Prospettive e criticità dei nuovi disegni di trial clinico: l’approccio del CTFG

Sandra Petraglia

Workshop

Studi adattativi in oncologia

Istituto Superiore di Sanità

Roma 17 novembre 2017

* Sandra Petraglia, secondo il regolamento sul Conflitto di Interessi approvato dal CdA AIFA in data 25.03.2015 e pubblicato sulla Gazzetta Ufficiale del 15.05.2015 in accordo con la policyEMA /626261/2014 sulla gestione del conflitto di interessi dei membri dei Comitati Scientifici e degli esperti.

Dichiarazione di trasparenza/interessi*Le opinioni espresse in questa presentazione sono personali e non impegnano in alcun modo l’AIFA

Interessi nell’industria farmaceutica NO Attualmente Da 0 a 3 anni precedenti

oltre 3 anni precedenti

INTERESSI DIRETTI:

1.1 Impiego per una società: Ruolo esecutivo in una società farmaceutica

X obbligatorio

1.2 Impiego per una società: Ruolo guida nello sviluppo di un prodotto farmaceutico

X obbligatorio

1.3 Impiego per una società: altre attività X facoltativo

2. Consulenza per una società X facoltativo

3. Consulente strategico per una società X facoltativo

4. Interessi finanziari X facoltativo

5. Titolarità di un brevetto X facoltativo

INTERESSI INDIRETTI:

6. Sperimentatore principale X facoltativo

7. Sperimentatore X facoltativo

8. Sovvenzioni o altri fondi finanziari X facoltativo

9. Interessi Familiari X facoltativo

N.B. Per questo intervento non ricevo nessun compenso

SPERIMENTAZIONI CLINICHE-2016

Fase I: 11.1%, Fase II: 36.5%, Fase III: 42.6%, Fase IV: 9.5%, Bioeq/Bioav: 0.3%

Prodotti chimici: 62.1%

Biologici/Biotech: 34.2%

Chimici/biotech: 1.2%

ATIMP: 3.6%

Sperimentazioni in malattie rare: 24.8%

Therapeutic area2016

CT %

Neoplasie 235 35,6

Malattie del sistema nervoso 59 8,9

Malattie del sistema ematico e linfatico 44 6,7

Malattie del sistema cardiovascolare 42 6,4

Malattie del sistema immunitario 33 5,0

Malattie dell'apparato digerente 31 4,7

Malattie delle vie respiratorie 29 4,4

Malattie virali 27 4,1

Malattie del metabolismo e della nutrizione 22 3,3

Malattie del sistema muscoloscheletrico 22 3,3

Malattie dell'occhio 14 2,1

Malattie del sistema endocrino 14 2,1

Malattie e anomalie neonatali 12 1,8

Malattie della pelle e del tessuto connettivo 11 1,7

Disturbi mentali 9 1,4

Infezioni batteriche e micotiche 9 1,4

Malattie dell’apparato urogenitale femminile e complicanze della gravidanza 6 0,9

Diagnosi 4 0,6

Fenomeni del sistema immunitario 4 0,6

Fenomeni fisiologici 4 0,6

Malattie dell'apparato urogenitale maschile 4 0,6

CT con disegno «complesso» (2016)Area terapeutica

2016

SC %

Fisiologia dell'apparato riproduttivo e delle vie urinarie 3 0,5

Comportamento e meccanismi comportamentali 2 0,3

Disturbi di origine ambientale 2 0,3

Fenomeni fisiologici neuronali e del muscolo scheletrico 2 0,3

Fenomeni genetici 2 0,3

Malattie otorinolaringoiatriche 2 0,3

Procedure chirurgiche operative 2 0,3

Anestesia e analgesia 1 0,2

Fenomeni metabolici 1 0,2

Altro 8 1,2

Totale 25 3,9%

771 2016: Nuove CT Application

91 • «Fase I» CT application di «Fase I»

I numeri della ricerca 2017• R&D, costs 2016: 156,7

billion USD – 5,6% increasevs. 2015

• Costs to develop a newmolecular entity: 2,4 billionUSD in 2014, 5,1 billion USDin 2016.

Source: EvaluatePharma

Costo medio dei farmaciantitumorali – Italia

• 1995-1999: 3853 €

• 2010-2014: 44.900 €

Numero di progetti nella pipeline globale: 14.000nuovi farmaci, dei quali 7000 in fase clinica

Source: Indicatori farmaceutici 2017 – Farmindustria (PharmaprojectPhRMA)

Nuove strategie nella ricerca

Precision medicine Biomarkerdrivenstudies

Disegni adattativi

Seamlesstrials

Save time

Save money

SAVE PATIENTS

Gene editing

Big data

Bioethics

…nel contesto di tutti gli altri aspetti innovativi che ci troviamo afronteggiare (e potenzialmente tutti insieme nello stesso trial)

RWE/Big data

Digital transformation

Background

• Storicamente, studi di fase I condotti con vari tipi di tumori solidi,seguiti da studi di fase II e III, focalizzati sull’istopatologia (tumorepolmonare, tumore della mammella).

• Gli studi di fase II pongono il quesito: il trattamento nella doseselezionate e in questo contesto (istologico) migliora l’esito clinico?

• L’evoluzione in campo di profilazione molecolare dei tumori haportato ad no spostamento verso sperimentazioni cliniche “biomarkerdriven”

• Raffinamento della definizione di “contesto” , per l’inclusione delconstesto molecolare nell’istologia.

Opzioni alternative di disegni di CT

• Gli studi Basket e Umbrella study consentono l’integrazione delleinformazioni sui biomarkers con quelle cliniche

• Questi disegni sono applicati a fasi precoci dello sviluppo clinico deifarmaci, consentono quindi di incorporare la selezione della dose

• Modelli farmacogenomici che si basano sui dati degli studi insieme adinformazioni già note possono aiutare a migliorare le decisioni per studifuturi (Funziona? Come funziona? Quale paziente può trarne beneficio?)

• Lo sviluppo dell’assay è altrettanto dello sviluppo del farmaco

Super-Umbrella Trials

• La combinazione di basket trial e di umbrella trial crea i “SuperUmbrella Trials”.

• Il disegno è lo stesso degli Umbrella trials, ma aperto a differentiistologie

• Esempi sono lo studio NCI-MATCH e lo studio CUSTOM

Studio NCI-MATCH

• Lo studio NCI-MATCH è iniziato nell’autunno 2015 con 10 opzioniterapeutiche, ora ne ha 30.

• Co-sviluppato da NCI e ECOG-ACRIN.

• Aperto a pazienti con tumori solidi o con linfoma, progrediti dopoterapia standard, con la prospettiva di arruolare 6000 patienti

• Ciascun trattamento è uno studio indipendente a braccio singolodi Fase II con l’ objective response rate come endpoint primario

• Lo studio include un assay di sequenziamento del DNA specifico,fatto da un network di laboratori. Ciascuna opzione ditrattamento ha un set di regole, al fine di mappare leinformazioni sui biomarker e sulla clinica all’interno di una lista ditrattamenti eleggibili

What about biomarker-negative patients?

CTFG 1. Definizioni

• Adaptive design

• Umbrella trial

• Basket trial

• Matrix trial

• Enrichment design

• Biomarker-stratified design

• Seamless trial/seamless phases

• Master protocol & subprotocol

CTFG: «Novel design»

CTFG 2. Approccio regolatorio

• Identificazione del trial (EudraCT, portale)

• Linee guida

• Corretta impostazione domanda (CTA)

• Master protocol + substudies

• Master protocol vs. substudies

• Gestione emendamenti sostanziali

• Gestione ASR e sorveglianza - SUSAR

• Companion diagnostic

• GCP

• Statistica End of trial

Ctfg 3. Challenges

Regulatory constrains: approval/application process

• Master protocol/ sub-studies, End of trial definition

GCP issues with trials with novel design

• Complexity increases the risk of non-compliance

Statistical challenges

• Multiplicity issues

Safety reporting and surveillance

• Patients switching between treatment arms, assigning causality

Companion diagnostic and other devices used in the study

• Regulated by other sets of legislation

1619/12/2017

By courtesy of Sandra Bright, HPRA

CTFG 4. Trasparenza (nella gestione)

Difficoltà nell’identificare un CT correlato ad un master protocol e ad altri studi collegati

Difficoltà nell’identificare caratteristiche del disegnodi studio specifico rispetto a quelle globali(soprattutto in caso di aggiunta di altri MS)

Necessità di modificare la categoria del CT secambia la fase….

Necessità di aggiornare il titolo del trial in base adeventuali modifiche…

CTFG 5. Trasparenza (del trial)

Caratteristiche globali del CT

Necessità di garantire che l’aggiunta diemendamenti o sub-protocol nel tempo non ritardi lapubblicazione dei risultati del trial

Necessità di rendere pubbliche l’interruzioneprecoce di un braccio/sub-protocol, al fine dievitare/ridurre i potenziali rischi per soggetti arruolatiin trial successivi

Master protocol

SP 1

SP 2SP 3

EU CT Number

vs

EU CT

Number 1Master

protocol

SP 1EU CT

Number 2

SP 2EU CT

Number 3

How to proceed in the EU portal?

By courtesy of Maria Antonia Serrano Castro, AEMPS

Master protocol

SP 1

SP 2SP 3

EU CT NumberHow to proceed in the EU portal?

Capability to add subprotocols to a CT and

for each:

SP number

MSC (should be within MSC in master)

Objectives (specific)

Selection criteria (specific)

End points (specific)

Treatments (arms) and IMP ID

Date of subprotocol end

Reasons of premature end (if

applicable)

Date of intermediate (SP) results

submision

Are intermediate results to be public?

Yes/no. If no, reasons and they should

be public together with the final results

Specific part II data

By courtesy of Maria Antonia Serrano Castro, AEMPS

Clarity of global design

Field “adaptive design” to identify these trials

(to be ticked by sponsor or MS?)

Field (s) to include EudraCT number of related protocols

Common name in the title for all subprotocols of a master CT

By courtesy of Maria Antonia Serrano Castro, AEMPS

Clarity of global design

Possibility of submission of IMPD (Q) bydifferent sponsors (to be handled by CTsponsor administrator?)

CMS for master to be involved in theassessment of all SP even if in every SP notall CMS would participate.

Capability to add subprotocols in asubstantial modification and change pahaseand CT category

By courtesy of Maria Antonia Serrano Castro, AEMPS

La cooperazione tra il sistema regolatorio ed il mondo della

ricerca è fondamentale, al fine di trovare risposte adeguate alle

sfide che l’innovazione scientifica e tecnologica ci pone –

mantenendo sempre l’equilibrio tra le esigenze fondamentali di

garantire un corretto rapporto efficacia/sicurezza e la

sostenibilità dei SSN.

CONTATTI

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e s.petraglia@aifa.gov.it

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