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MECCANISMI DI DIFESA, DIETA, FATTORI GENETICI: LE RISPOSTE IMMUNITARIE

Ruolo del sistema immunitarioe strategie per ottimizzarlodi Erminio Trevisi

1 sistema immunitario di un mam-mifero presenta tre linee di difesa:naturale (pelle, peli, muco, lacrime,acido dello stomaco, enzimi dige-

stivi), innata (risposta infiammatoria,complemento, cellule fagocitarie e lin-fociti NK) e adattativa (linfociti T e B,cellule presentanti l'antigene). Le trecomponenti devono essere ben svilup-pate e ben funzionanti per assicurareuna protezione immunologica adeguata.L'immunità naturale rappresen-

ta una barriera fisica, influenzata dasvariati fattori, che includono corre-do genetico, stato di idratazione, sta-to nutrizionale, presenza di ferite e dicondizioni stressanti, che ne mutanol'efficacia. L'immunità innata presentameccanismi di difesa non mediati daantigeni, in gran parte pre-formati, eche agiscono rapidamente per evita-re la propagazione di stimoli o agentidannosi. Tali agenti sono molteplici eprovengono sia dall'esterno sia dall'in-terno degli organismi.

Gli agenti esterni sono denominatiPAMPs (pathogen-associated molecularpattern) e sono di natura biotica (batte-ri, protozoi, funghi, virus ecc.) e abio-tica (ad esempio allergeni come endo-tossine, irritanti, composti tossici co-me micotossine, stressori psicologici).Gli agenti endogeni sono denominatiDAMPs (damage-associated molecularpattern) e sono molecole rilasciate datessuti, cellule, sangue e matrici extra-cellulari, per effetto di svariate condi-zioni (ad esempio danni tessutali, mal-funzionamenti cellulari, apoptosi, de-gradazione delle matrici extracellulari).

Il sistemaimmunitario innato:

tutto parte da lìIl sistema immunitario (SI) innato

agisce contro un largo spettro di po-tenziali agenti dannosi e dialoga conil sistema adattivo (la terza compo-nente) per indirizzare la risposta im-

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Una dieta equilibrata, per quantità e composizione,agisce almeno a quattro livelli: contrasta lo sviluppodi microrganismi, previene danni e alterazionidella funzionalità dell'epitelio intestinale, mantieneefficienti risposte delle difese cellulari, migliorala resistenza dell'ospite. Al contrario un errorealimentare prolungato è in grado di causaregravi modificazioni metaboliche e immunitarie

munitaria nel modo più efficace controgli aggressori. La componente innata eadattativa intrattengono dunque unastretta relazione e lavorano in modocoordinato per fronteggiare gli stimoliimmunogeni interni ed esterni.Sebbene sia notorio che la risposta

adattativa sia la sola attrezzata a me-morizzare azioni contro specifici in-sulti, molteplici evidenze suggerisconoche anche la componente innata pos-siede la capacità di registrare specificieventi e sa organizzarsi con modalitàpiù efficaci in caso di successivi even-ti analoghi (Bordon, 2014).

La risposta innata è la componentedi maggiore rilevanza per chi si occu-pa di mantenere un buon livello di be-nessere e salute di una mandria:• in primo luogo perché tale compo-nente interviene immediatamente inpresenza di un evento indesiderato eper questo può essere monitorata perscoprire tempestivamente se è atti-vata. Rappresenta pertanto una sortadi allarme;• in secondo luogo, le modificazionidel SI innato interagiscono con il me-tabolismo animale, talora comportan-do deviazioni rilevanti dell'omeostasi,

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assai pericolose se si verificano in fasifisiologiche critiche quali la nascita, ilparto, patologie in corso.

I meccanismi d'azione

La risposta del SI innato inizia quan-do la presenza di un agente dannoso èrilevata da specifici sensori collocatisulle membrane cellulari (ad esem-pio Toll-like receptors) o, talora, den-tro le cellule stesse (recettori solubi-li). Questa identificazione attiva la ri-sposta nelle cellule bersaglio (ampiaclasse che include: fibroblasti, celluleendoteliali, cellule epiteliali, macro-fagi) che rapidamente esprimono unpool di geni.Ogni gene espresso invia un segnale

(ovvero una proteina) all'organismo, espesso è inserito nel circolo ematico, eattiva la risposta difensiva. Il più co-mune e noto meccanismo difensivoinnato è la risposta infiammatoria,promossa dall'attivazione di geni cheproducono citochine, segnali di proli-ferazione e di adesione cellulare, che-mioattrattori, enzimi che attivano larisposta infiammatoria.Questi segnali in modo strettamen-

te concertato promuovonoil processo infiammatorioche si sviluppa in cinquefasi: amplificazione, mante-nimento, progressione, rei-terazione e risoluzione. Ide-almente il processo è consi-derato fisiologico se entro12 ore dal suo avvio iniziaanche la programmazionedella sua risoluzione. Lariparazione e la guarigionesono infatti l'obiettivo finaledi questo processo.La risposta infiammato-

ria può esaurirsi a livellolocale, ma spesso - nel gi-ro di alcune ore - manife-sta un'azione di carattere si-stemico, che coinvolge altrecellule del SI, il sistema ner-voso centrale (con attivazio-ne dell'asse ipotalamo-ipo-fisi-surrene, che comportarilascio di cortisolo, ma an-che effetti anoressici) e il fe-gato (vedi riquadro in alto).Proprio a livello epatico siverifica la più nota rispostadel fenomeno infiammato-rio, nota come risposta difase acuta.

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Il fegato viene stimolato da citochine proinfiammatorie, che induconola produzione di proteine positive dì fase acuta (ad esempio proteina C re-attiva, aptoglobina, siero amiloide A, fibrinogeno, ceruloplasmina, metal-lotioneine), le tipiche molecole usate per rilevare la presenza di tale pro-cesso. Il fegato è un organo molto dinamico e svolge innumerevoli altrefunzioni, durante la sollecitazione infiammatoria può dunque rallentarele sue usuali attività, fatto che comporta la riduzione di alcune proteine,per questo denominate proteine negative di fase acuta. Tra queste figura-no: albumine, lipoproteine, enzimi (come la paraoxonasi o quelli prepostiall'eliminazione della bilirubina), ormoni proteici (ad esempio, IGF-1) pro-teine carrier di vitamine (come la vitamina A) e ormoni (come il cortisolo).

Il fegato svolge dunque un ruolo cruciale nella risposta infiammatoria,è funzionalmente attivo, ma può essere sottoposto a condizioni conflit-tuali, che comportano la riduzione - temporanea o prolungata - di alcuneproteine comunemente sintetizzate. Questa situazione determina modifi-cazioni metaboliche in vari tessuti e organi, nonché conseguenze a livellodelle performance, anche di notevole importanza. •

Risposta immunitariae dieta

La risposta immunitaria è influen-zata da fattori genetici, ambientali edalla loro interazione. Pur non trascu-rando la rilevanza dell'effetto genetico,è evidente come la componente am-bientale eserciti un ruolo determinate.

Due aspetti, in particolare, sono fon-damentali: il microbiota gastrointesti-nale e la dieta. Su quest'ultimo aspettoconcentreremo la nostra attenzione.La dieta fornisce principalmente nu-

trienti destinati all'ospite ma anchealla microflora che popola il tratto di-gestivo. In entrambi i casi, interagi-sce direttamente o indirettamente con il sistema immunita-

FIGURA 1 - Relazione tra disponibilità di nutrientie sviluppo delle principali malattie metabolichedella bovina da latte

Chetosicitochine

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La dieta fornisce principalmente nutrienti destinati all'ospitema anche alla microflora che popola il tratto digestivo.Interagisce direttamente o indirettamente con il sistemaimmunitario e condiziona il metabolismo, contrastandoo favorendo lo sviluppo di disturbi immunitari e/o metabolici.

rio e condiziona il metabo-lismo, contrastando o favo-rendo lo sviluppo di disturbiimmunitari e/o metabolici(figura 1).Una dieta equilibrata,

per quantità e composizio-ne, dunque agisce almeno aquattro livelli:

• Contrasta lo sviluppo dimicrorganismi patogeni neltratto gastro-intestinale. Adesempio eccessi di carboi-drati fermentescibili sonoresponsabili di dismicrobi-smi nei prestomaci e sonoalla base di gravi affezio-ni, come acidosi e subaci-dosi. In questa condizionesono liberate sostanze tos-siche e fortemente immu-nogeniche, come endotossi-ne e ammine biogene. Seb-bene non sia ancora chiarala modalità con cui questesostanze interagiscono conil sistema immunitario (es.stimolazione dell'epitelioruminale, danneggiamentodell'epitelio, assorbimento),

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è certo che al loro esagerato rilasciosi associano patologie dell'ospite (es.stati infiammatori sistemici, laminiti).

• Previene danni e alterazioni dellafunzionalità dell'epitelio intestinale.La dieta equilibrata stimola la crescitadi microbi con azione protettiva dell'e-pitelio ed evita modificazioni della suapermeabilità, impedendo così il pas-saggio di sostanze tossiche o immu-nogeniche.

• Mantiene efficienti risposte delle di-fese cellulari dell'ospite. Vari nutrien-ti una volta assorbiti garantiscono lapresenza di molecole (es. oligoelemen-ti, vitamine, aminoacidi, acidi grassiessenziali, antiossidanti) che esalta-no il ruolo difensivo delle popolazionileucocitarie e proteggono alcuni deli-cati sistemi cellulari, evitando così laliberazione di DAMPs, responsabili divari disturbi metabolici come chetosi,lipidosi epatica, obesità;

• Migliora la resistenza dell'ospite incaso di attacco dei patogeni. Per l'otti-male orchestrazione metabolica e perla capacità di promuovere una più ra-pida risoluzione dei processi difensivi.

Errori gestionaliche influisconosull'immunità

Recenti ricerche hanno consentitodi evidenziare come alcune situazio-ni, che sono ricorrenti in allevamen-to, possano determinare fenomeni di-sregolativi nel sistema immunitario.

Eventi stressanti

Il primo esempio è quello che corre-la la presenza di alcuni eventi stres-santi con l'alterazione della perme-abilità intestinale. Questa condizio-ne si verifica quando i legami tra lemembrane laterali delle cellule inte-stinali sono allentati, per cui si vienea formare un pertugio da cui possonotransitare molecole e/o cellule micro-biche dal lume intestinale all'internodell'ospite. I legami tra cellule sonocostituiti da proteine che unisconoin modo pressoché ermetico le duemembrane laterali (per questo tali le-gami si chiamano giunzioni stretteo tight junction), impedendo il pas-saggio di qualsiasi molecola. In unsoggetto sano non vi è permeabilitàdell'epitelio intestinale.Si è tuttavia rilevato che vari fatto-

ri, biotici e abiotici, sono in grado diaumentarla. Severi stress, come l'e-sercizio fisico prolungato, il consumodi farmaci o l'assunzione di sostan-ze che riducono il flusso sanguignointestinale, l'ipertermia, l'abnormesviluppo microbico, fasi fisiologichecritiche (come svezzamento, peripar-to), aumentano la permeabilità in-testinale, anche in tempi piuttostorapidi. In una prova condotta nel Di-partimento di scienze animali, dellanutrizione e degli alimenti dell'Uni-versità Cattolica di Piacenza, le pe-core hanno evidenziato un rapido emarcato aumento della permeabilitàintestinale con la semplice sommini-strazione ripetuta di un antinfiamma-torio (indometacina).

La risposta immunitaria è determinata dall'interazione di fattori genetici e ambientali

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L'aumento della permeabilità è statoconfermato con il test del lattulosio,zucchero semplice a bassa fermente-scibilità, che viene rapidamente rile-vato nel sangue quando vi sono dan-ni all'epitelio del digerente. Contem-poraneamente questa condizione hacomportato turbe gastro-intestinali esevere modificazioni del quadro ema-tochimico, come un marcato stato in-fiammatorio, stress ossidativo, mobi-lizzazione di riserve lipidiche, ridottafunzionalità epatica.

Un prolunçatoerrore nutrizionale

Un secondo esempio è quello che as-socia un prolungato errore nutriziona-le a uno scompenso del sistema immu-nitario. Tale situazione, caratterizzatadalla presenza di uno stato infiamma-torio moderato ma cronico, è definitametainfiammazione. Nell'uomo è spes-so la conseguenza di stili di vita disor-dinati (ad esempio eccessi nutrizionali,eccesso di alcool, fumo, scarsa attivitàmotoria, inadeguato periodo di sonno,digiuno prolungato, depressione, gravistress emotivi, abuso di farmaci) ed ètipica dei soggetti obesi.

Oltre allo stato infiammatorio ser-peggiante, la condizione di metain-fiammazione si associa spesso a fe-nomeni di stress ossidativo e insuli-no-resistenza. Nel complesso, questifattori predispongono allo sviluppo dimalattie degenerative come il diabete,cardiopatie, artrosi, ipertensione. Nellebovine in transizione una condizioneanaloga è stata descritta quando si faricorso a diete con un eccessivo con-tenuto di energia (ad esempio 20-30%in più dell'apporto raccomandato) perl'intero periodo di asciutta.

Obiettivo di tali studi (condotti pressol'Università americana dell'Illinois) eraquello di prevenire o attenuare il tipicodeficit energetico di inizio lattazione.I risultati hanno in realtà evidenziatoche le bovine iper-alimentate, rispet-to a quelle nutrite secondo i loro fab-bisogni, hanno ridotto maggiormentel'ingestione nel periparto, mobilizzatopiù riserve corporee, mostrato elevatasuscettibilità a sviluppare risposte in-fiammatorie, ridotta funzionalità epa-tica, maggior livello di stress ossidati-vo e riduzione delle loro performance(produttive e riproduttive).

Questi dati confermano che un erro-re alimentare prolungato è in grado dicausare gravi modificazioni metaboli-

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che e immunitarie, che ridu-cono l'immunocompetenza inmodo prolungato nel peripar-to, anche quando il difetto nu-trizionale scompare (ad esem-pio in avvio di lattazione).

Azione di alcuninutrienti

sul sistema imunitario

Un terzo esempio è quel-lo che si può ricavare dall'a-zione di alcuni nutrienti cheorientano il funzionamentodel sistema immunitario esono essenziali nello svilup-po di alcune specifiche fun-zioni immunitarie, come ta-luni acidi grassi insaturi. Il potenziale meccanismo dellecategorie più note di acidi grassi ali-mentari - omega-6 e omega-3 - riguar-da la loro capacità di modulare la ri-sposta infiammatoria tanto nella faseacuta, a uno dei tanti agenti stressori,quanto nella fase che appronta la riso-luzione del processi difensivo, ovverola guarigione.Entrambe le categorie di acidi grassi

Da alcuni studi emerge che l'uso prolungatodi antinfiammatori può comportare fenomeni disregolatividel sistema immunitario

sono essenziali ma lo sbilanciamen-to di una forma rispetto all'altra puòorientare la risposta verso un ecces-so di infiammazione (troppi omega-6)o verso la sua inibizione (troppi ome-ga-3). Per tale ragione si associa la lorocorretta assunzione di tali acidi omegaa una vita sana. Per l'uomo, si ritieneadeguata un'assunzione pari o minore

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al rapporto di 4:1 (omega-6/omega-3). La loro disponibi-lità a livello cellulare infattipromuove la sintesi di sva-riati mediatori (eicosanoidi)con azioni complesse e spes-so contrapposte, che stabili-scono l'avvio, la durata e larisoluzione del processo in-fiammatorio.Negli animali allevati l'as-

sunzione di questi nutrienti èspesso sbilanciata, in quantole fonti alimentari più diffusesono ricche dì omega-6 e po-vere di omega-3 (specialmen-te a lunga catena come aci-do docosaesaenoico e acidoeicosapentaenoico). Per que-sta ragione una aggiunta diomega-3 spesso sortisce ef-

fetti positivi, purché sia offerta in for-ma ruminoprotetta, che non consentela loro inattìvazione a livello ruminale.

Erminio TrevisiDipartimento di scienze animali,della nutrizione e degli alimentiUniversità Cattolica di Piacenza

(*) Bordon 2014, Nature review immunology.

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