Il processo di speciazione può richiedere un certo periodo nel corso del quale individui delle due popolazioni possono ancora accoppiarsi e dare degli ibridi, ma ciò solo per un periodo molto circoscritto di tempo a partire dall’ inizio della separazione.

6,5-7,4 milioni di anni basandosi sulla datazione del famoso fossile di Toumai (Sahelanthropus tchadensis) il più antico ominide a mostrare caratteristiche simili a quelle umane. MA il genoma umano non risulta tutto risalente ad un'unica data e invece alcune sue parti sono databili ad un periodo più recente di altre.

Comparazione di ciascun cromosoma umano e di scimpanzè rivela un processo di speciazione insolito con l'antenato comune di uomo e scimpanzè databile a 6,3-5,4 milioni di anni fa.

DUE SPIEGAZIONI POSSIBILI:1. o il fossile di ominide Toumai trovato nel 2001 nel deserto del Djurab nel Ciad

è più giovane della data fin qui attribuitigli, 2. o la sua data è giusta e Toumai era nato prima della divergenza finale uomo-

scimpanzè, testimoniando che questa speciazione è durata a lungo con episodi di ibridazione tra le due specie.

Non si sa per quanto è continuato il flusso genico tra le due specie emergenti, ma uno scenario coerente con i dati è che l'ibridazione tra le due specie emergenti sia continuata per un milione di anni a partire dall'inizio della divergenza, ovvero abbastanza a lungo perchè le due popolazioni fossero già sostanzialmente differenziate e perchè barriere al flusso di geni tra le due si fossero già innalzate, per quanto non così forti da impedire l'ibridazione.

La spiegazione risolverebbe un altro problema aperto: lo strano fenomeno osservato sul cromosoma X, le cui sequenze indicherebbero un’epoca ancora più recente per la separazione tra le due specie.

L’incrocio infatti provoca una forte pressione selettiva sui cromosomi legati al sesso (come l’X), che si traduce in una giovane età per l’X.

Vari laboratori sono già al lavoro per completare il sequenziamento del genoma di gorilla e altri primati per poter verificare le ipotesi elaborate finora.

Quali cambiamenti genetici ci hanno resi umani?

IL GENOMA UMANO

DNA a singola copia (non ripetuto)2% di differenze, circa 30-60 milioni di mutazioni puntiformi di cui circa la metà è comparsa lungo la linea evolutiva umana e molte delle quali sembrano essere NEUTRALI

Differenze genetiche

15-30 milioni di mutazioni specifiche umane hanno avuto un’importanza funzionale

2 approcci complementari possibili:

•Identificare i cambiamenti genetici e valutare il loro significato potenziale (bottom-up)•Identificare i cambiamenti fenotipici fondamentali e cercare i geni responsabili (top-down)

SE:

L’attenzione si concentra su: 1. DUPLICAZIONI2. INSERZIONI/DELEZIONI3. MUTAZIONI PUNTIFORMI che influenzano il numero di copie o il pattern di espressione genica.

A priori ci si attende che mutazioni nelle sequenze regolatrici possono essere le più rilevanti; possono VARIARE IL MODELLO DI TRASCRIZIONE DI SINGOLI GENI, o, se avvengono in geni come i fattori di trascrizione, possono INFLUENZARE AMPIE CLASSI DI GENI.

Un’ipotesi alternativa potrebbe essere quella di “scimmie degenerate” e alcune delle nostre specifiche caratteristiche, come il lento sviluppo o la perdita di peli e forza muscolare potrebbero essere dovute a mutazioni che portano a perdita di funzione (the ‘‘less-is-more’’ hypothesis; Olson, 1999).

Gene duplication occurs when an error in homologous recombination, a retrotransposition event, or duplication of an entire chromosome leads to the duplication of a region of DNA containing a gene

Questo studio ha identificato 1005 geni che hanno rivelato un numero di copie lineage-specific diverse tra uomo e le quattro grandi specie di scimmie. Di questi 134 e 6 sono HLS (human lineage specific) e mostrano rispettivamente aumento e diminuzione del numero di copie; molti potrebbero essere associati a possibili funzioni neuronali.

Arrows denote for which hominoid lineage the copy number change is unique. Note that fluorescence ratios (pseudocolor scale indicated) reflect copy number changes relative to the human genome. For great ape LS (lineage specific) changes, red signal is interpreted according to parsimony as increased gene copy number, and green signal as decreased gene copy number in the specific ape lineage, while increased or decreased gene copy number specific to the human lineage is represented by green or red signal, respectively, in all the great ape lineages.

TreeView Images of Examples of Great Ape and HLS Gene Copy Number Increases and Decreases

Tutte le diverse classi di mutazioni possono aver contribuito alle differenze uomo/scimmie.

Le regioni del genoma che cambiano più rapidamente sono i blocchi di eterocromatina vicino ai centromeri ed ai telomeri (hanno una bassa densità di geni) e perciò sono candidati “poveri” per i cambiamenti funzionalmente importanti.Sono stati scoperti esempi di RETROPOSONI (LINE E SINE), sequenze mobili ripetitive (es. elementi mobili L1 ed Alu) e di INSERZIONI di RETROVIRUS ENDOGENI fissati nella linea evolutiva umana

Gli elementi L1 sono di grandi dimensioni (~6000 bp) e appartengono alla classe dei LINEs (Long Interspersed Elements). Sono considerati gli elementi trasponibili autonomi attualmente più attivi nel genoma umano in quanto sono in grado di codificare tutto ciò che è necessario per diffondersi nel genoma “ospite”.

Gli elementi Alu avendo una dimensione inferiore a 500 bp (~300 bp) appartengono alla classe dei SINEs (Short Interspersed Element), non sono in grado di retrotrasporre automamente e sembra che utilizzino il complesso di replicazione degli elementi L1

INSERZIONI di RETROVIRUS ENDOGENI

Es. HERV-K cluster 9 e LTR famiglie di retrovirus endogeni specifici della linea umana che portano potenti enhancers, cosicchè queste inserzioni potrebbero aumentare l’espressione di geni vicini , ma tali effetti non sono stati ancora documentati, così come quelli di MINI E MICROSATELLITI che evolvono rapidamente e potrebbero anch’essi influenzare l’espressione di geni vicini.

L’espansione avviene mediante la retrotrasposizione, un tipo di replicazione che si serve della trascrizione inversa e porta il nuovo elemento trascritto ad integrarsi in un nuovo sito.

Es. inserzioni ALU

• Il cervello dell'uomo anatomicamente moderno (AMH) è molto grande: in media 1400 cm³.

• Rispetto all'australopiteco (~450 cm³), è quasi il triplo.• Questo aumento di dimensioni rappresenta uno dei maggiori salti

evolutivi nella storia dei mammiferi.

La rapida evoluzione dell'uomoI geni associati allo sviluppo del cervello si sono evoluti più in fretta che in altri animali

29 dicembre 2004

Lahr et al. hanno individuato parecchie centinaia di geni coinvolti nella biologia del sistema nervoso ed hanno trovato un più elevato tasso di evoluzione proteica in questi geni nei primati rispetto ai roditori e in particolare lungo la linea umana.

“LESS IS MORE”

Wang et al. (2006) riportano 80 geni persi nella linea umana dopo la separazione dall’ultimo RCA con lo scimpanzè, 36 dei quali sono recettori olfattori

Humans appear to have lost a functional caspase-12 gene, which in other primates codes for an enzyme that may protect against Alzheimer’s disease

This gene has been inactivated in the human population because the active gene can lead to poorer response to bacterial infection. When infectious diseases became more common in human populations, perhaps because population densities grew and pathogens were able to spread more rapidly, the people with the inactive gene were at an advantage and prospered.

Caspase-12 works as a part of the system that responds to bacterial infection, and people with the fully working gene produce lower levels of response. However, if bacteria enter the bloodstream, these people are at a greater danger of bacterial sepsis.

Spread of an inactive form of caspase-12 in humans is due to recent positive selection.Xue Y, Daly A, Yngvadottir B, Liu M, Coop G, Kim Y, Sabeti P, Chen Y, Stalker J, Huckle E, Burton J, Leonard S, Rogers J, Tyler-Smith C Am J Hum Genet. 2006;78;659-70

IL DIVERSO PATTERN DI ESPRESSIONE GENICA NELL’UOMO

CIRCA 18.000 GENI

Uomo livelli di espressione più simili al Macacus rhesus

Molti dei cambiamenti di espressione genica che sono avvenuti durante l’evoluzione del cervello coinvolgono una sovra regolazione genica.Per es. c’è una espressione maggiore di geni coinvolti nel metabolismo, nell’organizzazione e nella funzione sinaptica

Quali geni sono stati coinvolti nell’aumento di dimensioni?

• Un possibile approccio per scoprirli è quello di studiare la microcefalia, una malattia che porta ad una riduzione delle dimensioni del cervello

• Inoltre possiamo ipotizzare che i geni importanti per le dimensioni del cervello siano stati sottoposti a selezione positiva nell'uomo.

Microcefalia Primaria (MCPH)

• La microcephalia (MCPH) è una malattia autosomica recessiva che porta ad un ridotto sviluppo delle dimensioni del cervello (fino a 1/3 SD sotto la media) durante la vita fetale.

• L'architettura del cervello degli affetti da MCPH è normale, solo le dimensioni sono minori (a parte una corteccia cerebrale più sottile).

ASPM-/ASPM- control

Bond et al. (2002) Nature Genet. 32, 316-320

• Considerazioni di tipo evolutivo suggeriscono che la dimensione del cervello sia controllata in parte attraverso la modulazione dell’attività dei fusi mitotici in cellule progenitrici neuronali

Almeno 6 geni possono causare microcefalia e 4 di questi sono stati identificati:

•Autosomal Recessive Primary Microcephaly 1 (MCPH1)•Abnormal Spindle-Like, Microcephaly Associated (ASPM)•Cyclin-dependent Kinase 5 Regulatory subunit-associated protein 2 (CDK5RAP2)•Centromere Protein K (CENPJ)

Tutti questi 4 geni sono coinvolti nella mitosi, e 3 di essi sono associati al centromero.

Geni che regolano la dimensione del cervello durante lo sviluppo possono essere particolarmente interessanti nello studio evolutivo del cervello dei primati e in particolare dell’uomo.

•Autosomal Recessive Primary Microcephaly 1 (MCPH1)

•Gli individui omozigoti recessivi per MCPH1 presentano un gran numero di cellule ferme in profase.

•E' stato proposto che MCPH1 sia un regolatore negativo nella condensazione dei cromosomi, e che faccia parte del sistema di risposta a danni su DNA.

ORIGINE EUROASIATICA DELL’ APLOGRUPPO D?ADATTAMENTO LOCALE?FATTORI DEMOGRAFICI? (bottleneck associato out of Africa)

• La causa più frequente di MCPH primaria è una mutazione omozigote nel gene ASPM (46% dei casi).

• Secondo articoli recenti l'evoluzione del gene ASPM è stata uno dei fattori principali a portare allo sviluppo delle dimensioni del cervello umano.

Grafico degli articoli sul gene ASPM + sviluppo cervello

umano ordinati per data.

1975 2005