Fosfolipide

Colesterolo libero

Apolipoproteina

Colesterolo estere

Trigliceride v

Struttura di una lipoproteina

450 A

VLDL 200 A

LDL 60 A

HDL

Dimensioni relative delle Lipoproteine

Recettore LDL

Meccanismo di Azione delle Statine

ColesteroloHMGCoA

STATINA

Tutte le statine sono uguali ?

Si e No

Atorvastatina

Fluvastatina

Simvastatina PravastatinaLovastatina

Cerivastatina

CHCH33

OO

33HCHCOHOH

CHCH33

OO

33HCHCCOCHCOCH33

3HCOH

HO

TestosteroneProgesterone

Estradiolo

Talvolta, Piccole Differenze Talvolta, Piccole Differenze Determinano Grandi EffettiDeterminano Grandi Effetti

Prima differenza

• Nella figura si può notare il punto “a” della formula chimica della pravastatina che è una composto acido ad anello aperto, e questo significa che non è un profarmaco,cioè non necessita di una attivazione epatica per agire.

Seconda differenza

• La presenza in posizione 6 dell’anello naftalenico di un radicale OH che gli garantisce proprietà idrofile,e quindi una permeabilità cellulare selettiva nei diversi distretti organici.

Lipofilia Relativa2.0

1.5

1.0

0.5

0.0

- 0.5

- 1.0

Lipofilo

Idrofilo

Cer

iva

Sim

va

Flu

va

Ato

rva

Pra

va

log

D a

pH

7.4

Inibitori della HMG CoA Reduttasi Farmacocinetica

SimvaSimva PravaPrava FluvaFluva AtorvaAtorva CerivaCeriva

22 1.81.8

SiSi NoNo

ParametroParametro LovaLova

Emivita di Emivita di eliminazione (h)eliminazione (h)

33

MetabolitiMetabolitiattiviattivi

SiSi

Legame Legame proteico (%)proteico (%)

>95>95 95-9895-98 5050

1.21.2 1414 22

NoNo SiSi SiSi

>98>98 9898 >99>99

White. US Pharmacist. 1998;19-27. Cerivastatin Package Insert. Bayer/SKB 1998

AtorvastatinaCerivastatinaLovastatina

Simvastatina

FEGATOFEGATO

CYP 450CYP 4503A43A4

FluvastatinaFluvastatinaCerivastatinaCerivastatina

FEGATOFEGATO

CYP 450CYP 4502C92C9

VariVari MetabolitiMetaboliti

Pravastatina

Metabolismo delle Statine:Metabolismo delle Statine:Principali IsoenzimiPrincipali Isoenzimidel Citocromo P450 del Citocromo P450

VariVari MetabolitiMetaboliti

FEGATO

CYP450

Nessunmetabolita

AtorvastatinaCerivastatinaLovastatina

Simvastatina

Ketoconazolo

Eritromicina

DiltiazemMibefradil Mibefradil

ItraconazoloPompelmo

Altri

CYP 450CYP 450

3A43A4

Rabdomiolisi Osservata conLovastatina & Simvastatina*

Livello plasm.

diStatine

* 1. Lees RS et al. N Engl J Med 1995;333:664-665. 2. Ballantyne CM * 1. Lees RS et al. N Engl J Med 1995;333:664-665. 2. Ballantyne CM et al. J Am Coll Cardiol 1992; 19:1315-21. 3. Corpier CL. JAMA et al. J Am Coll Cardiol 1992; 19:1315-21. 3. Corpier CL. JAMA 1988;260(2):239-241. 4. Ahmad S. Am Heart J 1993;126:1494-1495. 1988;260(2):239-241. 4. Ahmad S. Am Heart J 1993;126:1494-1495. 5. Meier C et al. Schweiz Med Wochen 1995;125:1342-1346. 6. 5. Meier C et al. Schweiz Med Wochen 1995;125:1342-1346. 6. Jacobson RH et al. JAMA 1997;277:296. 7. Jody DN. JAMA Jacobson RH et al. JAMA 1997;277:296. 7. Jody DN. JAMA 1997;277:296-297. 8. Segaert MF et al. Reactions 1996;622:10-11. 9. 1997;277:296-297. 8. Segaert MF et al. Reactions 1996;622:10-11. 9. FDA report 1997.FDA report 1997.

Interazioni Farmacologiche Mediate dal CYP3-A4 con le Statine

Interazioni Farmacologiche Mediate dal CYP2-C9

con Fluvastatina

Fluvastatina

Diclofenac Warfarin

Fenitoina Tolbutamide

FEGATOFEGATO

CYP 450CYP 4502C92C9

Livelli plasmatici di diclofenac, fenitoina,

tolbutamide e warfarin*

*Transon et al. Clin Pharmacol Ther 1995;58:412-7. *Transon et al. Eur J Clin Pharmacol 1996;50:209-15.

*Nel 1997, su di un totale di 52.2 milioni di mortiWorld Health Organization: World Health Report 1998.

Causa di MorteCausa di Morte SoggettiSoggetti

Malattie Infettive

Malattie Cardiovascolari

Neoplasie

17.3 milioni

14.8 milioni

6.2 milioni

Altro 13.9 milioni

Malattie Cardiovascolari: Una Sfida Mondiale

Sans et al. Sans et al. Eur Heart J. Eur Heart J. 1997;18:1231–1248; American Heart Association. 1997;18:1231–1248; American Heart Association. International International CVD StatisticsCVD Statistics, 1998; Brown et al. , 1998; Brown et al. Science.Science. 1996;272:629; Reckless. 1996;272:629; Reckless. Curr Opin Lipidol.Curr Opin Lipidol. 1996;7:356–362.1996;7:356–362.

Malattie Cardiovascolari:Malattie Cardiovascolari:Una Sfida MondialeUna Sfida Mondiale

Principale causa di morte nei paesi sviluppatiPrincipale causa di morte nei paesi sviluppatied in molti in via di sviluppoed in molti in via di sviluppo

DalDal 1970 al 19921970 al 1992 le CVDle CVD subiscono un lentosubiscono un lentodeclino in Norddeclino in Nord America, America, Europa Occidentale,Europa Occidentale,Australia eAustralia e NuovaNuova ZelandiaZelandia

La mortalità da CVDLa mortalità da CVD è recentementeè recentementeaumentata nell’Europa Centrale ed Orientaleaumentata nell’Europa Centrale ed Orientale

Malattie Vascolari:Malattie Vascolari:Una Sfida MondialeUna Sfida Mondiale

Le cardiopatie sono la principale causa diLe cardiopatie sono la principale causa dimortemorte prematuraprematura

L’ictus è la principale causa di invaliditàL’ictus è la principale causa di invaliditàcronicacronica

Elevato costo per pazienti, sistemaElevato costo per pazienti, sistemasanitario e societàsanitario e società

MoltiMolti pazienti apazienti a rischiorischio non sononon sonoidentificati e trattatiidentificati e trattati

1,538,0001,538,000

6,044,0006,044,000

1,116,0001,116,000

2,102,0002,102,000

Adapted from American Heart Association. Adapted from American Heart Association. 19981998 Heart and Stroke Statistical Update.Heart and Stroke Statistical Update.

3,564,0003,564,000

Incidence rates based on 1995 dataIncidence rates based on 1995 data

436,000436,000

La Pandemia Cardiovascolare:La Pandemia Cardiovascolare:Inc idenza AnnualeInc idenza Annuale

1. GISSI: Lancet 1986, 1987; 2. ISIS 2: Lancet 1988; 3. AIMS: Lancet 1988, 1990; 4. ASSET: Lancet 1988, 1990; 5. Antiplatelet Trialists’ Collaboration: BMJ 1994; 6. Yusuf et al: Prog Cardiovasc Dis 1985;27:335–371;

7. SAVE: N Engl J Med 1992; 8. AIRE: Lancet 1993; 9. GISSI 3: J Am Coll Cardiol 1996; 10. ISIS 4: Lancet 1995; 11. TRACE: N Engl J Med 1995; 12. 4S: Lancet 1994; 13. LIPID: N Engl J Med 1998.

Rid

uzio

ne

de

l Ris

chio

di

Mo

rta

lità

To

tale

in

Pa

zie

nti P

ost

-In

fart

o (

%)

Classe Terapeutica

5

10

15

20

25

30

35

40

45

5010%–50%

Trombolisi1–4 Anti-aggreganti2,5

ß-bloccanti6 ACE inibitori 7–11

Statine12,13

23%20%

7%–27%22%–30%

Progressi Terapeutici nel Trattamento delle Malattie Cardiovascolari

Braunwald E, Mark DB. Medical management of unstable angina. In: Fuster V, Ross R, Topol EJ, eds. Atherosclerosis and Coronary Artery Disease. Philadelphia: Lippincott-Raven;1996:Chapter 79.

Mo

rti/1

00 P

azie

nti

/Me

se

Tempo (Mesi dal Ricovero in Ospedale)

IM AcutoIM Acuto

Angina instabileAngina instabile

Angina stabileAngina stabile

0

5

10

15

20

25

Rischio di Morte in Pazienti Coronarici

0 1 2 3 4 5 6

CelluleCelluleSchiumoseSchiumose

StriaStriaLipidicaLipidica

LesioneLesioneIntermediaIntermedia AteromaAteroma

PlaccaPlaccaFibrosaFibrosa

Lesione/RotturaLesione/RotturaComplicataComplicata

Disfunzione Endoteliale

Muscolo liscioe collagene

Dalla prima decadeDalla prima decade Dalla terza decadeDalla terza decade Dalla quarta decadeDalla quarta decade

Crescita mediante accumulo lipidicoTrombosi,ematoma

Adapted from Stary HC et al. Circulation 1995;92:1355-1374.

Evoluzione dell’Aterosclerosi1

Brown etBrown et al. al. Ann Rev Ann Rev MedMed.. 1993;44; 1993;44;365–376.365–376.

““LeLe placcheplacche di interesse clinico sonodi interesse clinico sonoquelle piccolee instabiliquelle piccolee instabili conconocclusione coronarica di grado lieve oocclusione coronarica di grado lieve omoderato”moderato”

Placca StabilePlacca Stabile

Placca in RotturaPlacca in Rottura

68%68%

18%18%14%14%

0

20

40

60

<50% 50%–70% >70%

% di Stenosi

Paz

ient

i con

infa

rto

(%)

*

* Dati ottenuti da 4 studi in circa 200 pazienti con infartoFalk et al. Circulation 1995;92:657-671.

Gravità della Stenosi e Rischio di Occlusione Coronarica e IM

Libby. Circulation 1995;91:2844–2850.

– Linfocita T

– Macrofago schiumoso

– CML”attivata” nell’intima

– CML normale nella media

Capsula fibrosa

Media

LumeArea di dettaglio

Lume

Lipidcore

Lipidcore

Placca Vulnerabile

Placca Stabile

Caratteristiche delle Placche Vulnerabili e delle Placche Stabili

InfiammazioneInfiammazione RiparazioneRiparazione

Placca instabile

Aumento dei lipidiOssidazione lipidica

Infezioni?Predisposizione genetica

Aumento dei lipidiOssidazione lipidica

Infezioni?Predisposizione genetica

Statine Antiossidanti?

Antibiotici?Danno meccanico

Statine Antiossidanti?

Antibiotici?Danno meccanico

Placca stabile

Modified from Weissberg (1999)Modified from Weissberg (1999)

Dinamicità della placca

Libby. Libby. Circulation.Circulation. 1995;91:2844–2850. 1995;91:2844–2850.Falk et al. Falk et al. Circulation.Circulation. 1995;92:657–671. 1995;92:657–671.Davies. Davies. Circulation.Circulation. 1996;94:2013–2020. 1996;94:2013–2020.Brown. Brown. Circulation. Circulation. 1993;87:1781–1791.1993;87:1781–1791.

EventiEventicoronaricicoronarici

FunzionalitàFunzionalitàendotelialeendoteliale

ridottaridotta

RidottaRidotta

stabilizzazionestabilizzazionedi placcadi placca

InfiammazioneInfiammazione

FormazioneFormazionedi trombidi trombi

Potenziali Cause di InstabilitàPotenziali Cause di Instabilità didiPlaccaPlacca ed Eventied Eventi Coronaric iCoronaric i

Pravastatina*Pravastatina*Riduzione delle

LDL-C Riduzione dei

chilomicroni e

VLDL remnants,

IDL, LDL-C• Ripristino della funzione

endoteliale

• Mantenimentodella funzionalità delle CML

• Effetto anti-infiammatorio

• Riduzione della formazione dei trombi

Lume

Nucleolipidico

Macrofagi

Cellule MuscolariLiscie

Potenziali meccanismi di pravastatina in SCA

*Le statine hanno differenti *Le statine hanno differenti meccanismi / effetti meccanismi / effetti pleiotropicipleiotropici

Pravastatina riduceil contenuto in macrofagi

Pravastatina riducela calcificazione

Pravastatina riduce laneovascolarizzazione

Pravastatina ControlloPravastatina Controllo

Fre

qu

enza

di

dis

trib

uzi

on

e (%

)F

req

uen

za d

i d

istr

ibu

zio

ne

(%)

Pravastatina ControlloPravastatina Controllo

Fre

qu

enza

di

dis

trib

uzi

on

e (%

)F

req

uen

za d

i d

istr

ibu

zio

ne

(%)

Pravastatina ControlloPravastatina Controllo

Fre

qu

enza

di

dis

trib

uzi

on

e (%

)F

req

uen

za d

i d

istr

ibu

zio

ne

(%)

13

0000

11

1717

0

5

10

15

20

0

5

10

15

20

0

5

10

15

20

Effetti di Pravastatina sulla Stabilità di Placca Indipendenti dalla Riduzione Lipidica

Carotidi comuni con ateromi di grado avanzato: valutazione istologica dell’intimaCarotidi comuni con ateromi di grado avanzato: valutazione istologica dell’intima

PP<0.05 per tutti i confronti tra gruppi.<0.05 per tutti i confronti tra gruppi.

MacrofagiMacrofagi CalcioCalcio NeovascolarizzazioneNeovascolarizzazione

Williams JK, Libby P et al. JACC. 1998;31(3):684-91

Libby. Circulation. 1995;91:2844–2855.Ross. N Engl J Med. 1999;340:115–126.

InfiammazioneInfiammazione e e Aterosc lerosiAterosc lerosi L’infiammazioneL’infiammazione può influenzare la stabilità della placcapuò influenzare la stabilità della placca

–– Placche instabiliPlacche instabili hannohanno un aumento di infiltrati leucocitariun aumento di infiltrati leucocitari

–– Linfociti T eLinfociti T e macrofagimacrofagi predominano nei siti di rotturapredominano nei siti di rottura

–– CitochineCitochine e e metalloproteinasimetalloproteinasi influenzanoinfluenzano stabilitàstabilità e edegradazionedegradazione della capsula fibrosadella capsula fibrosa

La riduzione dei lipidiLa riduzione dei lipidi può ridurre l’infiammazione della placcapuò ridurre l’infiammazione della placca

–– Riduzione del numero dei macrofagiRiduzione del numero dei macrofagi

–– Ridotta produzione di enzimi collagenolitici (Ridotta produzione di enzimi collagenolitici (MMP-1)MMP-1)

–– Aumento delAumento del collagene interstizialecollagene interstiziale

–– Riduzione del deposito di calcioRiduzione del deposito di calcio

Proteina C-Reattiva (PCR)

• Proteina della fase acuta prodotta dal fegato in risposta alla produzione di citochine (IL-6, IL-1, tumor necrosis factor) durante lesioni tissutali, infiammazione, o infezioni

• Aumento fino a 1000 volte (>100 mg/L) in risposta a infezioni o distruzione tissutale (valori normali: <10 mg/L, nella maggior parte dei soggetti normali 2 mg/L)

MRFITKuller 1996 Morte CHD 148

PHSRidker 1997 IM 246

CHS/RHPPTracy 1997 CHD 148

PHSRidker 1998 PVD 144

Rischio Relativo0 1.0 2.0 4.0 5.0

WHSRidker 1998 CHD 244MONICAKoenig 1999 CHD 53

3.0

PHSRidker 1997 Ictus 196

Studi Prospettici sulla PCR e Rischio di Malattia Cardiovascolare Futura in Popolazioni senza

Malattia Clinica

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

5.0

High Medium Low Low

Medium

High

Rapporto Colesterolo Totale/HDL

Ridker PM. Circulation 1998;97:2007–2011.

PCR

Rischio Relativo

Valore Predittivo di PCR e Rapporto CT/HDL nella Determinazione del Rischio di Primo Infarto

Miocardico

Lipoproteina (a)Lipoproteina (a)

OmocisteinaOmocisteina

Colesterolo TotaleColesterolo Totale

FibrinogenoFibrinogeno

tPA AntigenetPA Antigene

CT/C-HDLCT/C-HDL

PCRPCR

PCR + CT/HDLPCR + CT/HDL

Rischio Relativo di Infarto del Miocardio00 1.01.0 2.02.0 4.04.0 6.06.0

Rischio Relativo di Futura CHD In Uomini di Mezza Età Apparentemente Sani

Ridker PM. Ann Intern Med 1999;130:933-937.

PP<0.001<0.001

PP<0.001<0.001

PP=0.03=0.03

Quartile Quartile di PCRdi PCR (Range, mg/dL) (Range, mg/dL)

P P Trend <0.001Trend <0.001

0.0550.055 0.056–0.114 0.056–0.114 0.115–0.210 0.115–0.210 0.2110.211

Ris

chio

rel

ativ

oR

isch

io r

elat

ivo

Ridker. N Engl J Med. 1997;336:973–979.

0

1

2

3

1 2 3 4

PCRPCR e e RischioRischio di IM Futurodi IM Futuroin in Uomini Apparentemente SaniUomini Apparentemente Sani

PP<0.02<0.02PP=0.02=0.02

<0.055 <0.055 0.056–0.114 0.056–0.114 0.115–0.210 0.115–0.210 0.2110.211

Ris

chio

rel

ativ

oR

isch

io r

elat

ivo

didiIc

tus

Isch

emic

oIc

tus

Isch

emic

oP P Trend <0.03Trend <0.03

Ridker. N Engl J Med. 1997;336:973–979.

Quartile Quartile di PCRdi PCR (Range, mg/dL) (Range, mg/dL)

0

1

2

1 2 3 4

PCRPCR e e RischiRischi di Futuro Ictusdi Futuro Ictus in inUomini Apparentemente SaniUomini Apparentemente Sani

InfiammazioneInfiammazione AssenteAssente InfiammazioneInfiammazione PresentePresente

PP Trend = 0.005 Trend = 0.005

Ridker et al. Circulation. 1998;98:839–844.

0

1

2

3

Pravastatina Placebo Pravastatina Placebo

Ris

chio

Ris

chio

Rel

ativ

oR

elat

ivo

Infiammazione,Infiammazione, Pravastatina,Pravastatina, e e RischioRischioRelativoRelativo di Eventi Coronaric i Ricorrentidi Eventi Coronaric i Ricorrenti

PravastatinaPravastatina

PlaceboPlacebo

Con

cent

razi

one

Con

cent

razi

one

Med

iana

PC

RM

edia

na P

CR

(mg/

dL)

(mg/

dL) -21.6%-21.6%

((PP=0.004)=0.004)

0.18

0.19

0.20

0.21

0.22

0.23

0.24

0.25

Basale 5 Anni

Ridker et al. Circulation. 1999;100:230–235.

Effetti a Lungo Termine di PravastatinaEffetti a Lungo Termine di Pravastatinasulla PCR:sulla PCR: Gruppi P laceboGruppi P lacebo e e PravastatinaPravastatina

STATINE E INFIAMMAZIONE : STATINE E INFIAMMAZIONE : CONCLUSIONICONCLUSIONI

• La terapia con pravastatina stabilizza le La terapia con pravastatina stabilizza le placche aterosclerotiche infiammate.placche aterosclerotiche infiammate.

• Questa azione si aggiunge ai benefici Questa azione si aggiunge ai benefici dell’aspirina.dell’aspirina.

• Gli effetti ancillari di pravastatina Gli effetti ancillari di pravastatina necessitano di ulteriori studi.necessitano di ulteriori studi.

% di Variazione del Fibrinogeno dal Basale% di Variazione del Fibrinogeno dal Basale-20 -10 0 10 20 30 40 50

Pravastatina

(n = 3510)

Simvastatina (n = 364)

Atorvastatina

(n = 1083)

60

Lovastatina (n = 615)

Diversi Effetti delle Statine sul Diversi Effetti delle Statine sul FibrinogenoFibrinogeno

Atorvastatin: Marais AD 1997; Davidson M 1997; Wierzicki AS 1998; Nair 1998; Stein 1998; Lovastatin: Sinzinger H 1995; Koenig W 1992; Beigel Y 1991 (2); Koppensteiner R 1990; Illingworth DR 1992; Stein 1998; Simvastatin: McDowell IF 1991; Steinmetz A 1996; Kehely A 1995; Farnier M 1994; Illingworth DR 1992; Branchi 1993; Stein 1998; Pravastatin: Lowe G 1998 (personal communication); Salonen 1995; Fogari R 1997; Tsuda Y 1996; Avellone G 1994; Tsuda Y 1993; Branchi A 1993; Wada H 1992; Jay RH 1990; Stein 1998;

Aggregazione Viscosità

Statina FT Piastrinica Fibrinogeno Plasmatica PAI-I Tpa

Lovastatina NA , –, – , –

Pravastatina – , –

Simvastatina – – –

Fluvastatina NA – NA NA

AtorvastatinaNA NA ? NA NA NA

Cerivastatina NA NA NA NA NA NA

Rosenson et al. JAMA 1998;279:1643.

FibrinolisiFibrinolisi

Fib increase with atorva is still debated

Statine e Rischio Protrombotico