red de investigaci³n "infancia y medio ambiente"(Red INMA): protocolo de estudio

Revista Española de Salud Pública

ISSN: 1135-5727

[email protected]

Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e

Igualdad

España

Ramón, Rosa; Ballester, Ferrán; Rebagliato, Marisa; Ribas, Núria; Torrent, Maties; Fernández,

Marieta; Sala, María; Tardón, Adonina; Marco, Alfredo; Posada, Manuel; Grimalt, Joan; Sunyer, Jordi

La red de investigación "infancia y medio ambiente"(Red INMA): protocolo de estudio

Revista Española de Salud Pública, vol. 79, núm. 2, marzo-abril, 2005, pp. 203-220

Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad

Madrid, España

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Rev Esp Salud Pública 2005; 79: 203-220 N.º 2 - Marzo-Abril 2005

LA RED DE INVESTIGACIÓN «INFANCIA Y MEDIO AMBIENTE»(RED INMA): PROTOCOLO DE ESTUDIO

Rosa Ramón (1), Ferràn Ballester (2), Marisa Rebagliato (1), Núria Ribas (3), Maties Torrent (4),Marieta Fernández (5), María Sala (3), Adonina Tardón (6), Alfredo Marco (7), Manuel Posada(8), Joan Grimalt (9) y Jordi Sunyer (3) en nombre de la Red INMA*

(1) Departamento de Salud Pública- Universidad Miguel Hernández. Alicante (2) Escuela Valenciana de Estudios en Salud (EVES) - Conselleria de Sanidad-Generalitat Valenciana (CS-GV).Valencia (3) Institut Municipal d'Investigació Mèdica (IMIM). Barcelona(4) Àrea de Salut de Menorca - Institut Balear de Salut. Maó(5) Hospital Universitario San Cecilio - Servicio Andaluz de Salud. Granada(6) Instituto Universitario de Oncología del Principado de Asturias. Oviedo(7) Hospital Universitario La Fe - CS-GV. Valencia(8) Instituto de Investigación de Enfermedades Raras - ISCIII. Madrid(9) Institut d'Investigacions Químiques i Ambientals - CSIC. Barcelona* composición completa de la Red INMA al final del artículo.

RESUMEN

Cada vez existe mayor evidencia de la influencia de la dieta y dela exposición a dosis bajas de tóxicos durante la etapa prenatal y pri-mera infancia sobre la salud y el bienestar en etapas posteriores de lavida. Siguiendo las recomendaciones de la OMS y de la Unión Euro-pea en el año 2003 se constituyó la Red de Investigación Cooperati-va Infancia y Medio Ambiente para estudiar los efectos del medioambiente y la dieta en el desarrollo fetal e infantil en diversas zonasgeográficas en España. La Red integra diversos grupos multidisci-plinares de investigación y está constituida por seis cohortes, trespreexistentes y tres de novo, que seguirán de forma prospectiva a3.600 mujeres embarazadas, desde el inicio del embarazo hasta los 4-6 años del niño. Los objetivos generales de la red son: (1) Describirla exposición individual a tóxicos ambientales durante la gestación yla primera infancia. (2) Evaluar los efectos de la exposición a tóxicosy de la dieta en el desarrollo fetal e infantil. (3) Evaluar la interacciónentre factores tóxicos, nutricionales y genéticos en el desarrollo fetale infantil. El seguimiento se realiza en cada trimestre de la gestación,al nacimiento, al año y hasta los cuatro o seis años del niño. La infor-mación se recoge mediante cuestionarios, datos clínicos, explora-ción física, ecografías, biomarcadores y mediciones ambientales. Eneste trabajo se presentan las características generales de la red y sedescribe la situación actual de cada una de las cohortes.

Palabras clave: Infancia. Medio ambiente. Dieta. Estudio decohortes. Embarazo. Efectos Tardíos de la exposición prenatal. Pre-vención. Nutrición prenatal.

ABSTRACT

The Environment and ChildhoodResearch Network («INMA» Network):

Study Protocol

Increasingly greater evidence exists as to the influence whichdiet and exposure to low doses of toxic substances during the prena-tal stage and early childhood has on health and well-being throug-hout later stages of life. Following the WHO and European Unionrecommendations in 2003, the Cooperative Environment and Child-hood Research Network was set up to study the effects of the envi-ronment and diet on fetal and early childhood development in diffe-rent geographical areas of Spain. This Network integrates differentmultidisciplinary research groups and is comprised of six cohorts -three pre-existing and three de novo - which will follow up prospec-tively 3,600 pregnant women, from the start of pregnancy up to age4-6 years of the child. This network's general objectives are: (1) Todescribe individual exposure to toxic substances in the environmentduring gestation and early childhood. (2) To evaluate the effects ofexposure to toxic substances and diet on fetal and early childhooddevelopment. (3) To evaluate the interaction among toxic, nutritionaland genetic factors in fetal and early childhood development. Thefollow-up is done every three months during gestation, at birth, atage one and up to age four or six. The information is gathered bymeans of questionnaires, clinical data, physical examinations, echo-graphs, biomarkers and environmental measurements. The generalcharacteristics of the network and a description of the current situa-tion of each one of the cohorts are provided in this study.

Key words: Childhood. Environment. Diet. Cohort Studies.Pregnancy. Prenatal exposure delayed effects. Prevention. Prenatalnutrition.

Correspondencia:Rosa Ramón. Calle 508, nº 18La Canyada (Paterna)46182 ValenciaCorreo electrónico: [email protected]

COLABORACIÓN ESPECIAL

DESCRIPCIÓN GENERAL

Antecedentes

Desde el momento de la concepción delser humano, los insultos químicos del medioambiente pueden afectar el desarrollo fetal ydeterminar la estructuración de los sistemasy su función. Este impacto no termina con elnacimiento, no sólo para los sistemas noestructurados al nacer, tales como el sistemaneurológico, el inmunitario o el sexual, sinotambién para sistemas cuyo crecimientopuede verse modificado por las exposicionesambientales, como es el caso de la funciónrespiratoria. La disrupción hormonal consti-tuye una de las vías a través de las cuales elmedio ambiente interviene en estos proce-sos. La dieta, tanto de la madre durante lagestación y la lactancia como la del niñodurante la primera infancia, constituye unode los mecanismos fundamentales a travésdel cual el medio ambiente puede afectar eldesarrollo fetal e infantil desde una doblevertiente: ingesta de alimentos y agua comoportadores de tóxicos ambientales y alerge-nos; y dieta como vehículo de agentes pro-tectores frente a los insultos ambientales,como ocurre en el caso de los nutrientesantioxidantes.

En la declaración de Bangkok en marzode 2002 la OMS declaraba la prioridad deestudiar de forma multicéntrica y en centrosde excelencia los efectos de la exposición adosis bajas de contaminantes en el desarrollode los niños desde la etapa prenatal a la ado-lescencia1. En junio de 2004 los ministros deSalud y Medio Ambiente de la Región Euro-pea de la OMS firmaron un Plan de Acciónde Salud Infantil y Medio Ambiente en elque se marcan objetivos para la reducción dela mortalidad y la morbilidad por enferme-dades relacionadas con la contaminaciónambiental, con especial atención al embara-zo, la infancia y la adolescencia2. En dichoplan se reconoce la necesidad de la colabora-ción internacional y de la investigación.

Por otra parte el Convenio de Estocolmo,recientemente ratificado por España, men-ciona el compromiso de los firmantes pararealizar tareas de investigación sobre losniveles ambientales y de dosis interna dexenobióticos en la población general3. LaUnión Europea en el VI Programa Marco deInvestigación plantea como área prioritaria(1.1.5 Food Quality and Safety)4 la investi-gación de la influencia de los alimentos yfactores ambientales en la salud de gruposespecíficos, tales como los niños, medianteel estudio de complejas interacciones entrelas exposiciones ambientales, la ingesta dealimentos y factores metabólicos, inmunita-rios y genéticos.

Más recientemente la Unión Europea hapuesto en marcha una estrategia para reducirlas enfermedades relacionadas con factoresambientales, con especial atención a los gru-pos más vulnerables de la sociedad, en parti-cular a la infancia5. La nueva estrategia demedio ambiente y salud incorpora un plante-amiento a largo plazo. El objetivo global dela estrategia es reducir las enfermedadescausadas por los factores medioambientalesen Europa. Para lograr dicho objetivo sereconoce la necesidad de ampliar los conoci-mientos sobre los problemas sanitarios vin-culados con la degradación del medioambiente, con el fin de prevenir las nuevasamenazas a la salud derivadas de la contami-nación ambiental. La estrategia recibe ladenominación de SCALE, correspondienteal acrónimo en inglés de los cinco elementosclave en los que descansa (Science, Chil-dren, Awareness, Legal instrument, Evalua-tion). La estrategia se aplicará en variosciclos. El primero, correspondiente al perío-do 2004-2010, se centrará en cuatro efectossobre la salud: a) las enfermedades respira-torias infantiles, el asma, las alergias; b) lostrastornos del desarrollo neurológico; c) elcáncer infantil; y d) los efectos de perturba-ción endocrina.

La red de investigación cooperativaInfancia y Medio Ambiente (Red INMA)

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(logo en figura 1) se constituye en el 2003para estudiar los efectos del medio ambientey la dieta en el desarrollo fetal e infantil endiversas zonas geográficas en España. LaRed integra diversos grupos de investiga-ción (figura 2) con amplia experiencia en elcampo de la contaminación ambiental y lanutrición y está formada por 6 cohortes, 3creadas de novo y 3 preexistentes (tabla 1)que seguirán a unas 3.600 mujeres embara-zadas y sus recién nacidos. La Red se basa enla experiencia adquirida por las cohortes deRibera d�Ebre y Menorca que han estudiadoel efecto de los compuestos organocloradosy metales pesados sobre el desarrollo neuro-conductual del niño, y los efectos de la con-taminación atmosférica y del interior de lascasas en el desarrollo de alergia y asma. Lacohorte de Granada aporta su experiencia enel estudio de los efectos de los disruptoresendocrinos sobre el desarrollo sexual, y la deValencia ha generado las hipótesis nutricio-nales, como el efecto de nutrientes antioxi-dantes en el desarrollo de la preeclampsia yretardo del crecimiento intrauterino, el efec-to de los ácidos grasos esenciales en el desa-rrollo fetal e infantil, y la interacción entrecontaminantes y nutrientes. Durante el pri-mer año de la constitución de la Red INMAse realizó un esfuerzo conjunto para el desa-rrollo de un protocolo de estudio que inte-grara la experiencia de las cohortes ya exis-tentes con el planteamiento de nuevas hipó-

tesis y métodos de medición, lo cual permiteuna evaluación más exhaustiva e integral dediferentes exposiciones ambientales sobre eldesarrollo fetal e infantil. Este protocolo seestá actualmente implementando en lascohortes constituidas de novo (Asturias,Sabadell y Valencia) y dirigiendo el segui-miento y la explotación de los biobancos ybases de datos de las cohortes ya existentes(Granada, Menorca y Ribera d� Ebre).

La descripción pormenorizada de las áre-as de investigación desarrolladas dentro dela Red INMA ya ha sido descrita6. El objeti-vo de este artículo es presentar las caracterís-ticas generales de la red y describir la situa-ción actual de cada una de las cohortesimplicadas.

Estado actual del tema

La exposición pre y posnatal a contami-nantes ambientales tiene efectos reproducti-vos tanto al nacimiento (retardo de creci-miento intrauterino, prematuridad, alteracio-nes del desarrollo neurológico) como sobrela salud en etapas posteriores de la vida,incluyendo morbilidad en la edad adulta porcáncer, asma y alergia, enfermedades car-diovasculares, alteraciones cognitivas, etc.De la misma forma la dieta y la nutricióndurante la etapa fetal y primera infancia es

LA RED DE INVESTIGACIÓN 'INFANCIA Y MEDIO AMBIENTE' (RED INMA): PROTOCOLO DE ESTUDIO

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Figura 1

Logo del Proyecto INMA

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fundamental para el correcto desarrolloinfantil así como para la salud posterior. Eslo que se conoce como el origen fetal de lasenfermedades7,8.

La exposición a contaminantes ambienta-les a través del aire, suelo, agua y alimentoses universal. Los niños son especialmentevulnerables ya que sus mecanismos de des-intoxicación no están completamente des-arrollados y sus órganos están en formación.Además están más expuestos que los adul-tos, un niño menor de 5 años consume de tresa cuatro veces más comida y bebe más aguay zumos que un adulto por unidad de pesocorporal. Se ha estimado que el 50% de laexposición a pesticidas a lo largo de la vidatiene lugar en los primeros 5 años9. Por otrolado poco se conoce sobre la susceptibilidadindividual a ciertos químicos, lo que hacenecesario estudios que integren la interac-ción gen-ambiente.

Los compuestos orgánicos persistentes(COPs), incluyendo los compuestos organo-clorados y algunos metales (plomo, metil-mercurio), se ingieren principalmente por elconsumo de alimentos grasos como el pesca-do y la carne. Los COPs se han relacionadocon retardo de crecimiento intrauterino, pre-

maturidad, con el ritmo de crecimiento pos-natal y con alteraciones menores del desa-rrollo neuroconductual10-12. Algunas de estassustancias químicas son capaces de alterar lahomeostasis hormonal, por lo que se lesconoce como disruptores endocrinos (DE).El desequilibrio hormonal provocado por losDE tanto en las fases de desarrollo embrio-nario y fetal como en la primera infanciapodría contribuir a la etiopatogenia de trans-tornos funcionales y orgánicos identificadoscomo factores de riesgo para enfermedadesde aparición tardía. La asociación entre alte-raciones de la maduración genital masculina(criptorquidia e hipospadias) con alteracio-nes de la función testicular (calidad delsemen) y cáncer de testículo o de menarquiaprecoz con cáncer de mama son un buenejemplo de la hipótesis de exposición tem-prana con consecuencias posteriores13-15. Lacontaminación atmosférica (partículas ygases) se ha asociado con un incremento dela mortalidad infantil y con problemas desalud como asma y alergia16. Sobre su aso-ciación con trastornos reproductivos existemenor evidencia científica17. Los productosde desinfección del agua de bebida, trihalo-metanos, también se han relacionado conmalformaciones congénitas y retardo de cre-cimiento intrauterino18.



Tabla 1

Cohortes en INMA

Existe cada vez una mayor evidenciasobre la influencia de la dieta durante elembarazo y los primeros meses de vida en eldesarrollo fetal e infantil y la salud posteriordel niño. Nutrientes como los ácidos grasosesenciales, los folatos y las sustancias antio-xidantes se han implicado en el crecimientointrauterino19, el desarrollo del síndrome clí-nico de la preeclampsia20 y en patologíasinfantiles como el asma21,22 y trastornosmenores del desarrollo neuroconductual23.Hay estudios que relacionan la ingesta depescado (rico en el ácido graso esencialomega 3) durante el embarazo y el desarrolloneuroconductual posterior24,25. Por otra par-te el pescado es la principal fuente de orga-noclorados y de metil-mercurio, lo que hadado lugar a recomendaciones dietéticaspara evitar la toxicidad en grupos vulnera-bles, como las mujeres embarazadas y losniños, dificultando el mensaje de saludpública a la población a la que va destinada,ya que se aconseja el consumo de pescadopero evitando ciertas especies26,27. Es impor-tante pues evaluar cómo interaccionan losnutrientes en los mecanismos tóxicos de loscontaminantes.

Caracterizar las vías de exposición y losniveles individuales a los contaminantesambientales más habituales con efectossobre la salud permitirá caracterizar y moni-torizar los niveles en población general endiversas zonas geográficas. El estudio con-junto de la predisposición genética, la expo-sición ambiental y la nutrición, junto con elcontexto social, familiar y los estilos de vida,permitirá identificar factores protectores yde riesgo de la salud y la enfermedad y des-arrollar medidas preventivas adecuadas.

Objetivos generales

1. Compartir metodologías y conoci-mientos entre los diferentes grupos queestudian los efectos del medio ambien-te y la dieta en la salud infantil.

2. Describir el nivel de contaminaciónindividual y la carga de exposicióndurante la gestación y la primera infan-cia.

3. Describir los patrones alimentarios y laingesta individual de nutrientes duran-te la gestación y la primera infancia.

4. Evaluar los efectos de la exposiciónpre y postnatal a contaminantes ynutrientes en el desarrollo fetal e infan-til.

5. Evaluar las interacciones entre facto-res genéticos, nutricionales y tóxicosen el desarrollo fetal e infantil.

PROTOCOLO DEL ESTUDIO

Diseño

Estudio prospectivo de cohortes, de basepoblacional para relacionar los efectos de laexposición durante la gestación y la primerainfancia en el desarrollo y la salud desde laetapa fetal hasta la adolescencia y edad adul-ta.

Las características generales de las cohor-tes son:

(1) Muestra representativa de mujeresembarazadas en un área geográficadefinida.

(2) Recogida de datos mediante cuestio-narios, biomarcadores de muestrasbiológicas y muestras ambientalespara medir la exposición.

(3) El estudio es observacional con lamínima intervención posible sobre elnormal seguimiento de las mujeresembarazadas y sus recién nacidos.

(4) Toda la información es confidencial,no pudiendo relacionarse los datos deidentificación personal con los datosobtenidos mediante los cuestionarios.

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Sujetos de estudio

En las cohortes INMA creadas de novo(Asturias, Sabadell y Valencia) la poblaciónde estudio está constituida por una muestraconsecutiva de mujeres embarazadas de lapoblación general que residen en las áreas deestudio y que cumplen los siguientes crite-rios de inclusión: (1) Tener al menos 16 añoscumplidos; (2) Estar en la semana 10-13 degestación; (3) Embarazo no gemelar; (4)Intención de continuar el seguimiento y dar aluz en los centros de referencia correspon-dientes; (5) No tener ningún impedimentopara la comunicación y (6) No padecerenfermedad crónica previa al embarazo. Enlas cohortes existentes la captación se reali-zó bien durante el embarazo (Menorca), odurante el ingreso por parto (Granada yRibera d�Ebre).

A todas las mujeres elegibles se les dainformación verbal y escrita sobre el proyec-to, y son incluidas después de haber firmadoun consentimiento informado. Después delnacimiento se presenta y firma, en su caso, elconsentimiento informado para el segui-miento del niño.

Seguimiento

En las cohortes de novo el seguimientoempieza en el primer trimestre de la gesta-ción, realizándose mediciones repetidas enel segundo y tercer trimestre, en el reciénnacido y en el niño al año, a los 4 y a los 6años. En las cohortes ya existentes se estárealizando el seguimiento desde el naci-miento hasta los 6 años de vida del niño.

Principales exposiciones y efectosestudiados

Se describen a continuación las exposi-ciones y efectos que se están estudiando deforma íntegra en las cohortes iniciadas denovo dentro de la Red INMA.

Exposiciones:

� Compuestos orgánicos persistentes(COPs): compuestos organoclorados,policromados, polibromados, ftalatos,fenoles y polifenoles.

� Metales pesados: plomo, arsénico ymetilmercurio.

� Contaminantes ambientales en aire:partículas en suspensión, y su composi-ción incluyendo los hidrocarburos aro-máticos policíclicos (HAP), compues-tos orgánicos volátiles (COVs), dióxi-do de nitrógeno (NO2), ozono y laexposición pasiva al humo del tabaco.

� Contaminantes en agua: productos dedesinfección como los trialometanos,nitratos.

� Disruptores endocrinos mediante mar-cadores de carga hormonal total.

� Dieta y nutrientes como sustanciasantioxidantes, folatos y ácidos grasosesenciales. Marcadores de estrés oxida-tivo y capacidad antioxidante total.

� Determinantes genéticos.

� Determinantes sociales: incluyen laeducación y la situación laboral de lospadres y la psicoafectividad padres�niño.

Efectos:

� Reproductivos: retardo de crecimientointrauterino, prematuridad y pre-eclampsia.

� Función tiroidea del recién nacido y delniño.

� Desarrollo neuroconductual.

� Crecimiento posnatal.



� Desarrollo sexual.

� Asma y atopia infantil.

Recogida de datos

Los datos recogidos provienen de variasfuentes (en la tabla 2 se muestra la mediciónde la exposición y del efecto según el instru-mento y el momento temporal de la medi-ción):

Cuestionarios: semiestructurados yadministrados mediante entrevista por per-sonal entrenado. En las cohortes de novo serealizan en dos momentos de la gestación: enel primer trimestre (cuestionario general ycuestionario de frecuencia alimentaria(CFA) nº 1) y en el tercer trimestre (cuestio-nario ambiental y de estilo de vida, laboral yCFA nº 2). Se realizan asimismo cuestiona-rios específicos al año y 4 años de la vida delniño (tabla 2) sobre dieta, exposicionesambientales, síntomas respiratorios y dealergia, y desarrollo neuroconductual y psi-coafectivo).

Muestras biológicas: biomarcadorespara la medición de contaminantes ynutrientes. Constitución de un banco de san-gre (de la madre y del niño en sangre de cor-dón) para el posterior estudio de determinan-tes genéticos.

Mediciones a realizar según la muestrabiológica:

� Sangre (suero o plasma) de la madresemana 10-13: COPs, nutrientes.

� Orina de la madre semana 10-13 y 28-32: hidroxipireno (metabolito marca-dor de los HAP) y marcadores de estrésoxidativo (F2 isoprostanos).

� Uña de la madre semana 10-13: arséni-co.

� Placenta: disruptores endocrinosmediante carga estrogénica.

� Sangre de cordón: COPs, ácidos grasosesenciales.

� Pelo del niño: metil-mercurio.

� Sangre (suero o plasma) del niño a los 4años: COPs, nutrientes, hormonas tiroi-deas, IgE específicas.

� Orina del niño a los 4 años: hidroxipire-no.

Mediciones ambientales:

Aire

� Aire en ambiente exterior.

� Datos de las Redes de Vigilancia de laCalidad del Aire: partículas, NO2, dió-xido de azufre (SO2), monóxido de car-bono (CO), ozono.

� Niveles de partículas y su composición(incluyendo HAP), mediciones �adhoc� utilizando captadores propios.

� Niveles de COVs, NO2 y ozonomediante el uso de captadores pasivosque se sitúan en los puntos de un enre-jado espacial.

Aire interior:

� Niveles de COVs y NO2 (en una sub-muestra de las casas).

� Niveles de alergenos en polvo (en unasubmuestra de las casas).

� Niveles de exposición personal a COVsen una submuestra de las mujeres.

Agua

� Datos de los sistemas de Vigilancia deCalidad del Agua (nitratos).

� Niveles de trihalometanos en unamuestra de las casas según número y

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características de los abastecimientosde agua de bebida.

Los datos de las mediciones ambientalesde aire y agua servirán para construir Siste-mas de Información Geográfica (GIS) deasignación espacial de niveles de contami-nantes. En la tabla 3 se indican las medicio-nes ambientales ya realizadas y las previstasen las cohortes donde ya se ha comenzado lamedición de la exposición ambiental.

Revisión de historias clínicas y registrossanitarios: los datos del parto y de las com-plicaciones durante el embarazo y el períodoneonatal se recogen de las historias clínicasdel hospital de referencia y de las cartillas deembarazo Se registran así mismo los resulta-dos del cribado neonatal de hipotiroidismo.

Medidas ecográficas seriadas: el creci-miento intrauterino se evalúa mediante losparámetros biométricos (diámetro biparie-tal, circunferencia cefálica, circunferenciaabdominal, longitud de fémur) medidos enlas ecografías que de forma rutinaria se rea-lizan a la 12, 20, 32 y 38 semanas de gesta-ción como parte del programa de cuidadosprenatales. Los ecografistas implicados en elestudio realizan previamente al inicio de larecogida de datos una fase de consenso yentrenamiento en los criterios de mediciónecográfica utilizados. En la cohorte deValencia se ha llevado a cabo un estudio derepetibilidad de las mediciones correspon-dientes a la semana 12 de gestación, obte-niéndose una buena concordancia tanto intracomo interobservador.

Evaluación neuroconductual: Escala deDubowitz en el recién nacido, escala de Bay-ley al año de vida, y escala de McCarthy,cuestionario de Hiperactividad y de Compe-tencia Social a los 4 años.

LAS COHORTES

Las tres cohortes incluidas en la RedINMA que ya se habían iniciado con anterio-

ridad a la constitución de la Red (Ribera d�E-bre, Menorca y Granada) estaban orientadasoriginariamente a áreas específicas dentrodel estudio de la toxicología del desarrollo,en concreto al asma (Menorca), al desarrolloneuroconductual (Ribera de�l Ebre), y la dis-rupción endocrina (Granada). La inclusiónde estas cohortes en la Red ha permitidoampliar sus objetivos para adaptarse, en lamedida de lo posible, al protocolo generaldesarrollado dentro de la Red INMA en elprimer año de su constitución, protocolo quesirve de base a las tres cohortes desarrolladasde novo (Asturias, Sabadell y Valencia). Enesta sección se describe brevemente lascaracterísticas y situación actual de cada unade las cohortes implicadas en la Red INMA.

a) Cohortes INMA ya existentes

Cohorte de Ribera del Ebre

Con el objetivo de medir la transferenciatransplacentaria y mediante la lactancia delhexaclorobenceno (HCB) y los efectos sobreel desarrollo neuroconductual, se construyóuna cohorte con todos los recién nacidos delpueblo de Flix y de 5 pueblos colindantes,entre marzo de 1997 y diciembre del 1999.Este estudio se justificaba por los altos nive-les encontrados en dichas poblaciones y lafalta de estudios específicos del HCB enrecién nacidos. Se incorporaron 94 de los118 nacimientos de toda el área pero se dis-puso de la información de embarazo, parto ysangre de cordón umbilical de otros 8 niños(en total 102). En el momento de nacer losniños ya presentaron niveles detectables deHCB; p,p�DDE y PCBs en suero de cordón.La correlación entre los niveles en sangrematerna en el momento del parto y sangre decordón fue del 0,88. Todo ello sugirió queexistía un paso de HCB, PCBs y otros orga-noclorados a través de la barrera placentaria.A las 8 semanas de vida dichos niveles incre-mentaron en función de si el niño había teni-do o no lactancia materna. De todas formas,a pesar de que los niños con lactancia mater-



na presentaron una exposición mucho mayorsus puntuaciones en los tests de Griffiths yBayley (que miden el desarrollo mental ypsicomotor) fueron superiores a las de losniños que hicieron lactancia artificial.

Cohorte de Menorca

La cohorte de Menorca se inició en el año1997 como parte del proyecto europeoAMICS sobre factores de riesgo de asma enla infancia, en el que también participanotras cohortes de Ashford (Reino Unido),Barcelona y Munich (Alemania). Global-mente la cohorte AMICS recoge unos 2.000niños, cubriendo un amplio espectro deexposiciones.

La cohorte se ha constituido tomandocomo referencia la población general de laisla que a principios de 1998 era de 69.070habitantes. Las actividades económicasprincipales son en el sector del turismo, laindustria del calzado y bisutería y la agricul-tura-ganadería.

La población de estudio son las mujeresembarazadas de la isla que durante el perio-do de estudio acudieron a control prenataltanto en la sanidad pública como en la priva-da y cumplían los criterios de inclusión.Entre septiembre de 1997 y diciembre de1998 se incluyeron en Menorca un total de492 niños recién nacidos, de los cuales ya sehabían recogido datos a sus madres duranteel embarazo. De ellos 470 (95,5%) mantení-an el seguimiento a los 4 años. El seguimien-to a los 6 años finalizará en el primer trimes-tre del 2005. Los datos recogidos incluyen:cuestionarios durante el embarazo y anual-mente después del parto referidos a exposi-ciones, incluyendo tabaquismo pasivo, y asíntomas respiratorios y de alergia; recogidade muestras de polvo (para estudio de aler-genos) y aire (para cuantificación de losniveles de NO2) en el domicilio; recogida demuestras biológicas y constitución de unbanco de muestras biológicas (sangre de la

madre y el padre, sangre de cordón y sangrea los 4 años); y pruebas complementarias alos 6 años y medio (peak flow y prick test).

Dado el gran número de datos recogidos,incluyendo las muestras de sangre de cordóncongeladas, una vez constituida la cohorte yseguida hasta los tres años se ampliaron losobjetivos iniciales del estudio para medir elimpacto de la exposición a contaminantesambientales, especialmente organocloradosy metales, en el desarrollo neuroconductualde los niños a los cuatro años utilizando elmismo protocolo de la cohorte de Flix. Eldesarrollo neuroconductual a los 4 años fuemedido mediante el test de McCarthy aplica-do por psicólogos específicamente entrena-dos. También se utilizó la Escala Californiade Competencia Social, cuya evaluaciónrealizó el profesor de cada uno de los niñosparticipantes y un cuestionario sobre aten-ción y conducta (Criterios para el diagnósti-co del trastorno de déficit de atención conhiperactividad según el DSM-IV) que con-testaron paralelamente profesores y madres.

Cohorte de Granada

En octubre del 2000 comenzó en el Hospi-tal Universitario San Cecilio de Granada laformación de una cohorte de mujeres emba-razadas con objeto de estudiar la prevalenciade malformaciones del tracto génito-urina-rio masculino de los recién nacidos. Con estemotivo se han seleccionado cerca de 700mujeres que dieron a luz hijos varones entrelos que se detectaron 50 casos de criptorqui-dia y/o hipospadias. Esta cohorte de reciénnacidos varones ha anidado un estudio decasos y controles, que definitivamente inclu-yó los 50 casos detectados con malforma-ción del tracto genitourinario y 125 contro-les apareados. El apareamiento se estableciósiguiendo los criterios de paridad, semana degestación y fecha de nacimiento. El objetivofundamental de este estudio es evaluar laasociación entre la exposición crónica de lamadre a disruptores endocrinos y la frecuen-

Rosa Ramón et al.


cia de malformación urogenital en su des-cendencia, estimando la fuerza de la asocia-ción con diversos indicadores de exposicióncategorizados en los siguientes grupos: a)exposición profesional, b) exposición a tra-vés de aire, agua y alimentos, c) exposicióncosmética y farmacológica.

En la cohorte de 700 recién nacidos, inte-grada dentro de la Red INMA, en los que elestudio de la exposición materno-infantilocupa un lugar primordial, se entronca en laexposición embrionaria, fetal y primerainfancia y se continúa en el estudio del entor-no común de madre e hijo. Los efectos sobreel desarrollo del niño están siendo evaluadostanto en el aspecto funcional, como orgánicoy psicoafectivo.

En lo que respecta a la medida de la expo-sición se ha pretendido hacer un acercamien-to global a la estimación de exposición en laque los factores ambientales estudiados vandesde el análisis de contaminantes atmosfé-ricos locales, domiciliarios y personales, a laexposición alimentaria, el agua de bebida yel análisis de contaminantes químicos. Elanálisis biológico con marcadores tipo cargahormonal total (efecto hormonal del conjun-to de los contaminantes bioacumulados enlas muestras biológicas) se sitúa en el centrode la aproximación conceptual a exposición.La identificación dirigida de los compuestosquímicos responsables de las actividadeshormonales identificadas siguen en orden deactuación a la primera aproximación, peroésta se ve siempre limitada por la presuncióna priori de su presencia medioambiental. Poresta razón pesticidas organoclorados y bife-nilos policlorados ocupan un lugar destaca-do dada su presencia medioambiental reco-nocida. Además, otros compuestos químicosentre los que se encuentran componentes yaditivos de plásticos, monómeros de resinassintéticas, detergentes, retardadores de la lla-ma o compuestos resistentes al calor, seencuentran entre los candidatos identifica-dos para contribuir a la exposición hormonalambiental.

Siguiendo el protocolo propuesto por losinvestigadores de la Red INMA para lacohorte de Granada, la evaluación de la con-taminación atmosférica se está realizandomediante las siguientes mediciones:

1. Contaminación Atmosférica Exterior:i) mediante la medida con captadorespasivos móviles, de los niveles deNO2, COVs y O3 colocados en 52 pue-blos de la provincia de Granada y 26puntos de Granada capital (selecciona-dos de las direcciones habituales de lasmadres incluidas en el estudio) y colo-cados durante una semana en dos cam-pañas anuales; ii) mediante la medidade los niveles medios diarios y prome-dio mensual de contaminantes atmos-féricos exteriores (partículas, CO, SO2,NO2, O3) obtenidos en las tres estacio-nes de la Red de Vigilancia y Controlde la Calidad del Aire ubicados en lacapital Granadina.

2. Contaminación Atmosférica Interior:i) mediante la medida de los niveles decontaminación para NO2 y COVs en elinterior de las viviendas en una sub-muestra de la cohorte y ii) mediantecuestionario administrado por entre-vista personal, las variables relevantesen cuanto a exposición en el interior dela casa: humedad, calefacción, cocina,ventilación, número de personas habi-tantes, número de fumadores, lugaresque el niño habita, etc.

b) Cohortes INMA de novo

Cohorte de Valencia

Es una cohorte de novo que se inicia en elaño 2003. La zona de estudio la constituye elÁrea de Salud 5 (34 municipios) más unazona de salud del Área 6 (ciudad de Valen-cia) de la provincia de Valencia, con unapoblación total de 288.580 habitantes y conrepresentación urbana, semiurbana y rural.



La actividad económica de la zona está cons-tituida por los sectores de servicios, indus-tria, construcción y agricultura (regadío ysecano). Está prevista la inclusión y segui-miento de 1.000 mujeres embarazadas selec-cionadas a partir de la población general delárea de estudio desde el primer trimestre delembarazo hasta el parto, y a sus hijos desdeel nacimiento hasta el final del cuarto año devida. Las mujeres son seleccionadas pormuestreo consecutivo de entre todas las delárea de estudio que acuden al cribado pobla-cional del síndrome de Down que se realizaentre las semanas 10-13 de gestación en elhospital la Fe, de referencia para el área, yque cumplen los criterios de inclusión. El65% de la embarazadas del área de estudiorealizan el seguimiento de su embarazo en elhospital. Todas la mujeres elegibles sonidentificadas por el personal del equipo, yuna vez verificados los criterios de inclusiónse realiza la proposición de participar y lainclusión después de la obtención del con-sentimiento informado. El seguimiento serealiza en el hospital la Fe donde las mujeresembarazadas de la zona realizan un mínimode tres visitas para control obstétrico y eco-gráfico en las semanas 10-13, 20 y 28-32 degestación y también para dar a luz. El segui-miento del niño se realiza en el hospital porpediatras del proyecto, con exploraciones yvisitas de seguimiento al nacimiento, al añoy a los 4 años (tabla 2).

Estado de la cohorte: se inició el recluta-miento con un estudio piloto en octubre de2003 para poner a prueba el circuito. Tras lasmodificaciones pertinentes del protocolo delproyecto se inició el reclutamiento en febre-ro de 2004. En diciembre de 2004 había untotal de 604 mujeres incluidas, 225 partos y8 pérdidas de seguimiento (abandonos másperdidas de seguimiento antes del parto).

La evaluación de la exposición a la conta-minación atmosférica se realiza siguiendo elprotocolo expuesto para la cohorte de Gra-nada. Además en el estudio de Valenciadurante la etapa prenatal se lleva a cabo un

estudio específico que incluye medicionesdurante un mes de cada trimestre de recluta-miento de mujeres embarazadas. En cadames de muestreo (campaña) se miden: a) losniveles de partículas y su composición(incluyendo HAP, metales, aniones y carbónorgánico) en 4 puntos representativos delárea a estudio; b) los niveles ambientales deNO2, COVs y ozono (este último sólo enverano); c) los niveles, dentro y fuera de unasubmuestra de casas de NO2, COVs; y d) losniveles de exposición personal de las muje-res de la misma submuestra.

En cuanto a las mediciones de trihalome-tanos en el agua se ha llevado a cabo unestudio piloto en 20 puntos del área y estánprevistas dos campañas de toma de muestrasdurante el año 2005.

Cohorte de Sabadell

Es una cohorte de novo que se inicia en elaño 2004. Sabadell es una ciudad media deunos 187.000 habitantes, industrial, sobretodo en el sector textil y de la metalurgia,que ha modernizado su economía con losservicios, sin exposiciones específicas,representando un ambiente promedio de losciudadanos del sur de Europa, lo que ofreceuna buena oportunidad para crear una cohor-te de individuos desde su gestación.

Está prevista la inclusión y seguimientode 500 mujeres embarazadas de la poblacióngeneral de Sabadell desde el primer trimes-tre hasta el parto y de sus hijos desde el naci-miento hasta el final del primer año de vida.

Los sujetos de estudio son mujeres emba-razadas de la población general que residanen Sabadell y acudan a control prenatal alCentro de Atención Primaria (CAP) de SantFélix, con intención de dar a luz en el hospi-tal de referencia de la ciudad (Hospital deSabadell, Corporación Sanitaria Parc Taulí)y cumplan los criterios de inclusión. Elreclutamiento se realiza por enfermeras de

Rosa Ramón et al.


INMA en el Centro de Atención Primaria deSalud de Sant Félix, que centraliza los con-troles ecográficos del primer y tercer trimes-tre de todas las embarazadas de Sabadell.Estas mujeres han recibido previamenteinformación del estudio por parte de suscomadronas en sus ambulatorios de referen-cia. La ecografía del segundo trimestre serealiza en el Hospital de Sabadell. El 82% dela embarazadas de esta ciudad realizan elseguimiento de su embarazo en estos doscentros.

Todo el seguimiento se llevará a cabo enel Hospital de Sabadell y en el CAP SantFélix, donde se realizará una visita por tri-mestre, el parto en el hospital y el segui-miento del niño en ambos centros, realizán-dose las mediciones referidas en el protoco-lo descrito (tabla 2).

Estado de la cohorte: se inició el recluta-miento de mujeres embarazadas en julio del2004 a modo de estudio piloto para poner aprueba todo el circuito. A noviembre de2004, se habían incluido en el estudio 155mujeres embarazadas, con un ritmo deinclusión de 1,7 mujeres/día. El 59% hanrealizado ya la ecografía del segundo tri-mestre.

Cohorte de Asturias

Es una cohorte que se inicia en el 2004. Elárea de estudio es la de Avilés, donde se pro-ducen unos mil partos al año y la contamina-ción medio ambiental es importante. Se tratadel área sanitaria III con una población de165.201 habitantes, que tiene como hospitalde referencia el Hospital San Agustín de Avi-lés. La actividad económica se basa en laindustria, principalmente la metalúrgica y defundición, y en menor proporción en laindustria química, alimentaria y de productosplásticos. Está prevista la inclusión y segui-miento de 500 mujeres embarazadas de lapoblación general del área III desde el primertrimestre hasta el parto y de sus hijos desde el

nacimiento hasta el final del primer año devida. Se realizará una selección consecutivade las mujeres embarazadas que acudan a suprimera visita de control prenatal al serviciode obstetricia del Hospital San Agustín o delcentro de salud de las Vegas, Avilés y cum-plan los criterios de inclusión. Todas lasembarazadas que acuden a su primera visitaprenatal en los citados centros son orientadasal equipo investigador INMA donde se reali-za la proposición de participar. El 80 % de lasembarazadas del área realizan su seguimien-to en estos centros. Todo el seguimiento delembarazo y parto de la cohorte se realizará enel Hospital San Agustín de Avilés.

Estado de la cohorte: se inicia la selecciónde mujeres embarazadas en septiembre de2004, después de realizar el estudio pilotoprevio para testar y comprobar el funciona-miento del circuito. A fecha de diciembre de2004 se habían identificado 122 mujeresembarazadas en la consulta de la matrona yde obstetricia como posibles candidatas paraparticipar en el estudio, de las cuales un totalde 52 se han incluido en la cohorte. De lasrestantes, 22 están pendientes de cita paraser informadas sobre INMA, 16 no son ele-gibles por varias razones (2 no pertenecer alárea III, 1 embarazo gemelar, 3 abortos, 10pasan de la semana 12 antes de poder hablarcon ella) y 32 mujeres no aceptan participar.

PRESENTE DE LA REDY PERSPECTIVAS DE FUTURO

La Red INMA la forman grupos de inves-tigadores españoles que provienen del campode la epidemiología, la toxicología, la inves-tigación básica y la clínica. El interés por elestudio de los riesgos ambientales y la dietasobre la salud, en especial su posible influen-cia en etapas tempranas de la vida, y las posi-bilidades que su conocimiento puede aportaral desarrollo de medidas preventivas adecua-das es el elemento fundamental de funciona-miento de la Red. La mayor parte de los gru-pos habían colaborado anteriormente en



otros proyectos. En la actualidad se está enproceso de incorporación de tres nuevos gru-pos que trabajan, respectivamente, en: inves-tigación genética y salud, investigación sobreel metabolismo y significado clínico de losácidos grasos, y evaluación de biomarcado-res de exposición, susceptibilidad y efecto enla etapa perinatal y en la infancia.

Los primeros resultados de la Red INMApermitirán una aproximación al conocimien-to de la situación en cuanto a niveles deexposición individual y ambiental a com-puestos tóxicos de los que se conoce muypoco en nuestro país28. La recogida y alma-cenamiento de muestras biológicas va a per-mitir la creación de un banco de muestraspara la biomonitorización en diversas áreasgeográficas. Dicho banco de muestras posi-bilitará determinaciones complementarias yla comprobación de nuevas hipótesis en elfuturo.

A lo anterior se une la proyección interna-cional de la Red INMA. Desde su creación laRed ha participado en foros y grupos de tra-bajo en el ámbito europeo. Los componentesdel grupo del Instituto Carlos III participanactivamente en el diseño de Planes Naciona-les de Salud Ambiental en colaboración conla Organización Mundial de la Salud ymiembros de la Red colaboran en la estrate-gia SCALE de la Unión Europea5.

Como un valor fundamental en la RedINMA se considera una responsabilidad delos investigadores la adecuada comunica-ción de resultados del estudio. Por ello sepretende informar a los participantes volun-tarios (mujeres embarazadas, padres de losniños) y a la población general, a través dereuniones, boletines periódicos y la páginaweb de la Red29. Asimismo es un compromi-so reconocido la publicación de los resulta-dos del estudio en la prensa científica, altiempo que se proporciona información útilen Medio Ambiente y Salud Infantil a losprofesionales de la salud, del medio ambien-te y a los políticos y gestores.

A corto plazo la Red centra sus esfuerzosen la elaboración del protocolo del primeraño de vida para las cohortes de novo, la rea-lización de un plan de publicaciones, la cre-ación de grupos de trabajo estables y el aná-lisis de los datos disponibles, tanto de losresultados de las cohortes preexistentes. Amedio plazo, en una perspectiva de 2-3 años,los esfuerzos se dirigirán a la elaboración delprotocolo de los 4 años para las cohortes denovo, a desarrollar estudios de neurofisiolo-gía en las cohortes preexistentes, al inicio delos análisis descriptivos de las cohortes nue-vas y a la incorporación de nuevas cohortes.También se deben estrechar y optimizar lascolaboraciones internacionales, tanto desdeun punto de vista de participación en gruposde trabajo, como de incorporación a estudiosde cohortes de ámbito internacional.

El futuro de la Red es esperanzador, comoqueremos que sea el de nuestros niños yniñas. Esperamos que el ambiente en el quevivan y los nutrientes de la dieta sean exce-lentes para ellos y ellas, como esperamosapoyo y recursos para poder seguir avanzan-do en el estudio de los determinantesmedioambientales de la salud infantil y en lapromoción de estrategias de intervenciónapropiadas.

AGRADECIMIENTOS

A todas las mujeres, a sus parejas y a losniños y niñas que están participando en elestudio INMA, y las matronas, los obstetrasy los pediatras por su generosa cooperación.

La Red no se hubiera podido poner enmarcha sin el apoyo económico del Institutode Salud Carlos III (G03/176). El EstudioINMA ha recibido también ayudas de «Fun-dació La Caixa» para la cohorte de Riberad�Ebre (97/009-00 and 00/077-00); de laComisión de la Unión Europea (QLK4-1999-01422) para la cohorte de Granada; del«Fondo de Investigación Sanitaria» (FIS031615), del Ministerio de Ciencia y Tecno-logía (SAF 2002-03508), de la Generalitat

Rosa Ramón et al.


Valenciana, Conselleria d�Empresa, Univer-sitat i Ciencia (g03/136) para la cohorte deValencia; del «Fondo de Investigación Sani-taria» (97/0588 y 00/0021-02) y de la Comi-sión de la Unión Europea (QLK4-2000-00263) para la cohorte de Menorca.

La Red INMA está formada por:

Institut Municipal d�Investigació Mèdica(IMIM). Barcelona: Jordi Sunyer, Mar Álva-rez, Carlos Ferrer, Marcelo Hansen, JordiJulvez, Raquel García, Manolis Kogevinas,Laura Muñoz, Gemma Perelló, Miquel Por-ta, Gemma Revuelta, Núria Ribas-Fitó, Vla-dimir de Semir, Cristina Villanueva; cohorteAsturias: Adonina Tardón, Esteban Ezama,Purificación Gil, Patricia González-Arriaga,Mª Felicitas López-Cima, David Oterino;cohorte Sabadell: María Sala, Ramon Espel,Montse Abella, Águeda Rodríguez, YolandaCanet, Carles Foradada, Pepi Rivera, CarmeFigaró, Mònica Domingo, Joan Badia, SílviaFochs, Belén Farrés, Anna Sánchez, MontseGrau.

Hospital Universitario La Fe � CS-GV.Valencia: Alfredo Marco, Josep Ferris, JoseA Ortega, Elena Crehuá, Esther Apolinar,Genma León, Sandra Pérez.

Escuela Valenciana de Estudios en Salud(EVES) � CS-GV. Valencia: Ferràn Balles-ter, Carmen Iñiguez, Maria Andreu, AnaEsplugues, Francisco García, Marina Laca-saña, Alicia Moreno, Santiago Pérez Hoyos,M Paz Rodríguez, Ana M García García.

Institut d�Investigacions Químiques iAmbientals - CSIC. Barcelona: Joan Gri-malt, Josep M Bayona, Daniel Carrizo, Ser-gi Díez, Esther Marco, Paolo Montuori.

Hospital Universitario San Cecilio � SAS-UGR. Granada: Nicolás Olea, CristinaCampoy, Marieta Fernández, MargaritaJiménez, M Teresa Salvatierra, Fátima Olea.

Instituto de Investigación de Enfermeda-des Raras � ISCIII. Madrid, Spain: ManuelPosada, Rosalía Fernández-Patier, IgnacioAbaitua, Saul García Dos Santos, M Con-cepción Martín.

Departamento de Salud Pública� UMH.Alicante: Marisa Rebagliato, Laura Asensio,Francisco Bolúmar, Sabrina Llop, FranciscoMartín, Amparo Quiles, Joan Quiles, RosaRamón, Elena Romero, Jesús Vioque.

Àrea de Salut de Menorca - IB-Salut.Maó: Maties Torrent, Maria Victoria Iturria-ga Sorarrain.

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Rosa Ramón et al.


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