Protocollo di ricerca clinica innovativa Studio GISSI ... · LP-PLA2: lipoproteina associata alla...

1 GISSI Outliers CAPIRE – Prot. K10, Ver. 2 ottobre 2017

Protocollo di ricerca clinica innovativa

Studio GISSI Outliers

CAPIRE

(Coronary Atherosclerosis in outlier subjects: Protective and Individual Risk factor Evaluation)

Valutazione dei meccanismi di protezione o di suscettibilità individuali nei confronti della malattia aterosclerotica delle arterie coronariche e delle

relative manifestazioni cliniche

Versione: 2 ottobre, 2017

Protocollo n. K10

Coordinamento dello Studio:

Fondazione "per il Tuo cuore" - HCF ONLUS

Le informazioni contenute all’interno del presente documento sono di proprietà del Gruppo

GISSI e non possono essere riprodotte, pubblicate e divulgate ad altri senza autorizzazione

scritta del Gruppo GISSI


Sommario

Pagina della firma del Coordinatore dello studio…………………………………........ 3

Pagina della firma del Principal Investigator …………………………………………….. 4

Elenco delle abbreviazioni……………………………………………………………........ 5

1. Sintesi dello studio…………………………………………………………………....... 6

2. Introduzione…………………………………………………………………….............. 7

3. Obiettivo primario dello studio ………………….……………………………...……... 11

4. Disegno dello studio …………………………………………………………………… 11

5. Popolazione dello studio……………………………………………………………….. 5.1 Criteri di esclusione 5.2 Definizione dei fattori di rischio 5.3 Definizione di aterosclerosi coronarica allo studio MSCT

11 12 13 14

6. Procedure dello studio………………………………………………………………….. 6.1 Marcatori biologici 6.2 Criteri di selezione dei centri partecipanti 6.3 Criteri di qualità dell’esecuzione dell’esame MSCT delle arterie coronarie 6.4 Controllo di qualità dei criteri di selezione

14 16 16 16 17

7. Metodologia di analisi statistica..………………………………………………........... 17

8. Risultati attesi………………………………………………………………………........ 19

9. Aspetti etici…………………………………………………………………................... 9.1. Aspetti regolatori 9.2. Consenso informato 9.3. Sicurezza

19 19 20 20

10. Steering Committee …..………………………………………………………………... 20

11. Logistica, proprietà del database, norme per la pubblicazione.………………........ 21

Appendice A – Coordinamento ……………………………………………….…………... 22

Appendice D – Dichiarazione di Helsinki…………………………………………………. 28

Bibliografia………………………………………………………………………….............. 32


Prof. Attilio Maseri 02 ottobre 2017

Pagina della firma del Coordinatore dello studio

Protocollo GISSI Outliers CAPIRE: Valutazione dei meccanismi di protezione o di

suscettibilità individuali nei confronti della malattia aterosclerotica delle arterie coronariche

e delle relative manifestazioni cliniche.

Approvato da:

Coordinatore

________________________

Firma

_________________________

Data

_____________


Pagina della firma del Principal Investigator

Protocollo GISSI Outliers CAPIRE: Valutazione dei meccanismi di protezione o di

suscettibilità individuali nei confronti della malattia aterosclerotica delle arterie coronariche

e delle relative manifestazioni cliniche.

Ho letto il protocollo e concordo di condurre il presente studio in accordo con tutte le

condizioni del protocollo e nel rispetto della Dichiarazione di Helsinki e della normativa

vigente in materia di sperimentazione clinica.

Principal Investigator

____________________________

Firma

_________________________

Data

_____________


ELENCO DELLE ABBREVIAZIONI

AHA: American Heart Association

CAC: calcificazione delle arterie coronarie

CD40L: CD40 ligando

DNA: acido desossiribonucleico

ECG: elettrocardiogramma

HDL: lipoproteine ad alta densità

HOMA: HOmeostasis Model Assessment

ICAM: molecola di adesione intracellulare

IgG anti LDL ox: anticorpi anti LDL ossidate

IL: Interleuchina

IMT: spessore medio-intimale

IVUS: ecografia intravascolare

LDL: lipoproteine a bassa densità

Lp (a): lipoproteina a

LP-PLA2: lipoproteina associata alla fosfolipasi A2

MCP-1: proteina chemiotattica per i monociti

MMP : metalloproteinasi

MSCT: tomografia computerizzata multistrato

STEMI: infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST

TIA: attacco ischemico transitorio

TIMP-1: inibitore tissutale della metalloproteinasi-1

VCAM-1 : molecola di adesione vascolare


1. Sintesi dello studio

Il rischio di sviluppare le manifestazioni cliniche della cardiopatia ischemica attualmente

viene stimato su modelli di predizione multifattoriali integrati che si basano sulla presenza

di fattori di rischio non modificabili, quali l’età, il sesso e la storia familiare per cardiopatia

ischemica precoce, e fattori di rischio convenzionali modificabili quali l’ipertensione

arteriosa, l’ipercolesterolemia, il fumo e il diabete mellito.

La valutazione integrata dei soli fattori di rischio tradizionali, benché utile per la

valutazione del rischio globale di eventi e per l’attuazione di strategie di prevenzione a

livello di popolazione, presenta delle limitazioni di accuratezza di predizione nel singolo

paziente. Se la relazione tra fattori di rischio e manifestazioni cliniche della cardiopatia

ischemica presenta delle limitazioni, ancora più debole appare la correlazione tra fattori di

rischio tradizionali e processo di aterosclerosi coronarica, substrato della maggior parte

delle sindromi ischemiche.

Per quanto, in uno studio di popolazione, l’associazione tra fattori di rischio,

aterosclerosi coronarica e manifestazioni cliniche sia chiaramente dimostrata, esiste una

rilevante variabilità individuale e i limiti di questa correlazione sono dimostrati

dall’esistenza di un numero non trascurabile di soggetti che si collocano agli estremi

opposti del comportamento medio rispetto al modello di predizione classico (outliers).

Sono i soggetti che pur in presenza di molteplici fattori di rischio non sviluppano né eventi

coronarici né aterosclerosi coronarica oppure quelli che presentano eventi e malattia

coronarica in assenza di fattori di rischio. Questa osservazione dimostra come la presenza

di fattori di rischio in un singolo individuo non sia di per sé condizione né necessaria né

sufficiente per lo sviluppo della malattia, non soddisfacendo pertanto il postulato di

causalità patogenetica posto da Koch e come, invece, fattori individuali non noti, genetici

e/o ambientali, potrebbero svolgere una azione di protezione o di rischio nello sviluppo

della malattia.

Il presente studio, analizzando popolazioni agli estremi (outliers) per presenza di

malattia aterosclerotica coronarica e rischio cardiovascolare, si propone di individuare

eventuali nuovi fattori di protezione o di rischio allo scopo di generare nuove ipotesi

eziopatogenetiche nei riguardi dell’aterosclerosi coronarica e di conseguenza di

individuare potenziali nuovi bersagli terapeutici.

La popolazione dello studio verrà selezionata partendo dal dato anatomico, fornito dallo

studio non invasivo TC multistrato delle arterie coronarie (MSCT) studio che sarà eseguito

su indicazione clinica e non specificamente effettuato per selezionare i pazienti da inserire


nello studio, di assenza o presenza di estesa aterosclerosi delle arterie coronarie.

Successivamente il dato anatomico verrà integrato con il profilo di rischio cardiovascolare

basato sul numero di fattori di rischio presenti nei singoli soggetti. In questo modo si

selezioneranno le due popolazioni outliers costituite (a) da un primo gruppo di soggetti con

coronarie indenni da aterosclerosi pur avendo molteplici fattori di rischio e (b) da un

secondo gruppo di soggetti con diffusa malattia aterosclerotica delle arterie coronarie pur

in presenza di un basso profilo di rischio. Inoltre verranno selezionate due popolazioni di

controllo di soggetti paradigmatici: (c) soggetti che presentano coronarie indenni da

aterosclerosi e basso profilo di rischio, (d) soggetti con malattia coronarica in presenza di

molteplici fattori di rischio.

Tutti i pazienti selezionati saranno quindi sottoposti a prelievo venoso periferico e i

campioni biologici andranno a costituire una banca biologica dedicata. I campioni di siero,

plasma e DNA saranno utilizzati per caratterizzare e quantizzare i fattori di rischio e di

protezione individuale attraverso il dosaggio di marcatori noti ed emergenti nell’ambito del

profilo lipidico, metabolico, trombotico, infiammatorio, immunologico e genetico.

Il disegno dello studio è di tipo prospettico con una fase trasversale di confronto tra le

popolazioni e una fase longitudinale di follow-up delle diverse popolazioni. Una prima fase

di analisi retrospettiva su popolazioni già incluse in database istituzionali esistenti è stata

effettuata al fine di raccogliere dati sulla prevalenza della popolazione che risponde ai

criteri di selezione stabiliti dal protocollo.

2. Introduzione

L’aterosclerosi è un processo patologico sistemico le cui manifestazioni clinicamente

significative a livello delle arterie coronarie (evento maggiore: sindrome coronarica acuta,

STEMI fatale e non fatale, morte improvvisa) non risultano strettamente correlate alla sua

estensione e severità. La modalità di presentazione della prima manifestazione della

cardiopatia ischemica è molto variabile e caratterizzata in oltre il 50% dei casi da eventi

acuti (sindrome coronarica acuta, STEMI fatale e non fatale e morte improvvisa). 1

L’identificazione di soggetti a rischio per eventi coronarici costituisce generalmente la

premessa per l’attivazione di strategie di prevenzione primaria. Attualmente la predizione

del rischio di eventi coronarici si basa su metodi di stratificazione multifattoriali

(Framingham Risk Score, PROCAM, SCORE, Progetto CUORE), derivati da studi

longitudinali condotti su gruppi di popolazione seguiti nel tempo, che integrano i fattori di

rischio tradizionali di cui i principali sono stati individuati dal Framingham Heart Study quali


l’età, il sesso, l’ipertensione arteriosa, l’ipercolesterolemia, il fumo, il diabete mellito,

l’obesità e la storia familiare per cardiopatia ischemica precoce. 2-6

La predizione del rischio mediante algoritmi di rischio (Framingham Risk Score, SCORE

per la popolazione europea o Progetto CUORE dall’Istituto Superiore di Sanità per la

popolazione italiana) è il riferimento standard per la stima del rischio di eventi

cardiovascolari così da rappresentare anche il termine di paragone di base per la

valutazione del valore prognostico incrementale di nuovi criteri di stratificazione

prognostica. 7

La valutazione integrata dei soli fattori di rischio tradizionali, benché utile per la stima

del rischio di eventi attribuibile ad una popolazione generale, presenta comunque delle

limitazioni di accuratezza prognostica nel singolo soggetto principalmente in quanto i

fattori che determinano la suscettibilità e la protezione individuale nei confronti dei fattori di

rischio sono in gran parte sconosciuti, tanto da orientare la ricerca verso l’identificazione di

nuovi marcatori di rischio. 8-11

In una metanalisi di 122.458 pazienti con eventi coronarici acuti, benché il rischio

aumentasse in media all’aumentare del numero di fattori di rischio presenti, circa il 15%

degli uomini e il 20% delle donne non presentavano nessuno dei 4 fattori di rischio

convenzionali.12 In modo speculare, un’analisi degli studi CHA, MRFIT e FHS evidenziava

come i pazienti esposti ad almeno 2 fattori di rischio avevano un maggior rischio di

mortalità per cardiopatia ischemica, ma la prevalenza di soggetti che, con lo stesso profilo

di rischio, erano morti per altre cause, era comunque considerevole (70%) tanto da far

concludere che la presenza di più fattori di rischio fosse una condizione necessaria ma

non sufficiente a causare la manifestazione clinica in tutte le persone esposte e che fattori

individuali, ambientali e/o genetici, possono avere un ruolo protettivo nella manifestazione

della malattia.13

Se la relazione tra fattori di rischio convenzionali e manifestazioni cliniche della

cardiopatia ischemica presenta dunque delle limitazioni, ancora meno accurata risulta la

correlazione tra fattori di rischio e processo di aterosclerosi coronarica, substrato

anatomico della maggior parte delle sindromi ischemiche. 14-19

In numerosi studi è stato valutato il potere prognostico, addizionale alla stima del rischio

clinico, di diverse metodiche non invasive basate sull’inducibilità dell’ischemia miocardica

(test ergometrico, ecocardiografia da stress, tecniche di perfusione miocardica con

radionuclidi), limitando però in questo modo il potere di predizione alla presenza di

aterosclerosi coronarica ostruttiva, nei confronti dell’insorgenza di angina e morte cardiaca


e solo marginalmente il rischio di infarto miocardico acuto. A conferma di ciò, studi

angiografici eseguiti in pazienti con occlusione coronarica acuta che venivano sottoposti a

trombolisi hanno dimostrato che oltre a essere prevalente la malattia monovasale, già di

per sé oggetto di una ridotta accuratezza diagnostica da parte delle metodiche basate

sulla ricerca di ischemia inducibile, la placca responsabile dell’evento non risultava critica

e quindi non limitante il flusso coronarico nel 75% circa dei casi.20-22

Quindi, proprio in ragione delle evidenze che le complicanze acute del processo

aterosclerotico si verificano più frequentemente nel contesto di placche non ostruttive,

sono state proposte, come metodi di stratificazione prognostica maggiormente accurati,

tecniche diagnostiche che forniscono informazioni riguardanti la presenza di aterosclerosi

in fase subclinica.

Pertanto, per incrementare la stima del rischio, sono state introdotte nuove variabili

indirette e dirette, per lo più anatomiche quali le caratteristiche geometriche del ventricolo

sinistro 23-25, lo spessore medio-intimale carotideo (IMT) 26,27 e l’estensione del calcio

coronarico (CAC). 28

Rispetto al solo utilizzo del profilo clinico del rischio, tale approccio, basato

sull’identificazione diretta e indiretta della malattia aterosclerotica in fase subclinica, ha

aumentato in media, e in particolari sottogruppi (diabetici e anziani), il potere predittivo

nelle popolazioni studiate.

Infatti, circa il 20% dei pazienti apparentemente sani con basso rischio cardiovascolare

(stimato come <10% FRS a 10 anni) presentano test diagnostici non invasivi indicativi

della presenza di malattia aterosclerotica subclinica e il 20% dei pazienti con alto rischio

(stimato come >20% FRS a 10 anni) risultano indenni da malattia. 29

Inoltre vi è una scarsa concordanza tra i differenti test di imaging proposti (IMT

mediante ecografia vascolare, CAC e calcificazioni aortiche mediante TC e carico di

aterosclerosi dell’aorta toraco-addominale mediante risonanza magnetica), mettendo in

evidenza la difficoltà di produrre informazioni dello stato di un letto vascolare attraverso lo

studio di un distretto diverso. Ulteriori limitazioni riguardo a tale approccio sono

rappresentate dall’evidenza che la prevalenza dei fattori di rischio convenzionali per la

patologia aterosclerotica carotidea e coronarica risultano differenti30 e che le calcificazione

coronariche rappresentano un evento tardivo del processo di aterosclerosi e che la loro

estensione è maggiormente associata alle manifestazioni cliniche stabili della cardiopatia

ischemica rispetto alle manifestazioni acute.31


Un’ulteriore dimostrazione delle limitazioni del paradigma che vorrebbe strettamente

correlare la presenza dei fattori di rischio, le manifestazioni cliniche della cardiopatia

ischemica con l’aterosclerosi coronarica, è suggerita dal fatto che le manifestazioni

cliniche acute e croniche sono caratterizzate da un distinto profilo di malattia coronarica

sia in termini quantitativi che qualitativi. 31-32

Cosi come la relazione tra fattori di rischio ed eventi coronarici appare valida solo

considerando la popolazione generale o specifici sottogruppi, anche la correlazione tra

fattori di rischio e estensione dell’aterosclerosi coronarica documentata mediante studi

autoptici 14-16, studi angiografici17 e di ecografia intracoronarica (IVUS), appare limitata. 18

In particolare, la presenza di aterosclerosi coronarica, definita come percentuale della

superficie intimale delle arterie epicardiche ricoperta da placche fibrose rilevata attraverso

studi autoptici, non risulta correlata ai valori di pressione arteriosa sistolica e lo è, invece,

solo debolmente ai livelli di colesterolo, presentando un’ampia dispersione dei dati

individuali intorno ai valori medi, suggerendo che alcuni individui abbiano un notevole

grado di protezione contro gli effetti aterogeni del colesterolo mentre altri siano

estremamente suscettibili oppure che il processo di aterogenesi sia promosso anche da

altri fattori.15-16 Tale variabilità si riscontra anche analizzando la relazione tra i valori di

colesterolo e la mortalità per cardiopatia ischemica in relazione a diversi paesi e gruppi

etnici.33

Un recente studio ha, inoltre, dimostrato che in una popolazione di soggetti senza

precedenti manifestazioni cliniche di cardiopatia ischemica che venivano sottoposti a TC

multistrato delle arterie coronarie, circa il 18% di coloro che avevano aterosclerosi

coronarica non presentava nessun fattore di rischio convenzionale mentre il 12% dei

soggetti con coronarie indenni da aterosclerosi avevano almeno 3 fattori di rischio. Questi

risultati confermano come la presenza dei fattori di rischio non sia di per sé una condizione

necessaria e sufficiente per lo sviluppo di aterosclerosi ma che fattori individuali non noti,

genetici, ambientali possano avere un ruolo determinate nello sviluppo della malattia. 35

La MSCT consente la valutazione non invasiva della presenza, dell’estensione e della

severità della patologia aterosclerotica coronarica oltre alla valutazione della parete

vascolare, del processo di rimodellamento e delle caratteristiche della placca. In

particolare l’alto valore predittivo negativo della MSCT, quindi la capacità di esclusione

della coronaropatia aterosclerotica, permette di individuare, in modo diretto, e

maggiormente accurato rispetto ad altre metodiche non invasive, i soggetti con arterie

coronarie indenni da aterosclerosi. Inoltre, al di là dei limiti, peraltro sempre più contenuti


con le nuove evoluzioni tecniche di quantificazione della severità della stenosi, la MSCT

meglio individua i segmenti con malattia subclinica aumentando quindi la precisione della

definizione di estensione del processo aterosclerotico globale. 37

3. Obiettivo primario dello studio

Il presente studio si propone di analizzare, in pazienti apparentemente sani (già

sottoposti per indicazione clinica a MSCT) con un profilo di rischio clinico agli estremi della

distribuzione del rischio di eventi cardiovascolari, il ruolo di fattori protettivi o predisponenti

nei confronti della malattia aterosclerotica coronarica e dello sviluppo di manifestazioni

cliniche. Tale approccio ha lo scopo di consentire la generazione di possibili nuove ipotesi

su meccanismi eziopatopatogenetici ancora sconosciuti del processo di aterosclerosi

coronarica.

4. Disegno dello studio

Lo studio è di tipo prospettico, osservazionale, multinazionale, multicentrico con una

fase trasversale di confronto tra le popolazioni selezionate e una fase longitudinale, di

follow up di 10 anni. L’arruolamento dei pazienti avverrà nell’arco di 2 anni; ogni paziente

sarà seguito in follow-up per un primo periodo di 5 anni con visite cliniche annuali e

contatti telefonici semestrali (6, 18, 30, 42, 54 mesi), e successivamente per ulteriori 5

anni con contatti telefonici annualiallo scopo di raccogliere informazioni riguardanti

l’eventuale comparsa di eventi clinici maggiori cardiovascolari (STEMI e nonSTEMI fatale

e non fatale, morte per cause cardiache).

5. Popolazione dello studio

La popolazione oggetto dello studio sarà selezionata tra i soggetti di età compresa tra i

45 e i 75 anni, di entrambi i sessi che in assenza di precedenti manifestazioni clinico

strumentali di cardiopatia ischemica, siano già stati sottoposti a studio delle arterie

coronarie mediante MSCT 64-slice (o superiori) con apparecchiature diagnostiche

commerciali sulla base di indicazioni cliniche riconosciute. Le indicazioni riconosciute

all’esecuzione dell’esame MSCT delle arterie coronarie seguono i criteri di appropriatezza

posti dall’American College of Cardiology e dalla European Society of Cardiology 36,37:

dolore toracico o possibili equivalenti anginosi a probabilità bassa o intermedia per


cardiopatia ischemica, pazienti con controindicazioni all’esecuzione di diagnostica

alternativa per cardiopatia ischemica, precedenti test diagnostici per ischemia inducibile

non conclusivi (equivoci o dubbi), screening per malattia coronarica in contesto di

valutazione preoperatoria per interventi di cardiochirurgia valvolare e non cardiaca.

Anche in fase di analisi retrospettiva sono stati seguiti gli stessi criteri di selezione.

All’interno di questa popolazione partendo in modo preliminare dal risultato dell’esame

MSCT e successivamente in base al profilo di rischio verranno selezionati i due gruppi

outliers:

- Gruppo A: soggetti con completa assenza di aterosclerosi coronarica e 3 o

più fattori di rischio (autoriportati o documentati in occasione dell’esame MSCT).

- Gruppo B: soggetti con aterosclerosi coronarica diffusa ed estesa a più di 5

segmenti dei 16 segmenti codificati dall’AHA38 e 0-1 fattore di rischio (autoriportato o

documentato in occasione dell’esame MSCT) con l’esclusione dei soggetti con diabete

mellito sia di tipo 1 che di tipo 2 come unico fattore di rischio.

Utilizzando i medesimi criteri, verranno quindi selezionate due popolazioni di controllo,

con un rapporto caso: controllo di 1:1, costituite da:

- Gruppo C: soggetti con completa assenza di aterosclerosi coronarica e 0-1

fattore di rischio (autoriportato o documentato in occasione dell’esame MSCT) con

l’esclusione dei soggetti con diabete mellito sia di tipo 1 che di tipo 2 come unico

fattore di rischio.

- Gruppo D: soggetti con aterosclerosi coronarica diffusa ed estesa a più di 5

segmenti dei 16 segmenti codificati dall’AHA e 3 o più fattori di rischio (autoriportati o

documentati in occasione dell’esame MSCT).

5.1 Criteri di esclusione

- soggetti il cui studio angiografico mediante MSCT delle arterie coronarie non soddisfi i

criteri di qualità definiti dal protocollo.

- precedenti eventi cardiovascolari relativi alla malattia coronarica (infarto miocardico

acuto, angina instabile, angina cronica stabile, precedente rivascolarizzazione coronarica,

scompenso cardiaco cronico ad eziologia ischemica) sia clinicamente manifesti, sia

riscontrati attraverso metodiche diagnostiche convenzionali.


- pazienti con patologia cardiaca nota o riscontrata al momento dell’esame quali

cardiomiopatia dilatativa di qualsiasi eziologia, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva,

fibrillazione atriale, miocardite e patologia infiammatoria vascolare.

- pazienti con precedenti manifestazioni cliniche acute e croniche di aterosclerosi

periferica (ictus cerebri di tipo ischemico, TIA, precedente intervento di rivascolarizzazione

carotidea mediante approccio chirurgico o angioplastica percutanea; vasculopatia

periferica sintomatica: claudicatio a riposo e da sforzo, precedente amputazione per

ischemia periferica, precedente intervento di chirurgia vascolare o angioplastica

percutanea agli arti).

- pazienti affetti da patologia infiammatoria cronica e patologia neoplastica in atto.

5.2 Definizione dei fattori di rischio

Familiarità per cardiopatia ischemica: storia di precoci manifestazioni di cardiopatia

ischemica in parenti di primo grado, con esordio < 55 anni se di sesso maschile e < 65

anni se di sesso femminile.

Ipertensione arteriosa: storia di ipertensione arteriosa, trattamento antipertensivo in

corso o rilevazione recente di valori di pressione arteriosa > 140/90 mmHg.

Ipercolesterolemia: valori di colesterolo totale superiori a 200 mg/dl oppure minori a

200 mg/dl ma in corso di terapia ipolipemizzante.

Diabete mellito: valori di glicemia plasmatici a digiuno ≥ 126 mg/dl o ≥ 200 mg/dl dopo

il pasto o terapia ipoglicemizzante orale o con insulina in corso.

Fumo di sigaretta: corrente abitudine al fumo di sigarette o recente astensione (<1

anno).

Nei criteri di arruolamento la scelta di cut-off di rischio per le diverse popolazioni basati

sul numero di fattori di rischio è finalizzata a fornire semplici criteri di selezione,

agevolando il lavoro dei centri partecipanti. Basandosi su i dati della letteratura3, la

maggior parte dei pazienti che non presentano alcun fattore di rischio o un solo fattore di

rischio appartengono alla categoria di rischio < 10% di eventi a 10 anni secondo

Framingham e i pazienti con 3 o più fattori di rischio appartengono alla categoria di rischio

> 20% di eventi a 10 anni. In seguito, per l’intera popolazione inclusa nello studio, verrà

eseguita la stima del rischio secondo diversi punteggi noti e validati dalla letteratura in

particolare con riferimento alle carte del rischio italiane (progetto Cuore dell’Istituto

Superiore di Sanità); tale procedura sarà utilizzata anche come controllo di qualità della

selezione della popolazione.


5.3 Definizione di aterosclerosi coronarica allo studio MSCT

Il processo di aterosclerosi coronarica viene definito nel contesto dello studio MSCT

delle arterie coronarie, come la presenza, a livello di un segmento coronarico, di un

qualunque tipo di placca, comprese le placche calcifiche focali eccentriche che non

condizionano riduzione di calibro del lume vasale e le placche non calcifiche che

determinano solo rimodellamento positivo.

6. Procedure dello studio

La sequenza delle procedure da seguire nello studio prospettico vengono riportate nei

punti seguenti.

1. Lettura dell’esame MSCT 64-slice (o superiori) eseguito, sulla base di una indicazione

clinica riconosciuta mediante apparecchiature diagnostiche commerciali. L’esame sarà

valutato sulla base dei risultati riguardanti la presenza/assenza di aterosclerosi

coronarica e la sua estensione che rappresentano i principali criteri di inclusione nello

studio. In una successiva fase di lettura centralizzata potranno essere estratte

informazioni aggiuntive che riguarderanno il numero di vasi coinvolti, la composizione

delle singole lesioni e la riduzione del calibro del vaso.

2. Verifica dei criteri di selezione e inclusione del soggetto con firma del consenso

informato alla partecipazione allo studio e all’esecuzione di prelievo venoso periferico.

3. Dettagliata intervista strutturata riguardante i dati anagrafici, antropometrici, i fattori di

rischio convenzionali, i precedenti anamnestici, le abitudini alimentari e le eventuali

terapie in corso.

4. Prelievo venoso periferico di circa 30 ml di sangue. Il prelievo può essere eseguito

dopo l’esame MSCT qualora il soggetto sia a digiuno da almeno 12 ore, in caso

contrario il prelievo venoso deve essere eseguito successivamente, nei tempi

concordati con il centro locale, entro 1 settimana dall’inclusione nello studio.

5. Registrazione di ECG a 12 derivazioni a riposo.

6. Consegna al paziente di questionari riguardanti i fattori psicosociali. I questionari

dovranno essere compilati dal paziente autonomamente.

7. Compilazione di una specifica scheda di raccolta dati che, unitamente alla copia della

documentazione dei più recenti (non superiori ai 12 mesi precedenti) dati ematochimici

relativi al profilo lipidico e glicemico, alla copia dell’ECG e alla copia dell’esame MSCT

registrata su supporto digitale verranno inviate in forma anonima al centro di

coordinamento dello studio.


8. Tutti i pazienti dovranno essere poi rivisti in follow-up. Il follow-up avrà la durata

complessiva di 10 anni. Nei primi 5 anni verranno effettuate visite cliniche a 1, 2, 3, 4, 5

anni e contatti telefonici semestrali a 6, 18, 30, 42, 54 mesi, nei successivi 5 anni i

pazienti saranno seguiti con contatti telefonici annuali. Durante le visite cliniche

verranno eseguite le valutazioni mediche svolte di prassi in questa tipologia di pazienti,

effettuato un ECG a 12 derivazioni e raccolta la documentazione di eventuali eventi

cardiovascolari maggiori occorsi dal contatto precedente. Alla visita a due anni sarà

effettuato inoltre un nuovo prelievo di sangue venoso periferico, la cui esecuzione e

trattamento ha le medesime caratteristiche del primo prelievo eseguito in fase di

inclusione nello studio, e sarà richiesto ai pazienti di compilare nuovamente i

questionari riguardanti i fattori psicosociali. Saranno raccolte inoltre informazioni

riguardanti i fattori di rischio e le abitudini alimentari.

Nel corso dei contatti telefonici si procederà invece a raccogliere informazioni circa lo

stato di salute del paziente e nell’eventualità si venisse a conoscenza che il paziente

ha avuto eventi cardiovascolari maggiori, si cercherà di ottenere la documentazione dei

medesimi.

Gli eventi cardiovascolari occorsi nella fase di follow-up, verranno valutati e classificati

da uno specifico comitato di valutazione degli eventi, composto da clinici esperti e non

coinvolti direttamente nella identificazione, inclusione e gestione dei soggetti dello

studio.

9. Il campione di sangue venoso prelevato verrà trattato secondo le procedure, che

verranno fornite ai centri partecipanti, la cui descrizione verrà fornita ai centri

partecipanti, al fine di ottenere microaliquote di 0,5 ml di sangue intero, buffy coat,

plasma e siero. Le microaliquote, identificate da codice numerico individuale, potranno

essere quindi conservate in freezer a -80°C presso i centri locali e successivamente

con le modalità di conservazione idonee trasferite presso la banca biologica dedicata

(Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano). I campioni biologici

saranno utilizzati per caratterizzare e quantizzare i fattori di rischio ambientali e/o

genetici attraverso il dosaggio di marcatori noti ed emergenti in merito al profilo lipidico,

metabolico, trombotico, infiammatorio, immunologico e genetico.

Una prima valutazione delle caratteristiche della popolazione inclusa nello studio avrà

lo scopo di:

- caratterizzare e quantificare i principali marcatori tradizionali riportati di seguito,

- effettuare un controllo di qualità dei criteri di arruolamento dei soggetti,


- identificare profili di rischio aggiuntivi non precisamente valutabili in fase di

arruolamento (es. sindrome metabolica).

6.1 Marcatori Biologici

Di seguito sono riportati i marcatori biologici per i quali è previsto il dosaggio nella

prima fase di analisi:

• profilo lipidico: colesterolo totale, LDL, HDL, IgG anti-LDL ossidate, Lp(a), trigliceridi,

Apolipoproteina A-1, Apolipoproteina -B, Apolipoproteina -E

• profilo metabolico: emoglobina glicata, HOMA index

• profilo infiammatorio: proteina C-reattiva, LP-PLA, pentraxina 3, MCP-1, IL-8, IL-10,

IL-5, P-selectin, ICAM, VCAM-1, CD40L, TIMP-1, MMP

• profilo genetico: analisi di polimorfismi in particolare legati al cromosoma 9 (9p21)

La scelta di possibili successivi marcatori da dosare, seguendo sempre le finalità

descritte dal protocollo, verrà presa dallo Steering Committee dello studio avvalendosi

della consulenza di esperti nei singoli settori di interesse.

6.2 Criteri di selezione dei centri partecipanti

Per poter partecipare allo studio i centri devono necessariamente soddisfare i seguenti

requisiti, verificati da parte del centro di coordinamento dello studio:

1. numero di esami MSCT delle arterie coronarie > 250 / anno.

2. esperienza degli operatori ≥4 anni.

6.3 Criteri di qualità dell’esecuzione dell’esame MSCT delle arterie coronarie

I soggetti selezionabili attraverso i criteri descritti nel paragrafo 5, potranno essere

inclusi nella popolazione dello studio nel caso in cui il relativo esame TC delle arterie

coronarie necessariamente soddisfi i seguenti criteri di qualità:

- frequenza cardiaca nel corso della scansione angiografica ≤ 65 bpm

- densità a livello della radice aortica ottenuta mediante posizionamento di ROI (regione

di interesse) a tale livello > 300 HU

- presenza di massimo 2 segmenti giudicati non valutabili per quanto riguarda i rami

collaterali ed i segmenti periferici; il tronco comune e i tratti prossimali e medi delle 3

coronarie principali devono essere obbligatoriamente valutabili

- giudizio di qualità delle immagini nei 16 segmenti coronarici (punteggio minimo medio

per segmento >2)


Score di qualità - 0: inadeguata (artefatto severo, segmento non valutabile)

- 1: adeguata (artefatto moderato, qualità accettabile per uso clinico)

- 2: buona (artefatto minore)

- 3: eccellente (assenza di artefatto)

6.4 Controllo di qualità dei criteri di selezione

Il Centro Studi ANMCO (Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri) avrà la

responsabilità del controllo di qualità dei dati raccolti in merito ai criteri di arruolamento e di

follow-up. L’analisi dei marcatori biologici del rischio clinico (profilo lipidico completo e

glicemico) sarà utilizzata come indicatore della corretta presenza dei fattori di rischio

riportati in fase di inclusione nello studio. Verrà inoltre eseguita la stima del rischio

secondo diversi punteggi noti e validati dalla letteratura in particolare in riferimento alle

carte del rischio italiane (progetto Cuore dell’Istituto Superiore di Sanità). Verrà eseguita

anche una lettura centralizzata degli esami MSCT che dovrà valutare la correttezza dei

criteri di arruolamento sulla base dell’assenza, presenza ed estensione della malattia

aterosclerotica delle coronarie. La lettura centralizzata dell’esame fornirà anche

informazioni patologiche aggiuntive riguardanti il processo aterosclerotico, in particolare il

numero di vasi coinvolti, la riduzione del lume e la composizione delle singole lesioni. La

lettura centralizzata degli esami MSCT avrà sede presso il Centro Cardiologico

Fondazione Monzino di Milano. Gli studi MSCT potranno comunque essere a disposizione

di tutti i centri partecipanti, previo parere favorevole del Comitato Direttivo dello studio, per

eseguire ulteriori analisi supplementari a quelle previste dalla lettura centralizzata,

avvalendosi di riconosciute competenze e supporti tecnologici nell’ambito specifico.

7. Metodologia di analisi statistica

Tutti i pazienti selezionati che, in seguito al controllo di qualità dei dati di inclusione nello

studio, soddisferanno i criteri di arruolamento saranno oggetto della analisi. In ragione

della natura osservazionale dello studio saranno prodotte le sintesi descrittive delle 4

diverse popolazioni studiate, utilizzando media e deviazione standard per la descrizione di

variabili continue con distribuzione gaussiana mentre per quanto riguarda variabili

continue con distribuzione non normale verrà utilizzato il valore di mediana e 25°-75°

percentile. Differenti test statistici di confronto tra le popolazioni selezionate verranno

quindi utilizzati secondo le usuali metodologie di analisi statistica. Modelli di regressione

logistica potranno essere usati per analizzare la eventuale esistenza di associazioni


indipendenti tra le variabili raccolte con una variabile dipendente definita come fenomeno

biologico o come end-point clinico.

La definizione della numerosità del campione non può essere definibile a priori

mediante le comuni metodologie statistiche in ragione delle caratteristiche osservazionali

dello studio, l’uso di popolazioni estreme (outliers) come oggetto di ricerca e l’adozione di

una strategia di esplorazione multiparametrica sia nella fase iniziale che per le future

analisi che utilizzeranno i campioni conservati nella banca biologica.

Una stima della dimensione della popolazione dello studio può essere ricavata

mediante l’analisi retrospettiva eseguita su database esistenti.

L’interrogazione dei database esistenti di 4 centri ad alto volume, fornendo i dati in

merito alla prevalenza delle popolazioni che rispondono ai criteri di selezione del

protocollo, consente una stima della numerosità minima della popolazione arruolabile nello

studio prospettico.

Nella tabella 1 sono riportati i dati della prevalenza dei 4 gruppi rispetto ad una

popolazione generale selezionata in base ai criteri anatomici e di presenza di fattori di

rischio per un periodo mediano di 18 mesi.

In base ai dati ricavati dall’analisi retrospettiva e in considerazione dell’aumento del

numero di centri partecipanti allo studio prospettico, del previsto incremento annuo del

numero di esami in tutti i centri e del tempo di reclutamento fissato in 2 anni la popolazione

prevista è di 200 soggetti per ogni gruppo.

Tabella 1

Popolazione totale n 1119

coronarie indenni n 867 % % totale

FR 0-1* (gruppo C) 465 53.6 41.5

≥ 3 (gruppo A) 147 16.8 13.1

CAD > 5 segmenti n 252

FR 0-1* (gruppo B) 80 31.7 7.1

≥ 3 (gruppo D) 80 31.7 7.1

CAD: coronary artery disease; * escluso diabete mellito tipo 1 o tipo 2 come unico fattore di rischio


8. Risultati attesi

L’approccio innovativo di ricerca clinica, analizzando popolazioni outliers ovvero agli

estremi rispetto al comportamento medio della relazione tra fattori di rischio, aterosclerosi

coronarica e manifestazione cliniche della cardiopatia ischemica, si propone di individuare

la presenza di eventuali fattori protettivi o predisponenti individuali oggi ancora non noti.

Tale approccio potrà consentire di generare nuove ipotesi in merito a meccanismi

eziopatopatogenetici ancora sconosciuti del processo di aterosclerosi coronarica e delle

sue manifestazioni cliniche e quindi di sviluppare potenziali nuovi bersagli terapeutici.

I risultati di questo studio potranno essere inoltre utilizzati per formulare una stima del

rischio individuale più accurata al fine di attuare strategie terapeutiche di prevenzione

personalizzate, individuare quei pazienti particolarmente suscettibili che secondo le attuali

stime del rischio non vengono trattati, ed evitare di sottoporre a terapie preventive pazienti

che hanno invece un profilo di protezione individuale che rende comunque inutili tali

provvedimenti, riducendo quindi il rischio iatrogeno e la spesa sanitaria.

9. Aspetti etici

9.1 Aspetti regolatori

Lo studio verrà condotto nel rispetto di quanto previsto dall’ultima revisione della

Dichiarazione di Helsinki e dalla normativa vigente in materia. Lo studio è osservazionale

e non prevede l’esecuzione di procedure diverse da quelle condotte nella usuale pratica

clinica ad eccezione del prelievo venoso per la costituzione della banca biologica e delle

visite di follow-up previste dal protocollo.

Il protocollo e il modulo di consenso informato per il paziente verranno sottoposti

all’approvazione dei singoli comitati etici locali in accordo con le norme vigenti in Italia

relative agli studi osservazionali.

Il protocollo non implica alcuna modificazione dell’iter diagnostico o terapeutico

programmato per il paziente, non richiede quindi indagini diagnostiche aggiuntive e

connesse a potenziale pericolo per lo stato di salute del paziente.

Il prelievo di sangue venoso sistemico a digiuno dovrà essere effettuato da personale

medico o infermieristico specializzato entro una settimana dall’esecuzione MSCT delle

arterie coronarie. Tale procedura non comporterà alcun rischio significativo per il soggetto.

La conduzione del protocollo di studio non è associata ad alcun rischio aggiunto per i

soggetti inclusi, e al contempo, potrebbe rendere possibile lo studio di numerosi


meccanismi patologici, mediante analisi delle interazioni tra componente vascolare della

patologia organica e diversi fattori bioumorali per meglio caratterizzare nuovi indicatori di

rischio o di protezione, con possibili implicazioni terapeutiche e preventive individuali.

9.2 Consenso informato

Lo studio non prevede nessun tipo di trattamento farmacologico sperimentale né

l’esecuzione di particolari accertamenti diagnostici specifici salvo l’ECG ed i prelievi

previsti dal protocollo. Prima della raccolta dei dati prevista dallo studio e dal

prolungamento del follow-up sarà pertanto richiesto un consenso, datato e firmato da

paziente e medico ricercatore, autorizzato in accordo con le normative dei Comitati Etici

locali dei centri partecipanti allo studio. Il consenso informato redatto e proposto dal

Centro di Coordinamento potrà quindi essere modificato sulla base di eventuali richieste

dei Comitati Etici locali: le modifiche suggerite da questi dovranno essere comunicate al

Centro di Coordinamento.

Il consenso informato firmato dovrà essere consegnato al paziente e conservato in

copia dal ricercatore del centro come parte della documentazione dello studio. La

Fondazione "per il Tuo cuore" - HCF ONLUS e il Centro Studi ANMCO non useranno le

informazioni sullo stato di salute della persona o le diffonderanno a terzi senza

autorizzazione della persona stessa. E’ responsabilità del ricercatore ottenere il consenso

informato scritto all’uso delle informazioni connesse allo stato di salute della persona. Se

un soggetto non ha intenzione di continuare lo studio, è responsabilità del ricercatore

ottenere la richiesta scritta di uscire dallo studio da parte della persona, e di assicurare

che nessun altro dato in merito allo stato di salute della persona verrà raccolto. Tutti i dati

raccolti prima dell’uscita dallo studio verranno usati nell’analisi finale.

9.3 Sicurezza

Lo studio non prevede nessun tipo di trattamento farmacologico sperimentale né

l’esecuzione di particolari accertamenti diagnostici specifici salvo l’ECG ed i prelievi

previsti dal protocollo. Quindi, visto il contesto, il reporting delle sospette reazioni avverse

seguirà quanto avviene nella pratica clinica quotidiana.

10. Steering Committee


Lo Steering Committee è il responsabile della stesura dei documenti dello studio, dello

sviluppo e conduzione dello stesso. E’ inoltre responsabile del database, dell’analisi dei

dati e dell’interpretazione e pubblicazione dei risultati.

11. Logistica, proprietà dei dati, norme per la pubblicazione dei risultati

Promotore dello studio è il Gruppo GISSI che è pertanto proprietario del database.

I dati saranno pubblicati sotto la responsabilità dello Steering Committee dello studio. I

singoli ricercatori dei centri partecipanti locali riconosciuti dallo Steering Committee

potranno chiedere analisi del database dello studio con l’obbligo di rispettare il diritto alla

riservatezza dei singoli soggetti arruolati nello studio. Inoltre sempre nel rispetto delle

condizioni sopraelencate gli stessi ricercatori potranno avere a disposizione i loro dati

completi per analisi specifiche. Le richieste per l’esecuzione di ulteriori analisi a supporto

di pubblicazioni o presentazioni dovranno essere fatte pervenire allo Steering Committee

per la valutazione e l’autorizzazione. Tutte le pubblicazioni riguardanti i dati raccolti dallo

studio saranno considerate come pubblicazioni congiunte di tutti i ricercatori, i membri

dello Steering Committee e il personale del coordinamento dello studio. La authorship

dovrà essere stabilita attraverso consenso unanime dello Steering Committee in accordo

alle usuali regole di attribuzione delle authorship utilizzate internazionalmente. Il contributo

degli autori alla pianificazione del disegno dello studio, all’arruolamento, all’analisi dei dati

e alla preparazione del manoscritto verranno quindi considerati nella determinazione

dell’ordine degli stessi. Il Centro di Coordinamento dello studio dovrà sempre ricevere una

copia di ogni presentazione, manoscritto o abstract prima della diffusione pubblica alla

comunità scientifica.


Appendice A - Coordinamento

Promotore del Progetto

Gruppo GISSI composto da:

Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri

Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri

Fondazione per il Tuo cuore HCF

Centro di Coordinamento

Centro Studi ANMCO della Fondazione "per il Tuo cuore" - HCF ONLUS di Firenze

Banca biologica

Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano

Core Lab per lettura centralizzata MSCT

Centro Cardiologico Fondazione Monzino, Milano

Core Lab per lettura centralizzata ECG

Centro Studi ANMCO della Fondazione "per il Tuo cuore" - HCF ONLUS di Firenze


Appendice D – Dichiarazione di Helsinki

WORLD MEDICAL ASSOCIATION DECLARATION OF HELSINKI

Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects Adopted by the 18th WMA General Assembly, Helsinki, Finland, June 1964, and amended by the: 29th WMA General Assembly, Tokyo, Japan, October 1975 35th WMA General Assembly, Venice, Italy, October 1983 41st WMA General Assembly, Hong Kong, September 1989 48th WMA General Assembly, Somerset West, Republic of South Africa, October 1996 52nd WMA General Assembly, Edinburgh, Scotland, October 2000 53rd WMA General Assembly, Washington 2002 (Note of Clarification on paragraph 29 added) 55th WMA General Assembly, Tokyo 2004 (Note of Clarification on Paragraph 30 added) 59th WMA General Assembly, Seoul, October 2008 A. INTRODUCTION

1. The World Medical Association (WMA) has developed the Declaration of Helsinki as a statement of ethical principles for medical research involving human subjects, including research on identifiable human material and data. The Declaration is intended to be read as a whole and each of its constituent paragraphs should not be applied without consideration of all other relevant paragraphs.

2. Although the Declaration is addressed primarily to physicians, the WMA encourages other participants in medical research involving human subjects to adopt these principles.

3. It is the duty of the physician to promote and safeguard the health of patients, including those who are involved in medical research. The physician's knowledge and conscience are dedicated to the fulfilment of this duty.

4. The Declaration of Geneva of the WMA binds the physician with the words, "The health of my patient will be my first consideration," and the International Code of Medical Ethics declares that, "A physician shall act in the patient's best interest when providing medical care."

5. Medical progress is based on research that ultimately must include studies involving human subjects. Populations that are underrepresented in medical research should be provided appropriate access to participation in research.

6. In medical research involving human subjects, the well-being of the individual research subject must take precedence over all other interests.

7. The primary purpose of medical research involving human subjects is to understand the causes, development and effects of diseases and improve preventive, diagnostic and therapeutic interventions (methods, procedures and treatments). Even the best current interventions must be evaluated continually through research for their safety, effectiveness, efficiency, accessibility and quality.

8. In medical practice and in medical research, most interventions involve risks and burdens.

9. Medical research is subject to ethical standards that promote respect for all human subjects and protect their health and rights. Some research populations are particularly vulnerable and need special protection. These include those who cannot give or refuse consent for themselves and those who may be vulnerable to coercion or undue influence.


10. Physicians should consider the ethical, legal and regulatory norms and standards for research involving human subjects in their own countries as well as applicable international norms and standards. No national or international ethical, legal or regulatory requirement should reduce or eliminate any of the protections for research subjects set forth in this Declaration.

B. BASIC PRINCIPLES FOR ALL MEDICAL RESEARCH

11. It is the duty of physicians who participate in medical research to protect the life, health, dignity, integrity, right to self-determination, privacy, and confidentiality of personal information of research subjects.

12. Medical research involving human subjects must conform to generally accepted scientific principles, be based on a thorough knowledge of the scientific literature, other relevant sources of information, and adequate laboratory and, as appropriate, animal experimentation. The welfare of animals used for research must be respected.

13. Appropriate caution must be exercised in the conduct of medical research that may harm the environment.

14. The design and performance of each research study involving human subjects must be clearly described in a research protocol. The protocol should contain a statement of the ethical considerations involved and should indicate how the principles in this Declaration have been addressed. The protocol should include information regarding funding, sponsors, institutional affiliations, other potential conflicts of interest, incentives for subjects and provisions for treating and/or compensating subjects who are harmed as a consequence of participation in the research study. The protocol should describe arrangements for post-study access by study subjects to interventions identified as beneficial in the study or access to other appropriate care or benefits.

15. The research protocol must be submitted for consideration, comment, guidance and approval to a research ethics committee before the study begins. This committee must be independent of the researcher, the sponsor and any other undue influence. It must take into consideration the laws and regulations of the country or countries in which the research is to be performed as well as applicable international norms and standards but these must not be allowed to reduce or eliminate any of the protections for research subjects set forth in this Declaration. The committee must have the right to monitor ongoing studies. The researcher must provide monitoring information to the committee, especially information about any serious adverse events. No change to the protocol may be made without consideration and approval by the committee.

16. Medical research involving human subjects must be conducted only by individuals with the appropriate scientific training and qualifications. Research on patients or healthy volunteers requires the supervision of a competent and appropriately qualified physician or other health care professional. The responsibility for the protection of research subjects must always rest with the physician or other health care professional and never the research subjects, even though they have given consent.

17. Medical research involving a disadvantaged or vulnerable population or community is only justified if the research is responsive to the health needs and priorities of this population or community and if there is a reasonable likelihood that this population or community stands to benefit from the results of the research.

18. Every medical research study involving human subjects must be preceded by careful assessment of predictable risks and burdens to the individuals and communities involved in the research in comparison with foreseeable benefits to them and to other individuals or communities affected by the condition under investigation.


19. Every clinical trial must be registered in a publicly accessible database before recruitment of the first subject.

20. Physicians may not participate in a research study involving human subjects unless they are confident that the risks involved have been adequately assessed and can be satisfactorily managed. Physicians must immediately stop a study when the risks are found to outweigh the potential benefits or when there is conclusive proof of positive and beneficial results.

21. Medical research involving human subjects may only be conducted if the importance of the objective outweighs the inherent risks and burdens to the research subjects.

22. Participation by competent individuals as subjects in medical research must be voluntary. Although it may be appropriate to consult family members or community leaders, no competent individual may be enrolled in a research study unless he or she freely agrees.

23. Every precaution must be taken to protect the privacy of research subjects and the confidentiality of their personal information and to minimize the impact of the study on their physical, mental and social integrity.

24. In medical research involving competent human subjects, each potential subject must be adequately informed of the aims, methods, sources of funding, any possible conflicts of interest, institutional affiliations of the researcher, the anticipated benefits and potential risks of the study and the discomfort it may entail, and any other relevant aspects of the study. The potential subject must be informed of the right to refuse to participate in the study or to withdraw consent to participate at any time without reprisal. Special attention should be given to the specific information needs of individual potential subjects as well as to the methods used to deliver the information. After ensuring that the potential subject has understood the information, the physician or another appropriately qualified individual must then seek the potential subject's freely-given informed consent, preferably in writing. If the consent cannot be expressed in writing, the non-written consent must be formally documented and witnessed.

25. For medical research using identifiable human material or data, physicians must normally seek consent for the collection, analysis, storage and/or reuse. There may be situations where consent would be impossible or impractical to obtain for such research or would pose a threat to the validity of the research. In such situations the research may be done only after consideration and approval of a research ethics committee.

26. When seeking informed consent for participation in a research study the physician should be particularly cautious if the potential subject is in a dependent relationship with the physician or may consent under duress. In such situations the informed consent should be sought by an appropriately qualified individual who is completely independent of this relationship.

27. For a potential research subject who is incompetent, the physician must seek informed consent from the legally authorized representative. These individuals must not be included in a research study that has no likelihood of benefit for them unless it is intended to promote the health of the population represented by the potential subject, the research cannot instead be performed with competent persons, and the research entails only minimal risk and minimal burden.

28. When a potential research subject who is deemed incompetent is able to give assent to decisions about participation in research, the physician must seek that assent in addition to the consent of the legally authorized representative. The potential subject's dissent should be respected.

29. Research involving subjects who are physically or mentally incapable of giving consent, for example, unconscious patients, may be done only if the physical or mental condition that prevents giving informed consent is a necessary characteristic of the research


population. In such circumstances the physician should seek informed consent from the legally authorized representative. If no such representative is available and if the research cannot be delayed, the study may proceed without informed consent provided that the specific reasons for involving subjects with a condition that renders them unable to give informed consent have been stated in the research protocol and the study has been approved by a research ethics committee. Consent to remain in the research should be obtained as soon as possible from the subject or a legally authorized representative.

30. Authors, editors and publishers all have ethical obligations with regard to the publication of the results of research. Authors have a duty to make publicly available the results of their research on human subjects and are accountable for the completeness and accuracy of their reports. They should adhere to accepted guidelines for ethical reporting. Negative and inconclusive as well as positive results should be published or otherwise made publicly available. Sources of funding, institutional affiliations and conflicts of interest should be declared in the publication. Reports of research not in accordance with the principles of this Declaration should not be accepted for publication.

C. ADDITIONAL PRINCIPLES FOR MEDICAL RESEARCH COMBINED WITH MEDICAL CARE

31. The physician may combine medical research with medical care only to the extent that the research is justified by its potential preventive, diagnostic or therapeutic value and if the physician has good reason to believe that participation in the research study will not adversely affect the health of the patients who serve as research subjects.

32. The benefits, risks, burdens and effectiveness of a new intervention must be tested against those of the best current proven intervention, except in the following circumstances:

The use of placebo, or no treatment, is acceptable in studies where no current proven intervention exists; or

Where for compelling and scientifically sound methodological reasons the use of placebo is necessary to determine the efficacy or safety of an intervention and the patients who receive placebo or no treatment will not be subject to any risk of serious or irreversible harm. Extreme care must be taken to avoid abuse of this option.

33. At the conclusion of the study, patients entered into the study are entitled to be informed about the outcome of the study and to share any benefits that result from it, for example, access to interventions identified as beneficial in the study or to other appropriate care or benefits.

34. The physician must fully inform the patient which aspects of the care are related to the research. The refusal of a patient to participate in a study or the patient's decision to withdraw from the study must never interfere with the patient-physician relationship.

35. In the treatment of a patient, where proven interventions do not exist or have been ineffective, the physician, after seeking expert advice, with informed consent from the patient or a legally authorized representative, may use an unproven intervention if in the physician's judgment it offers hope of saving life, re-establishing health or alleviating suffering. Where possible, this intervention should be made the object of research, designed to evaluate its safety and efficacy. In all cases, new information should be recorded and, where appropriate, made publicly available.


Bibliografia 1. Maseri A. Ischemic heart disease: a rational basis for clinical practice and clinical

research. New York: Churchill Livingstone, 1995: 323-335.

2. Wilson PW, D’Agostino RB, Levy D, et al. Prediction of coronary heart disease using

risk factor categories. Circulation. 1998; 97: 1837-1847.

3. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program

(NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood

Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001; 285: 2486-2497.

4. Grundy SM, Pasternak R, Greenland P, Smith S, Fuster V Assessment of

Cardiovascular Risk by Use of Multiple-Risk-Factor Assessment Equations: A

Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association and the

American College of Cardiology. Circulation 1999; 100: 1481-1492.

5. Assmann G, Cullen P, Schulte H. Simple scoring scheme for calculating the risk of

acute coronary events based on the 10-year follow-up of the prospective

cardiovascular Münster (PROCAM) study. Circulation. 2002; 105: 310-315.

6. Conroy RM, Pyorala K, Fitzgerald AP, et al. Estimation of ten-year risk of fatal

cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. European Heart J 2003; 24:

987–1003.

7. Palmieri L, Panico S, Vanuzzo D, et al. La valutazione del rischio cardiovascolare

globale assoluto: il punteggio individuale del Progetto CUORE. Ann Ist Super Sanità

2004; 40: 393–9.

8. Magnus P, Beaglehole R. The real contribution of the major risk factors to the coronary

epidemics. Arch Intern Med 2001; 161: 2657–60.

9. Niccoli G, Iacoviello L, Cianflone D, Crea F. Coronary risk factors: new perspectives.

Int J Epidemiol. 2001; 30: S41-S47.

10. Kullo IJ, Ballantyne CM. Conditional risk factors for atherosclerosis. Mayo Clin Proc.

2005; 80: 219-230

11. Hackam DG, Anand SS. Emerging risk factor for atherosclerotic vascular disease. A

critical review of the evidence. JAMA 2003; 290: 932–940.

12. Khot UN, Khot MB, Bajzer CT, et al. Prevalence of conventional risk factors in patients

with coronary heart disease. JAMA 2003; 290: 898–904.

13. Greenland P, Knoll MD, Stamler J, et al. Major risk factors as antecedents of fatal and

nonfatal coronary heart disease events. JAMA 2003; 290: 891–897.

14. Holme I, Enger SC, Helgeland A, Hjermann I, Leren P, Lund-Larsen PG, Strong JP.

Risk factors and raised atherosclerotic lesions in coronary and cerebral arteries.


Statistical analysis from the Oslo study Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1981; 1; 250-

256.

15. Solberg LA, Strong JP. Risk factors and atherosclerotic lesions. A review of autopsy

studies Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1983; 3; 187-198.

16. Sorlie PD, Garcia-Palmieri MR, Castillo-Staab MI, Costas R Jr, Oalmann MC, Havlik R.

The relation of antemortem factors to atherosclerosis at autopsy. Am J Pathol. 1981;

103: 345-352.

17. Bigi R, Cortigiani L, Colombo P, Desideri A, Bax JJ, Parodi O. Prognostic and clinical

correlates of angiographically diffuse non-obstructive coronary lesions. Heart 2003; 89:

1009–1013.

18. Nicholls SJ,. Murat Tuzcu E, Crowe T, Sipahi I, Schoenhagen P, Kapadia S, Hazen SL,

Wun C, Norton M, Ntanios F, Nissen SE. Relationship Between Cardiovascular Risk

Factors and Atherosclerotic Disease Burden Measured by Intravascular Ultrasound. J

Am Coll Cardiol 2006; 47: 1967–1975.

19. Grewal J, Anand S, Islam S, Lonn E; SHARE and SHARE-AP Investigators Prevalence

and predictors of subclinical atherosclerosis among asymptomatic "low risk" individuals

in a multiethnic population. Atherosclerosis. 2008; 197: 435-442.

20. Hackett D, Verwilghen J, Davies G, Maseri A. Coronary stenoses before and after

acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1989; 63: 1517-1528.

21. Ambrose JA, Tannenbaum MA, Alexopoulos D, et al. Angiographic progression of

coronary artery disease and the development of myocardial infarction. J Am Coll

Cardiol 1988; 12: 56-62.

22. Giroud D, Li JM, Urban P, Meier B, Rutishauser W. Relation of the site of acute

myocardial infarction to the most severe coronary arterial stenosis at prior angiography.

Am J Cardiol 1992; 69: 729-732.

23. Bluemke DA, Kronmal RA, Lima JA, Liu K, Olson J, Burke GL, Folsom AR. The

relationship of left ventricular mass and geometry to incident cardiovascular events: the

MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis) study. J Am Coll Cardiol. 2008; 52: 2148-

2155.

24. Krumholz HM, Larson M, Levy D. Prognosis of left ventricular geometric patterns in the

Framingham Heart Study. J Am Coll Cardiol. 1995; 25: 879-884.

25. Gerdts E, Cramariuc D, de Simone G, Wachtell K, Dahlöf B, Devereux RB. Impact of

left ventricular geometry on prognosis in hypertensive patients with left ventricular

hypertrophy (the LIFE study). Eur J Echocardiogr. 2008; 9: 809-815.


26. Chambless LE, Heiss G, Folsom AR, Rosamond W, Szklo M, Sharrett AR, Clegg LX.

Association of coronary heart disease incidence with carotid arterial wall thickness and

major risk factors: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study, 1987–1993.

Am J Epidemiol 1997; 146: 483– 494.

27. O’Leary DH, Polak JF, Kronmal RA, Manolio TA, Burke GL, Wolfson SK Jr. Carotid-

artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in

older adults. Cardiovascular Health Study Collaborative Research Group. N Engl J

Med 1999; 340: 14–22.

28. Kondos GT, Hoff JA, Sevrukov A, Daviglus ML, Garside DB, Devries SS, Chomka EV,

Liu K. Electron-beam tomography coronary artery calcium and cardiac events: a 37-

month follow-up of 5635 initially asymptomatic low- to intermediate-risk adults.

Circulation 2003; 107: 2571–2576.

29. Kathiresan S, Larson MG, Keyes MJ,. Polak JF, Wolf PA, D’Agostino RB, Jaffer FA,

Clouse ME, Levy D, Manning WJ, O’Donnell CJ. Assessment by Cardiovascular

Magnetic Resonance, Electron Beam Computed Tomography, and Carotid

Ultrasonography of the Distribution of Subclinical Atherosclerosis Across Framingham

Risk Strata. Am J Cardiol 2007; 99: 310 –314.

30. Kannel WB. Risk factors for atherosclerotic cardiovascular outcomes in different arterial

territories. J Cardiovasc Risk 1994; 11: 333–9.

31. Motoyama S, Kondo T, Sarai M, Sugiura A, Harigaya H, Sato T, Inoue K, Okumura M,

Ishii J, Anno H, Virmani R, Ozaki Y, Hishida H, Narula J. Multislice computed

tomographic characteristics of coronary lesions in acute coronary syndromes. J Am

Coll Cardiol. 2007; 50: 319-326.

32. Bogaty P, Brecker SJ, White SE, Stevenson RN, el-Tamimi H, Balcon R, Maseri A

Comparison of coronary angiographic findings in acute and chronic first presentation of

ischemic heart disease Circulation 1993; 87: 1938-1946.

33. WHO: MONICA Project. Geographical variation: the major risk fators of coronary heart

disease in men and women aged 35-65 years. World health Organization Statistica

Quarterly 1988; 41: 115.

34. Butler J, Shapiro M, Reiber J, Sheth T, Ferencik M, Kurtz EG, Nichols J, Pena A, Cury

RC, Brady TJ, Hoffmann U. Extent and distribution of coronary artery disease: A

comparative study of invasive versus noninvasive angiography with computed

angiography. Am Heart J 2007;153:378-384.


35. Faletra FF, Klersy C, D'Angeli I, Penco M, Procaccini V, Pasotti E, Marcolongo A,

Pedrazzini GB, De Castro S, Scappaticci M, Moccetti T, Auricchio A. Relationship

between coronary therosclerotic plaques and traditional risk factors in people with no

history of cardiovascular disease undergoing multi-detector computed coronary

angiography. Heart. 2009; 95: 1265-1277.

36. ACCF/ACR/SCCT/SCMR/ASNC/NASCI/SCAI/SIR 2006 Appropriateness Criteria for

Cardiac Computed Tomography and Cardiac Magnetic Resonance Imaging. J Am Coll

Cardiol. 2006; 48: 1475-1497

37. Cardiac computed tomography: indications, applications, limitations, and training

requirements Report of aWriting Group deployed by theWorking Group Nuclear

Cardiology and Cardiac CT of the European Society of Cardiology and the European

Council of Nuclear Cardiology. European Heart Journal 2008; 29: 531–556.

38. Austen WG, Edwards JE, Frye RL, et al. A reporting system on patients evaluated for

coronary artery disease. Report of the Ad Hoc Committee for Grading of Coronary

Artery Disease, Council on Cardiovascular Surgery, American Heart Association.

Circulation 1975; 51: 5–40.

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