PROGETTO AISP

STUDIO SULLA SUSCETTIBILITA’GENETICA AL CANCRO DEL PANCREAS

Silvano PresciuttiniCentro di Genetica Statistica

Università di Pisa

XXIX Congresso Nazionale AISP - Bologna 15-17 Settembre 2005

Centro di Riferimento Regionale per le Malattie Pancreatiche - Pisa

Ospedale San Raffaele - Milano– Università di Verona

Scopi del progetto

1.1. Documentare il fenomeno “tumore del pancreas Documentare il fenomeno “tumore del pancreas famigliare” in famigliare” in ItaliaItalia attraverso la raccolta degli alberi attraverso la raccolta degli alberi genealogicigenealogici dei casi incidentidei casi incidenti

2.2. Determinare i Determinare i rischi empirici di cancrorischi empirici di cancro (del pancreas (del pancreas e di altre sedi) per i parenti dei pazienti affettie di altre sedi) per i parenti dei pazienti affetti

3.3. Determinare le aggregazioni di tumori specifiche di Determinare le aggregazioni di tumori specifiche di tali famiglie e l’incidenza di tali famiglie e l’incidenza di sindromi ereditarie notesindromi ereditarie note (HNPCC, HBC, FM)(HNPCC, HBC, FM)

4.4. Effettuare Effettuare analisi della segregazioneanalisi della segregazione per determinare per determinare i modi di una trasmissione genetica specificai modi di una trasmissione genetica specifica

5.5. Identificare famiglie eleggibili Identificare famiglie eleggibili all’analisi di linkageall’analisi di linkage per identificare eventuali geni di suscettibilitàper identificare eventuali geni di suscettibilità

Raccolta dati e campioni biologici

Per ciascun caso incidente di carcinoma Per ciascun caso incidente di carcinoma duttale viene raccolto duttale viene raccolto l’albero genealogicol’albero genealogico e e un un campione di sanguecampione di sangue

In caso di In caso di famigliarità positivafamigliarità positiva si prelevano i si prelevano i campioni dei familiaricampioni dei familiari

Gli alberi genealogici vengono archiviate nel Gli alberi genealogici vengono archiviate nel database centraledatabase centrale dello studio dello studio

I campioni ematici vengono I campioni ematici vengono conservati in conservati in ciascun centrociascun centro e inviati al laboratorio e inviati al laboratorio competente per analisi specifichecompetente per analisi specifiche

CONSISTENZA DEL DATABASE(probandi con adenocarcinoma

duttale)

M F Totale M F Totale M F Tot. I°+II°

Centro1 70 106 176 633 632 1265 907 913 3085

Centro2 89 114 203 644 619 1263 903 921 3087

Centro3 73 118 191 690 652 1342 771 764 2877

Totale 232 338 570 1967 1903 3870 2581 2598 9049

Probandi Parenti I° Parenti II°

Distribuzione di età dei probandi

50 5056

132

50

3525

38

83

51

0

50

100

150

<55 55-59 60-64 65-74 >75

Età media M: 64,6

Età media F: 64,6

Rapporto M/F: 1,46

Famigliarità del CP: I° grado

N° parenticon PC

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 18 22 Totale Attesi Chi q.

0 9 23 72 93 87 75 48 37 29 33 8 9 3 4 1 531 528.6 0.01

1 2 3 7 7 7 3 2 2 1 1 35 39.8 0.59

2 1 1 1 1 4 1.5 4.08

Tot. Famiglie 11 23 72 97 94 82 55 41 32 33 10 10 4 4 1 1 570 570.0

Tot. Affetti 2 0 0 5 7 7 7 5 4 0 2 1 2 0 1 0 43

Tot parenti 22 69 288 485 564 574 440 369 320 363 120 130 56 60 18 22 3900 4.68

Probabilità di affezione = 0.011 P = 0.031

Numero di parenti di I° grado per famiglia

39 39 probandi suprobandi su 570 (6.8 %) 570 (6.8 %) riportano storia famigliare positiva; di riportano storia famigliare positiva; di questi, 4 riportano due parenti affetti (genitore + fratello/sorella), per questi, 4 riportano due parenti affetti (genitore + fratello/sorella), per un totale di 43un totale di 43 parenti di I° affetti parenti di I° affetti (16 (16 frat/sorfrat/sor, 26 , 26 genitori egenitori e 1 1 figliofiglio)) su 3.900 parenti (1,1%). su 3.900 parenti (1,1%).

Famigliarità del CP: I° + II° grado

ConsiderConsiderando anche i parenti di ando anche i parenti di secondo grado, secondo grado, 53 proband53 probandii (9.3%) (9.3%) riportano storia familiare riportano storia familiare positiva di CPpositiva di CP, 47 , 47 con un con un parente affettoparente affetto, 5 , 5 con due con due parenti affettiparenti affetti, , e e 2 2 con tre con tre parenti affettiparenti affetti (62 (62 parenti totali parenti totali affettiaffetti); ); il livello di il livello di aggregazione famigliare è aggregazione famigliare è ancora significativo ancora significativo (chi(chi quadro quadro = 6.2, P = 0.013= 6.2, P = 0.013))..

N° parenticon PC

Totale Attesi Chi q.

0 517 511.3 0.06

1 46 55.5 1.62

2 5 3.1 4.52

3 2 0.1

Tot. Famiglie 570 570.0

Tot. Affetti 62

Tot parenti 9204 6.20

P (aff.) = 0.007 P = 0.013

Mortalità per CP fra i parenti di I° grado in confronto con la

popolazione italiana

0

0.01

0.02

0.03

0.04

0.05

0.06

0.07

40 45 50 55 60 65 70 75 80 85

Age at death

Cu

mu

lativ

e r

isk

of

dyi

ng

Pancreatic cancerPancreatic cancer

Dati della popolazione italiana (registri tumori)

Mortalità fra i parenti di I° grado dei probandi

95% confidence limits

Rischio relativo per i parenti di I° grado

Age Cumulative risk Relative risk 95% C.I.

50 0.001 2.0 0.3-15.055 0.003 3.6 1.3-9.560 0.004 2.8 1.3-6.265 0.011 3.9 2.3-6.870 0.014 3.2 2.0-5.375 0.024 3.6 2.4-5.480 0.030 2.9 1.9-4.3

Famigliarità per altri tumori

Considering the 1.st degree, a total of 313 deaths were reported, out of 2.373 relatives (13.2%). Age and anatomical distribution are shown below.

TotalCancer Site F M F M F M F M F MLower gastrointestinal tract 2 2 2 5 3 2 6 7 4 33Respiratory system 1 3 2 4 3 14 2 17 4 9 59Upper gastrointestinal tract 1 4 3 3 2 9 5 10 37Liver 1 2 4 1 5 3 4 20Pancreas 5 5 4 5 6 4 29Urinary system 5 2 1 3 2 4 2 1 20Breast 3 7 4 11 7 32Female genital organs 3 6 3 2 14Lymph. and hemop. tissues 2 2 2 1 1 2 2 3 15Head 2 1 3 1 2 1 2 12

Head-Neck 3 2 1 2 1 9

Bone 2 1 2 1 1 7Unspecified sites 1 2 1 1 2 1 1 9

Melanoma 1 1 2 4Male genital organs 2 2 6 3 13Total 12 18 17 22 36 38 31 60 35 44 313Total M+F 7930 39 74 91

Age group-45 46-55 56-65 66-75 >75

Aggregazione famigliare per tutti i tumori

N° parenticon cancro 2 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 27 Totale Attesi Chi q.

0 1 2 3 11 5 3 10 10 8 9 10 5 6 2 3 1 4 2 1 1 97 67.1 13.3

1 1 2 5 7 7 14 5 7 11 6 4 4 5 5 4 2 1 1 1 92 109.7 2.9

2 2 5 6 10 4 8 3 6 8 5 5 1 1 2 1 3 1 71 90.9 4.4

3 1 1 1 3 6 6 6 5 4 2 4 2 2 1 1 45 51.0 0.7

4 1 2 2 2 2 2 3 5 1 2 2 1 2 1 28 21.8 1.8

5 1 1 2 1 1 2 1 9 7.6 0.3

6 1 1 1 1 1 5 2.2 12.6

7 1 1 2 0.6

8 1 1 0.1

10 1 1 0.0

Tot fams 1 1 2 7 17 18 18 40 29 31 32 34 25 23 19 13 12 11 6 7 3 1 1 351 351.0 35.8

Tot affecteds 0 1 0 6 5 17 19 34 13 23 17 18 20 14 15 7 6 6 2 7 3 1 0 234 P = <0.0001

Tot indiv 2 5 12 49 136 162 180 440 348 403 448 510 400 391 342 247 240 231 132 161 72 25 27 4963Probabilità di affezione = 0.047

Numero di parenti di I° grado per famiglia

Family F

Family D

Mortalità per cancro del polmone

Lung cancer in first degree relatives of probands

0

0.01

0.02

0.03

0.04

0.05

0.06

0.07

0.08

40 45 50 55 60 65 70 75 80 85

Age

Cu

mu

lati

ve r

isk

of

can

cer

PARENTS+SIBLINGS

ITALIAN POPULATION

Scopi del progetto

1.1. Documentare il fenomeno “tumore del pancreas Documentare il fenomeno “tumore del pancreas famigliare” in famigliare” in ItaliaItalia attraverso la raccolta degli alberi attraverso la raccolta degli alberi genealogicigenealogici dei casi incidentidei casi incidenti

2.2. Determinare i Determinare i rischi empirici di cancrorischi empirici di cancro (del pancreas (del pancreas e di altre sedi) per i parenti dei pazienti affettie di altre sedi) per i parenti dei pazienti affetti

3.3. Determinare le aggregazioni di tumori specifiche di Determinare le aggregazioni di tumori specifiche di tali famiglie e l’incidenza di tali famiglie e l’incidenza di sindromi ereditarie notesindromi ereditarie note (HNPCC, HBC, FM)(HNPCC, HBC, FM)

4.4. Effettuare Effettuare analisi della segregazioneanalisi della segregazione per determinare per determinare i modi di una trasmissione genetica specificai modi di una trasmissione genetica specifica

5.5. Identificare famiglie eleggibili Identificare famiglie eleggibili all’analisi di linkageall’analisi di linkage per identificare eventuali geni di suscettibilitàper identificare eventuali geni di suscettibilità