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Biosintesi degli acidi grassi
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La sintesi degli acidi grassi richiede 7 reazioni enzimatiche catalizzate dal complesso multienzimaticoacido grasso sintasi e parte da
acetil CoA + malonil CoA
Il complesso contiene 7 attività enzimatiche e
una proteina trasportatrice degli acili
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• La sintesi degli acidi grassi non è semplicemente l’ inverso della via degradativa
• Entrambe le vie sono sempre distinte,hanno infatti sede diverse
• Gli intermedi nella sintesi degli acidi grassi sono legati covalentemente ai gruppi sulfidrilici di una proteina trasportatrice di Acili ( ACP )
• La catena dell’acido grasso in crescita viene allungata dall’addizione sequenziale di unità bicarboniose derivate dall’ acetil CoA
•Il donatore attivato di unità bicarboniose è la malonil ACP
ACP
malonile
acetile
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ACP
acetile
• traslocazione dell’acido grasso in allungamento tra il gruppo sulfidrilico del residuo di cisteina dell’enzima condensante
• il gruppo sulfidrilico della fosfopantoteina della proteina trasportatrice di acili determina la crescita della catena
• Le reazioni si ripetono finchè non viene sintetizzato il prodotto palmitato
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b chetoacil-ACP
sintasi
Acetl-CoA-ACP transacetilasi
Malonil-CoA-ACP trasferasi
b chetoacil-ACP reduttasi
b idrossiacil-ACP deidratasi
enoil-ACP reduttasi
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Localizzazione della biosintesi degli acidi grassi
Citosol epatico: [NADPH]/[NADP+]~75
[NADH]/[NAD+]~8x 10-4
Ciò permette che il catabolismo NAD+ dipendente del
glucosio (glicolisi) e la biosintesi degli acidi grassi avvenga
contemporaneamente nello stesso compartimento
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L’acetil CoA carbossilasi dei mammiferi
è sotto controllo allosterico
e ormonale
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L’ acetil CoA carbossilasi è costituita da 21 protomeri ciascun protomero è costituito da tre subunità
1. La biotina carbossilasi2 . La carbossil trasferasi
3. Il carrier della biotina
Questo enzima è regolato da un duplice meccanismo:
1. depolimerizzazione e polimerizzazione
2. fosforilazione e defosforilazione SCARICATO DA
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È attivo quando è defosforilato e polimerizzato
E’ inattivo quando è fosorilato e depolimerizzato
Regolazione dell’acil CoA carbossilasi
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L’acetil CoA carbossilasi è sotto il controllo ormonale:
• L’ insulina – tramite la defosforilazione del sito attiva l’enzima promuovendo la polimerizzazione
Glucagone
AdrenalinaNor-Adrenalina
Stimolano la fosforilazione AMP-dipendente di un sito dell’enzima inattivando e depolimerizzando l’enzima
INOLTREIl citrato favorisce la forma A polimerica dell’enzima che è attiva
In presenza di acetil CoA o in assenza di Citrato la forma polimerica si dissocia, inattivandosi nei protomeri costituenti SCARICATO DA
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Il palmitato è il precursore degli acidi grassi a catena lunga
Sistema di allungamento degli acidi grassi
(reticolo endoplasmatico liscio e mitocondri)
Il linoleato e a-linolenato non possono essere sintetizzati dai
mammiferi, ma sono prodotti dalle cellule vegetali (Acidi grassi
essenziali). Una volta ingeriti possono essere convertiti in altri
acidi grassi poliinsaturi tra cui l’arachidonato, precursore
essenziale di lipidi regolatori (eicosanoidi)
Eicosanoidi
Insaturazione degli acidi grassi
(reticolo endoplasmatico liscio)
Ossidasi a funzione mista
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L’allungamento è mediato da un altro complesso multienzimatico, l’acido grasso elongasi, situato sul reticolo endoplasmatico.
Le unità a due atomi di C che si aggiungono derivano dal malonil CoA.
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ENZIMI LEGATI ALLA MEMBRANA DEL R.E.- OSSIDASI A FUNZIONE MISTA -GENERANO ACIDI GRASSI INSATURI
+ NADH + H+ + O2
+ NAD+ + 2H2O
R-CH2-CH2-(CH2)7-COOH
R-CH-CH-(CH2)7-COOH-
Stearoil CoA
oleoil CoA
doppio legame cis-D9SCARICATO DA
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Allungamento mitocondriale degli acidi grassi
Anche i MT sono in grado di allungare gli acidi grassi ma utilizzano acetil CoA comedonatore di unità bicarboniose.
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SCHEMA RIASSUNTIVO
ALLUNGAMENTO DEGLI ACIDI GRASSI
Sistema mitocondriale
• il palmitato attivato in palmitoil-CoA entra nel mitocondrio
• il sistema di trasporto è carnitina dipendente
• condensazione del palmitoil CoA con l’acetil CoA
• riduzione NADH(H)+ dipendente del chetoacil-CoA
• deidratazione dell’idrossiacil-CoA
• riduzione NADPH(H)+ dipendente del deidro acil -CoA
Palmitoil-CoA Stearil-CoA
NADH(H+) NAD+
Acetil-CoA CoASCARICATO DA
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SISTEMA MICROSOMIALE
• questo sistema utilizza malonil-CoA
• e gli equivalenti riducenti del NADPH(H)+
Palmitoil CoAStearil-CoA + CO2
Malonil-CoA CoA
2 NADPH(H)+ 2 NADP
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La sintesi e la degradazione degli acidi grassi sono regolate reciprocamente
Il malonil CoA inibisce la carnitina acil transferasi I impedendo l’accesso degli acil CoA alla matrice mitocondriale nei momenti di abbondanza
Nello stato di digiuno la concentrazione degli acidi grassi liberi aumenta poiché ormoni quali l’adrenalina e il glucagone stimolano la lipasi delle cellule adipose
REGOLAZIONE GLOBALE
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• Nel controllo a lungo termine si ha la modulazione della sintesi degli enzimi coinvolti nella sintesi degli acidi grassi:
Citrato liasi,enzima malico,l’acetil-CoA carbossilasi, l’acido grassi sintasi
Il contenuto epatico di questi enzimi, che hanno tutti una breve emivita diminuisce a digiuno e nel diabete insulino privo, aumenta in seguito a somministrazione di glucosio e insulina con:
aumento dei
glucidi
Stimola la biosintesi degli enzimi
della lipogenesi
conversione dei glucidi in lipidi
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La desaturazione è attuata dalla stearoil-CoA desaturasi ed è regolata a seconda delle necessità dell’organismo
Aumenta in seguito ad alimentazione glucidica (questi formano ac. grassi saturi) e in seguito all’azione dell’insulina
Diminuisce dopo somministrazione di ac. grassi insaturi
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IMPORTANTI ACIDI GRASSI
Acido stearico 18:0
Acido linoleico 18: 2(9,12)
L’acido linolenico è particolarmente importante poiché viene convertito, attraverso una serie di allungamenti e desaturazioni in acido arachidonico, un precursore della sintesi delle prostaglandine e altri eicosanoidi
Acido oleico 18: 1(9)
Acido linolenico 18:3 (9,12,15)
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Biosintesi dei triacilgliceroli & fosfolipidi
Fosfatidato(Diacilglicerolo 3.fosfato)
precursore comune
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Controllo ormonale della biosintesi dei trigliceridi
Citrato liasi
Complesso piruvato deidrogenasi
Perdita di peso
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Ciclo del triacilglicerolo
Durante il digiuno, negli adipociti dei mammiferi, gli acidi grassi ottenuti dall’idrolisi dei
trigliceridi, sono in parte esportati tramite il sangue per essere utilizzati come fonte di energia
(es: ai muscoli), il resto va al fegato dove sono convertiti in trigliceridi.Questi ritornano agli
adipociti come acidi grassi, per idrolisi di una lipoproteina lipasi, e riconvertiti in trigliceridi.
Questo “ciclo del triacilglicerolo” ha la funzione di mantenere una concentrazione costante di
acidi grassi liberi nel sangue come fonte di energia immediatamente utilizzabile in caso di
emergenza.
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Regolazione del ciclo del triacilglicerolo
Il ciclo del triacilglicerolo è
controllato dai glucocorticoidi
del surrene (es: cortisolo)
attraverso la regolazione
dell’attività della PEPCK
La presenza dell’ormone,
indotta dal digiuno, stimola la
gliceroneogenesi nel fegato e
la reprime nel tessuto
adiposo aumentando i livelli
di acidi grassi liberi nel
sangue; ciò può interferire
con l’utilizzo del glucosio nel
muscolo e promuovere la
resistenza all’insulina
(diabete tipo 2).I tiazolidinedioni, inducendo i
livelli di PEPK, sono in grado di
curare questa patologia.
Gliceroneogenesi
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