screening*

Popolazione invitatanon aderente

Popolazione dainteressare^

I round II round III round

Tasso di partecipazione 49,2 50,3 52,3

Tasso di adesione 62,1 63,0 60,6

TASSO DI PARTECIPAZIONE (%)

49,2

50,3

52,3

I round

II round

III round

STANDARD (RER): accettabile >=50% desiderabile >=60%

TASSO DI ADESIONE (%) COPERTURA STIMATA*

49,2

50,3

52,3

I round

II round

III round

STANDARD (RER): accettabile >=50% desiderabile >=60%

62,1

63,0

60,6

I round

II round

III round

STANDARD (GISCi): accettabile >=65% desiderabile >=80%

Tasso di partecipazione= Totale donne rispondenti/ totale donne invitate

Tasso di adesione o copertura= da schede di avanzamento semestrali

Programma di screening per la prevenzione dei tumori del collo dell’utero

Anno 2004

Donne 25-64 anni inserite nel

programma di screening

Donne invitate/donne

inserite in screening

Adesione all'invito

(risposta)

% % %

Emilia-Romagna 100,0 100,0 58,9

Osservatorio Nazionale Screening

63,6 81,7 37,7

• in 12 regioni italiane il programma è attivo su tutto il territorio

0

20

40

60

80

100F

VG

Bol

zano ER

Tre

nto

Mar

che

Abr

uzzo

Bas

ilica

ta

Mol

ise

Pug

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Sar

degn

a

Sic

ilia

Cam

pani

a

%

Programmi di screening organizzati maggior numero di donne che ha fatto il paptest con l’intervallo raccomandato

ER: 82% (IC 79%-85%)

Diagnosi precoce tumore della cervice per Regioni

Paptest riferito negli ultimi 3 anni

0

20

40

60

80

100B

asi

lica

ta

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G

Tre

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Ma

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Mo

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an

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Sic

ilia

Sa

rde

gn

a

Pu

glia

%

Diagnosi precoce tumore della cervice per Regioni

% donne che hanno ricevuto la lettera di invito

ER: 90% (IC 87%-92%)

606465666869

70

92

0

20

40

60

80

100

ReggioE ER Ravenna Modena Cesena Piacenza Ferrara Bologna

%

Dove è stato eseguito l’ultimo paptest? Struttura pubblica

ER: 70% (IC 66%-73%)

Tasso di invio in colposcopia x 1.000 aderenti:

confronto 1° -2°-3° round valori regionali

28,5

31,8 31,5

26

27

28

29

30

31

32

1° round 2° round 3° round

Tassi delle lesioni citologiche x 1.000 aderenti:

confronto 1° -2°-3° round valori regionali

14,0

10,8

3,5

0,2

18,6

10,2

2,8

0,1

18,8

10,2

2,4

0,10

5

10

15

20

25

30

ASCUS / AGUS LG SIL HG SIL CTM

1° round

2° round

3° round

Distribuzione delle donne con Pap-test positivo per diagnosi citologica (%)

49,0 58,5 59,8

38,032,3 32,3

13,0 9,2 8,0

0%

20%

40%

60%

80%

100%

1° round 2° round 3° round

HG SIL +

LG SIL

ASCUS / AGUS

Programma di screening per la prevenzione dei tumori del collo dell’utero INDICATORI DI QUALITA’

e standard di riferimento Valori

accettabili Valori

desiderabili RER

1° round RER

2° round RER

3° round

Pap-test inadeguati % ≤5 ≤ 3 1,8 1,8 1,7

Tasso di invio in colposcopia % ≤ 4 ≤ 3 2,8 3,2 3,2 Ascus tra gli invii in colposcopia %

≤50 49,0 54,7 53,5

Partecipazione al II livello % ≥ 80 ≥ 90 87 90 90

Partecipazione al II livello (HSIL+) %

≥ 90 ≥ 95 91 93 93

partecipazione al trattamento % ≥ 95 98 99 99 Valore predittivo positivo (VPP). per CIN2+ %

≥ 10 ≥15 17,1 13,6 13,2

Detection rate (DR) CIN2+ grezzo (‰)

/ / 4,5 3,9 3,7

DR CIN2+ corretto per adesione alla colposcopia (‰)

/ / 5,1 4,2 4,0

Isterectomie CIN 2-3 % ≤ 5 ≤ 2 10,1 4,5 1,7

Isterectomie CIN 1 % 0 0,34 0,30 0,28 Intervallo iter diagnostico (entro 60 gg)

entro 60gg ≥ 90% 83% 80% 77%

Intervallo test/referto negativo 21gg ≥ 70% 28 gg ≥ 85% 74% entro

28gg 81% entro

28gg 85% entro

28gg

dati aggiornati al 31/12/2004

Dati Survey Gisci 2001

968 con pap-test normale

verranno invitate nuovamente allo screening

dopo circa 3 anni

Ogni 1.000 donne che eseguono il PAP -TEST di screening

a 0,2 viene diagnosticata una NEOPLASIA MALIGNA

a 3,5 viene diagnosticata una lesione pre-cancerosa

il 98% dei trattamenti è conservativo

a 5,7 viene diagnosticata una lesione di basso grado

che spesso regredisce spontaneamente

il 45% dei Carcinomi squamosi sono microinvasivi

32 vengono richiamate per approfondimenti

diagnostici

Lesioni identificate dall’attivazione dello screening al 31/12/2004

Lesioni precancerose 6.096

Carcinomi 453 circa 40% sono microinvasivi

2.434 tumori prevenuti (grazie a identificazione di lesioni pre-cancerose)

Programma di screening per la prevenzione dei tumori del collo dell’utero

Qual è il razionale per eventuali nuovi modelli di screening?

Punti di vista!

• Aumentare la sensibilità (per i clinici)

• Aumentare la specificità (per gli epidemiologi)

• Aumentare la predittività (il compromesso ragionevole)

Quali le nuove tecnologie proponibili ?

- Citologia su strato sottile

- HPV test (PCR, HCII)

- Lettura automatizzata (Pap net, Autopap, ecc.)

Strategie di utilizzo del test HPV nello screening

1.Follow up post trattamento.

2.Triage dell’ASCUS.

3.Triage ASCUS e LSIL (nelle donne maggiori 35 aa).

4.HPV test primario con triage citologico.

5.HPV test primario di screening, seguito da colposcopia per le positive (solo per donne >35 aa).

Costo per CIN2+ trovata:Pap convenzionale

• L’unità di costo che utilizziamo è il Pap test. Il costo equivale a un Number Need to Screen, aggiustato per ripetizioni e colposcopie necessarie:

Costo per CIN2+ = 334 Pap (se la colpo costa 2.5 Pap)

Costo per CIN2+ = 696 Pap (se la colpo costa 40 Pap)

Donne screenate

50.000

N° Pap 51.860

N° colpo 1.567

N° CIN2+ 165

VPP 10,5%

Detection rate

3,3/1000

Triage dell’ASCUS

• La strategia non è influenzata dal costo dell’HPV, ma da quello della citologia in fase liquida.

• Il costo totale di un test di primo livello LBC può arrivare a:

= 1 Pap (se la colpo costa poco)

= 1,2 Pap (se la colpo costa molto)

Donne screenate

50.000

N° test HPV

1.403

N° colpo 1.340

N° CIN2+ 170

VPP 12,7%

Detection rate

3,4/1000

Triage citologico

• Il costo di un test HPV di primo livello può arrivare a:

= 1.2 Pap (se la colpo costa poco)

= 1.3 Pap (se la colpo costa molto)

Base line Follow up a 1 anno

Donne screenate

50.000 1.930

N° citologie

3.640 1.930

N° colpo 884 965

N° CIN2+ 163 47

VPP 18,4% 11,3%

Detection rate

3,3/1000 4,2/1000

HPV test primario, positività 1pg/ml

• Il costo totale di un test di primo livello HPV può arrivare a:

= 1,4 Pap (se la colpo costa poco)


Donne screenate

50.000

N° test HPV

50.000

N° colpo 3.640

N° CIN2+ 230

VPP 6,3%

Detection rate

4,6/1.000





Donne screenate

50.000

N° test HPV

50.000

N° colpo 2.813

N° CIN2+ 226

VPP 8,0%

Detection rate

4,5/1.000





Donne screenate

50.000

N° test HPV

50.000

N° colpo 1.743

N° CIN2+ 207

VPP 11,9%

Detection rate

4,1/1.000

HPV test come triage: futuro prossimo • Il triage è accettabile per un programma di screening solo

se e’ accettato dalle donne (in caso necessitino 2 prelievi) o se si usa LBC.

L’LBC è conveniente solo se costa circa uguale al Pap-test convenzionale.

HPV test come test di screening : futuro remoto

• Il costo attualmente è dalle 3 alle 6 volte superiore a quello

del Pap-test convenzionale, per essere competitivo deve

arrivare a 1,3 - 1,5 volte!

Il terzo incomodo!

CLASSIFICAZIONE CITOLOGICA TBS 2001

ASC – USASC – H

Criticità: riproducibilità e concordanza diagnostica

Caratteristiche delle due serie

Distribuzione per età (%)

TBS 1991 TBS 2001 (n = 180,988) (n = 79,495) __________________________________________________________________

25-29 14.0 11.6 30-34 14.2 13.7 35-39 14.8 15.1 40-44 13.2 14.5 45-49 11.4 12.4 50-54 11.8 11.4 55-59 10.1 11.4 60-64 10.4 9.9 __________________________________________________________________

P<0.0001

Conclusioni

1) TBS 2001 non modifica significativamente

- il tasso dei Pap test inadeguati (O:A = 1.01)

- il tasso di richiamo (O:A = 0.96)

- il tasso di adesione al follow-up (O:A = 0.99)

2) riduce del 10% il tasso di ASC (O:A = 0.91)

3) ASC-H ha un valore predittivo di CIN2-3/carcinoma

- più alto di quello di ASC-US (VPP: 17.0 vs. 3.5%;

O:A = 4,87)

4) TBS 2001 è compatibile con lo screening cervicale di popolazione (anche perché non ha

costi aggiuntivi)

Subito un problema: la fascia di età da Subito un problema: la fascia di età da

sottoporre a screeningsottoporre a screeningStudio multicentrico nazionale donne >< 50 anniStudio multicentrico nazionale donne >< 50 anni

RAZIONALE RAZIONALE

È stato suggerito: È stato suggerito:

di interrompere lo screening prima dei 65 anni o di interrompere lo screening prima dei 65 anni o

di allungare gli intervalli di screeningdi allungare gli intervalli di screening

per le donne ultracinquantenniultracinquantenni con una storia di Pap-teststoria di Pap-test ad

intervalli regolari di 3 anni con risultati negativiintervalli regolari di 3 anni con risultati negativi, sulla base dei

seguenti studi

N. Segnan- CPO 2006N. Segnan- CPO 2006

OBIETTIVI OBIETTIVI

• stimare il tasso di identificazione ed il rischio

cumulativo di CIN II o di lesioni più gravi (CIN2+) in

donne di età <50 o >= 50 anni che abbiano

effettuato 1 o più Pap-test di screening precedenti

negativi, ed il rapporto tra il rischio di CIN2+ e la

probabilità di risultati falsi positivi


Distribuzione della coorte Distribuzione della coorte per programma di screening, anno di inizio, per programma di screening, anno di inizio, numero di donne in studio e numero di casinumero di donne in studio e numero di casi

Programma di screening

Anno di inizio

N. donne in studio

N.casi (CIN2+)

Ferrara 1996 22181 80 Firenze 1986 162314 824 Mantova 1993 23571 79 Ravenna 1995 19476 57 Torino 1992 54367 69 Viterbo 1997 5421 1 Totale - 287330 1110


Fattori Livello Rischio

relativo

Intervalli di

confidenza al 95%

1 1 -

2 1.10 0.95- 1.28

3 0.96 0.78- 1.19

4 0.70 0.51- 0.97

N. di episodi

di screening

precedenti

5+ 0.65 0.45- 0.92

25- 49 1 - Età

50- 64 0.29 0.24- 0.35

Rischio relativo di CIN2+ (IC 95%) aggiustati per Rischio relativo di CIN2+ (IC 95%) aggiustati per programma di screening ed intervallo tra Pap-programma di screening ed intervallo tra Pap-

test indice e ultimo episodio di screeningtest indice e ultimo episodio di screening


Numero di Pap- test

negativi precedenti

25-49 anni

(IC95%)

50-64 anni

(IC95%)

1 2.06

(1.88- 2.23)

0.36

(0.28- 0.45)

2 2.46

(2.15- 2.78)

0.38

(0.24- 0.52)

3 2.74

(2.01- 3.47)

0.36

(0.17- 0.54)

4 3.05

(0.74- 5.30)

0.23

(0.00- 0.46)

5+ 2.06

(1.26- 2.85)

0.23

(0.00- 0.52)

Rischio cumulativo (per 100) Rischio cumulativo (per 100) tra 25-49 anni e 50-64 anni di CIN2+tra 25-49 anni e 50-64 anni di CIN2+


Il rischio cumulativo stimato per le donne ultracinquantenni

che hanno eseguito almeno 4 Pap-test negativi

è pari allo 0,23%


Dai risultati di questo studio, e dai risultati degli altri studi presentati, si possono

estrapolare 3 possibili strategie per le donne sopra ai 50 anni, con 2 o più Pap-test di

screening negativi precedenti:

1) coinvolgere le donne nel processo di decisione in merito a:

- sospensione dell’effettuazione dei Pap-test di screening;

- effettuare il Pap-test di screening ad intervalli

non inferiori a 5 anni

2) proporre l’esecuzione di un test per l’HPV per escludere la

presenza di un’infezione in atto che potrebbe determinare lo sviluppo di

una lesione di alto grado

3) sviluppare algoritmi per individuare quelle donne in cui il rischio di

sviluppare una lesione di alto grado è superiore alla probabilità di essere

un falso positivo


Protocollo diagnostico per pap-test positivo (Linee Guida nazionali 2006 in

pubblicazione)

• Classificazione citologica TBS 2001

• ASC-H e H-Sil: direttamente colposcopia

• L-Sil: colposcopia (di regola) o triage HPV (se zona ad alta frequenza virus ad alto rischio)

• ASC-US: - triage HPV e colposcopia solo per virus ad alto rischio - citologia a 6 mesi - colposcopia

• Razionalizzazione protocolli di screening

• Razionalizzazione protocolli follow-up

• Identificazione di gruppi ad alto rischio

• Ottimizzazione sensibilità/specificità

• Aumento VPP

• Razionalizzazione costi e risorse umane (costo/beneficio)

• Ottimizzazione tempi dei percorsi

• Semplificazione organizzativa

QUINDI?

RAZIONALE per eventuali nuove strategie di screening

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