prodotti per la salute (STEPS) Chimica Organica - A.A ... · Sostituzione Nucleofilica (sintesi di...

Dipartimento di Farmacia – Scienze del FarmacoScienze e tecnologie erboristiche e dei

prodotti per la salute (STEPS)Chimica Organica - A.A. 2017-2018

3. Reazioni organiche

2.Reazioni nucleofiliche

(al carbonio saturo, al carbonile, aromatiche, ecc.)

Prof. Giuseppe Gerardo Carbonara

Dipartimento di Farmacia – Scienze del FarmacoSTEPS - Chimica Organica

A.A. 2017-2018

3.0 Reazioni organiche

GGC_FA-STEPS_ORG 3.2_17-18 - 2

1. Terminologia, energie e velocità, classificazione

2. Reazioni Nucleofiliche:

I. al carbonio saturo (sostituzioni)

II. al carbonile (addizioni, sostituzioni)

III. aromatiche (sostituzioni)

3. Reazioni di Eliminazione

4. Reazioni Elettrofiliche

I. a legami multipli (addizioni)

II. a composti aromatici

5. Trasposizioni molecolari (cenni)

6. Reazioni radicaliche (cenni)

7. Sintesi organiche


A.A. 2017-2018

Per meccanismo di reazione

‒ Le reazioni dei diversi gruppi funzionali possono quindi essere classificate in base alla variazione del numero di legami, al

tipo di scissione del legame, alla natura elettrofilica o nucleofilica del substrato, al numero di molecole che prendono

parte allo stadio che determina la velocità di reazione [monomolecolari (1), bimolecolari (2), ecc.], ad altri tipi di reazione.

3.1 Classificazione delle reazioni organiche

Reazioni organicheMeccanismo

Omolotico Eterolitico (ionico)

Tipo Radicalico Nucleofilico Elettrofilico

Sostituzione (S)AB + C g AC + B

Alogenazione al C saturo

SN1 (monomolecolare)SN2 (bimolecolare)

SN acilicaSN C=C

SN aromatica

SE aromatica

Addizione (A)A + B g C

Addizione radicalica al doppio legame C=C

AN carbonilicaAN C=CAN C≡C

AE C=CAE C≡C

Eliminazione (E)A g B + C

E 1E 2

Reazioni acido-baseTrasposizioniCicloaddizioniOssido-riduzioni (idrogenazioni e deidrogenazioni)



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Per Gruppo Funzionale− I gruppi funzionali sono atomi o gruppi di atomi che mostrano una reattività caratteristica quando vengono trattati con alcuni

reattivi.−Un particolare gruppo funzionale quando è presente in un composto mostrerà quasi sempre il suo comportamento chimico

caratteristico. Pertanto, le reazioni organiche sono spesso organizzate in base ai gruppi funzionali.


Classe Funzionale Formula Reazioni Caratteristiche

Alcani C–C, C–HSostituzione radicalica (di H, in genere con Cl o Br)Combustione-ossidazione (conversione a CO2 e H2O)

Alcheni C=C–HAddizione (AN, AE), Addizione radicalicaSostituzione (di H)

Alchini C≡C–HAddizione (AN, AE)Sostituzione (di H)

Alogenuri Alchilici H–C–C–XSostituzione (di X) (SN)Eliminazione (of HX)

Alcoli H–C–C–O–HSostituzione (di H); Sostituzione (di OH) (SN)Eliminazione (di H2O); Ossidazione (eliminazione di 2H)

Eteri (alfa)C–O–R Sostituzione (di OR); Sostituzione (di H in alfa) (SN)

Ammine C–NRHSostituzione (di H) (SN)Addizione (all’N); Ossidazione (di N)

Anello benzenico C6H6 Sostituzione (di H o di X) (SN, SE)

Aldeidi (alfa)C–CH=OAddizione (riduzione con H2 o attacco nucleofilo) (AN)Sostituzione (di H o di H in alfa) (SN)

Chetoni (alfa)C–CR=OAddizione (riduzione con H2) (AN)Sostituzione (di H in alfa) (SN)

Acidi carbossilici (alfa)C–CO2HSostituzione (di H); Sostituzione (di OH) (SN)Sostituzione (di H in alfa); Addizione (al C=O) (SN)

Derivati carbossilici(alfa)C–CZ=O(Z = OR, Cl, NHR, ecc.)

Sostituzione (di Z); Sostituzione (di H in alfa) (SN)Addizione (al C=O) (AN)


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Per Classi di composti


Classe Funzionale Formula Reazioni Caratteristiche

Alcani C–C, C–H- Combustione-ossidazione (conversione a CO2 e H2O)- Reazioni radicaliche (alogenazione Cl o Br, regioselettività, usodi N-bromosuccinimmide NBS)

Alcheni C=C–H

Addizione Elettrofilica (HX, H2O, X2, regioselettività – regole di Markovnikov, stereochimica)Riduzioni (idrogenazione catalitica – meccanismo, stereochimica)Ossidazioni (idroborazione-ossidazione, con perossiacidi-sintesiossirani, sin-ossidrilazione con OsO4, scissione ossidativa con HIO4, scissione ossidativa con KMnO4, Ozonolisi).

Alchini C≡C–HAddizione Elettrofilica (HX, X2; idratazione-tautomeria cheto-enolica)Riduzione (idrogenazione)

Dieni coniugati C=C-C=CAddizione Elettrofilica (prodotti di controllo cinetico e termodinamico)

Alogenuri Alchilici H–C–C–XSostituzione Nucleofilica (SN1, SN2)Eliminazione (E1, E2)

Alcoli H–C–C–O–H

Reazioni acido-base (preparazione di alcolati) Sostituzione nucleofilica (trasformazione ROH-RX, uso di HX, PBr3, SOCl2)Eliminazione (disidratazione di alcoli 1°, 2°, 3°) Ossidazione (eliminazione di 2H)

Eteri (alfa)C–O–RSostituzione Nucleofilica (sintesi di Williamson, disidratazioneintermolecolare, scissione acido-catalizzate)

Ammine C–NRH Sostituzione Nucleofililica (sintesi di Gabriel, saggio di Hinsberg)


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3.1 Classificazione delle reazioni organicheClasse Funzionale Formula Reazioni Caratteristiche

Anello benzenico C6H6

Sostituzione Nucleofilica aromatica (meccanismo di addizione-eliminazione, meccanismo via benzino)Sostituzione Elettrofilica aromarica(alogenazione, alchilazione, nitrazione, solfonazione, effetto dei sostituenti su ulteriori sostituzioni ±I, ±M; reattività dei fenoli – sintesi di eteri, carbonatazione di Kolbe; sali di arendiazonio –reazione di diazocopulazione)

Eterocicli aromaticiA 5 termini (tiofene, furano, pirrolo, imidazolo)A 6 termini (piridina)

Sostituzione Elettrofilica aromatica

Composti organometalliciorganolitio , organomagnesiaci(reattivi di Grignard)

Caratteristiche, preparazione, reattività

Aldeidi (alfa)C–CH=OAddizione Nucleofilica (acetiluri e alchinuri, reattivi diGrignard, HCN, ammine 1e e 2e-sintesi di immine e enammine, idrossilammina, idrazina e fenilidrazina-reazione di Wolf-Kishner; H2O e alcoli-gem-dioli, emiacetali, acetali)Riduzioni (idruri); Add.-eliminaz. (condensazione aldolica)

Chetoni (alfa)C–CR=O

Acidi carbossilici (alfa)C–CO2HSostituzione Nucleofilica acilica (preparazione dei derivatidegli acidi carbossilici)Riduzione (idruri)

Derivati carbossilici(alfa)C–CZ=O

(Z = OR, Cl, NHR, ecc.)

Sostituzione Nucleofilica acilica (di Z) (idrolisi di esteri,ammidi, nitrili – catalisi acida e basica)Riduzione (idruri)a

a-Amminoacidi R-CH(NH2)COOH Strutture, legame peptidico, peptidi e proteine, enzimi

Basi azotate e acidi nucleici Strutture delle basi azotate e di RNA e DNA.

Zuccheri Strutture aldosi ed esossi, stereochimica, mutarotazione.

Acidi grassi e LipidiStrutture acidi grassi naturali e lipidi, idrolisi basica e praprazione dei saponi


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3.2 Reazioni nucleofiliche

Reazioni nuclofiliche

−Le reazioni nucleofiliche prevedono l’attacco da parte di una specieche possiede un doppietto elettronico non condiviso (anione o specieneutra), detto nucleofilo Nu:, ad un atomo di carbonio che presentauna carenza di elettroni (catione o specie neutra con parziale caricapositiva), causando l’allontanamento dal carbonio di un sostituente L:, ola scissione parziale di un doppio legame, che acquista il doppietto dellegame.

− L’attacco nucleofilo può avvenire:

− su atomi di carbonio di composti saturi del tipo R-L (dove in genereL sono atomi o gruppi elettron-attori) [sostituzione nucleofilica alcarbonio saturo SN].

− su carboni insaturi in cui il carbonio, legato direttamente a uneteroatomo o per effetto mesomerico, presenta una parziale caricapositiva (C=O e gruppi affini) [addizioni AN C=O e sostituzioninucleofiliche al carbonile SN C=O e addizione coniugata o viniloga AN

C=C ].

− su carboni di anelli aromatici con sostituenti fortemente elettron-attrattori situati in posizione orto/para del gruppo uscente L [sostituzioninucleofiliche aromatiche SN ar] o su carboni insaturi adiacenticoniugati con carbonili (e gruppi simili) [sostituzione viniloga SN C=C ].

CL

Z

R + :Nu Nu:

Z

R + L

(Z = O, N, S)

++

CL

Z

R + :Nu L

:Z

R

Nu

(Z = O, N, S)

+

SN

AN C=O

SN C=O

SN C=C

RL + :Nu R Nu: + L

+

L

N+

O-

Ogruppo

elettronattrattore

+ :Nu

Nu:

N+

O-

O

+

gruppoelettronattrattore

L

+

SN Ar

L

Z

C C

L+ :Nu + L

++

+

L

Z

C C

Nu



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3.2 Reazioni organiche Reazioni nuclofiliche

− Sostituzione al >C=O

Es.: La reazione di un estere R-C(=O)OR’ con ammoniaca NH3 produce un’ammide R-C(=O)NH2. Il prodotto finale è un prodotto di

sostituzione al carbonile, che in realtà si ottiene a seguito di due reazioni sequenziali di addizione/eliminazione, mediante la

formazione di intermedi labili tetravalenti.

− Addizione al -C≡N

Es.: La reazione di addizione di H2O a un nitrile R-C≡N per dare un’ammide R-C(=O)NH2 è una reazione a due stadi costituita da

una reazione lenta di addizione di acqua al triplo legame, seguita da un rapido riarrangiamento o trasposizione di H

(tautomeria) dall’atomo di ossigeno all’azoto.

O

R OCH3 addizione

+ NH3

O

R O CH3

H

NH2

eliminazione

- CH3OH

O

R NH2

estere ammide

NRaddizione

+ H2OO

R

H

N Htautomeria

veloce

O

R NH2

nitrile ammide



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I. Sostituzioni Nucleofiliche al C saturo

(SN)


RL + :Nu R Nu: + L

+



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natura dei reagenti e dei prodotti

substrato neutro + nucleofilo neutro

L-R + Nu: g R-Nu + L:F-C(CH3)2Cl+ EtOH g F-C(CH3)2

+OHEtg F-C(CH3)2OEt (87%) +HCl(2-cloropropan-2-il)benzene + etanolo (2-etossipropan-2-il)benzene

substrato neutro + nucleofilo anionico

L-R + Nu:-g R-Nu + L:-

CH3CHBrCH2C≡N + Na+I- (in acetone) g CH3CHIrCH2C≡N (96%) + Na+Br-

3-bromobutanonitrile + sodio ioduro 3-iodobutanonitrile + sodio bromuro

substrato cationico + nucleofilo neutro

L-R+ + Nu: g R-Nu+ + L:

F2CH-+N≡N X- + EtOH g F2CH+OHEt + N2h g F2CHOEt + H+X-

sale di 1,1-difenilmetandiazonio + etanolo 1,1'-(etossimetandil)dibenzene

substrato cationico + nucleofilo anionico

L-R+ + Nu:-g R-Nu + L:

(Et3)O+BF4- + t-BuCOO-Na+

g t-BuCOOEt + Na+BF4- + Et2O

trietilossonio tetrafluoroborato etil 2,2-dimetilpropanoato + sodio 2,2-dimetilpropanoato + sodio tetrafluoroborato + etere

3.2.I Sostituzioni nucleofiliche al C saturo (SN)➢ Le sostituzioni nucleofiliche su atomi di carbonio saturi prevedono l’attacco da parte di una specie che possiede un doppietto

elettronico non condiviso (anione o specie neutra), il nucleofilo Nu:, ad un atomo di carbonio saturo che presenta una carenza

elettronica (catione o specie neutra), causando l’allontanamento dal carbonio di un sostituente L:, gruppo uscente, che

acquista il doppietto del legame.RL + Nu: R Nu: +L

+



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Meccanismo

−Nelle sostituzioni nucleofiliche al carbonio saturo SN si verificano due processi: a) scissione del legame preesistente, b)formazione del nuovo legame:

− I due processi possono avvenire:

−in tempi diversi (SN1):

1°) scissione preliminare del legame R-L (stadio lento) g ionizzazione con formazione di un carbocatione intermedioR+ + L:-

2°) attacco da parte del nucleofilo Nu: al carbocatione R+ (stadio veloce)g formazione del nuovo legame R-Nu

3.2.I Sostituzioni nucleofiliche al C saturo (SN)

RL + Nu: R Nu: +L

+

a b

en

erg

ia

coordinate di reazione SN1

R-L

R+

R-Nu

DE1‡

‡1

stadio

lentostadio

veloce

‡2

DE2‡

:Nu

Considerazioni preliminari

La reazione di ionizzazione:

−dipende dalla stabilità del carbocatione R+ (3° > 2° > 1°) e del gruppouscente L:- (facilitata dall’abbassamento della forza di legame R-L);

−è spesso effettuata per riscaldamento del substrato in un solventepolare protico (es. H2O, ROH, RCOOH) capace di solvatare i frammentiionici che si formano;

− influenza la velocità della reazione, che dipende solo dallaconcentrazione del substrato [R-L] (cinetica del 1° ordine, SN1).

- Carboni chirali subiscono racemizzazione.

velocità= R-Lk



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3.2.I Sostituzioni nucleofiliche al C saturo (SN)−I due processi possono avvenire:

−contemporanamente (stadio unico) (SN2):

- il nucleofilo Nu: trasferisce progressivamente il suo doppietto all’orbitale antilegante s* del legame R-L, dalla parteopposta a quella del gruppo uscente L, cioè al carbonio parzialmente carico positivamente del substrato (+R-L-),per formare uno stato di transizione ad alta energia penta coordinato [Nu:···R···L] (stadio lento) mentre si allentaprogressivamente il legame R-L g la formazione del nuovo legame covalente R-Nu del prodotto avviene perallontanamento definitivo del gruppo uscente L:-.

RL + :Nu R Nu +L

+

a b

en

erg

ia

coordinate di reazione SN2

R-L + :Nu

R-Nu + L:

DE‡

‡

stadio lento

Considerazioni preliminari

La reazione presenta un meccanismo concertato che:

−dipende dall’ingombro sterico presente sul carbonio reattivo delsubstrato +R-L- (1° > 2° > 3° > 4°), dal nucleofilo Nu: e dalgruppo uscente L:-;

−è favorito da solventi polari aprotici (es. DMSO, DMF) chesolvatano lo stato di transizione senza indebolire il nucleofiloformando legami idrogeno;

−dove la velocità della reazione dipende sia dalla concentrazionedel substrato [R-L] che da quella del nucleofilo [Nu:] (cinetica del2° ordine, SN2).

- Carboni chirali subiscono inversione.

velocità= R-L Nu:k

CH3

H

CH3

BrOH

CH3

H

CH3

BrOH-

-

++

CH3

H

CH3

OH Br-+

stato di transizione ‡pentacoordinato

stadio

veloce



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3.2.I Sostituzioni nucleofiliche al C saturo (SN) Utilità delle sostituzioni nucleofiliche

−Le sostituzioni nucleofiliche al carbonio saturo SN permettono di legare diversi gruppi funzionali sull’atomo di carbonioelettrofilo del substrato (+R-L-).

−A fronte di pochi gruppi uscenti attivi (L), per formare i nuovi legami R-Nu si possono utilizzare molti nucleofili Nu: (in base altipo di atomo che forma il legame: H, C, N, O, X, S, ecc.).

Substrato R-L Gruppo uscente L Nucleofilo Nu: Prodotto R-Nu

R-Xalogeno alcani

R-OSO3-R’solfato alchilico

R-OSO2-R’solfonato alchilico

R-+N≡N X-

ione diazonio

Cl-, Br-, I-

R’-SO4-

R’-SO3-

N2

H2O, OH- alcoli R-OH

R’OH, R’O-, ArOH, ArO- eteri R-OR’, R-OAr

R’COOH, R’COO- esteri R-O(O=)CR’

NH3, R’NH2, R’R”NH, R’R”R”’Nammine 1e, 2e e 3°,

ioni ammonici quaternari R’R”R”’N+-R

H2S, SH- tioli R-SH

R’SH, R’S- tioeteri R-SR’

X- alogenuri alchilici R-X

NO2- nitroalcani R-NO2

-C≡N nitrili R-C≡N

R’R”R”’C:- carbanioni idrocarburi R’R”R”’C-R

R’C≡C:- acetiluri alchini R’C≡C-R

(O=CR)2>CH:- carbanioni dichetoni (O=CR)2>CH-R

>C=C-O- o >C-—C=Oenoleteri >C=C-O-R o chetoni >CR—

C=O

ioni idruro (es. LiAlH4 ) idrocarburi R-H

R-Clcloro alcani

Cl- (come AlCl4-) C6H6 benzene alchilbenzeni R-C6H5

R-O+H2

alcoli protonatiH2O

Cl-, Br-, I-

alogenuri alchilici R-X

R-O+H-R’eteri protonati

ROH alogenuri alchilici R-X


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3.2 Sostituzioni nucleofiliche al C saturo (SN) Utilità delle sostituzioni nucleofiliche

Osservazioni:

1. ioni H:- e R3C:- (specie ad alta energia): non sono mai gruppi uscenti;

2. gruppi uscenti che coinvolgono l’N o il P: si possono ottenere solo in condizioni particolari;

3. legami C-H, C-C, C-N e C-P: non sono mai scissi in reazioni di sostituzione nucleofilica al carbonio saturo;

4. gruppi uscenti più comuni: alogenuri e solfonati (SN1 e SN2) oppure alcoli o eteri protonati;

5. alcune combinazioni substrato-nucleofilo riportati in tabella non sono sperimentalmente realizzabili:

- molti nucleofili più “deboli” non sono in grado di spostare i gruppi uscenti più mobili;

- la coesistenza di alcune coppie substrato-nucleofilo è incompatibile con lo stesso mezzo di reazione

(es. la protonazione di ROH o di ROR può avvenire solo in presenza di acidi forti, che distruggerebbero la

nucleofilicità di molti reattivi nucleofilici per reazione acido-base)

R-OH + H+D RO+H2

Nu: + H+D Nu+H

In generale:

- la SN1 richiede nucleofili di bassa reattività, data l’alta reattività dei carbocationi intermedi.

- la SN2 richiede nucleofili più reattivi del tipo OH-, R3N:, R:-, che sono anche basi forti.



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Stereochimica

➢SN1: carboni chirali subiscono racemizzazione

−Nel caso di substrati che portano alla formazione di carbocationi abbastanza stabili, che hanno il tempo di essere

solvatati simmetricamente dal solvente, il trasferimento del doppietto dal Nu: per formare il nuovo legame può

avvenire con la stessa probabilità su ognuno dei due lobi dell’orbitale p vuoto, portando alla racemizzazione

del prodotto, cioè una miscela racemica.

−In alcuni casi la formazione del legame può avviene prima della solvatazione simmetrica causando una

prevalenza del prodotto invertito.

−Più stabili sono i carbocationi, più completa è la racemizzazione.

−In substrati in cui sono presenti due stereocentri il prodotto sarà una miscela di diastereoisomeri (es. SS RS

+ SS).

3.2 Sostituzioni nucleofiliche al C saturo (SN)

ritenzioneinversione



A.A. 2017-2018

Stereochimica

➢SN2: carboni chirali subiscono inversione

−In questo caso, poiché non vi è un orbitale atomico vuoto come nel caso dei carbocationi, il trasferimento del

doppietto del Nu: avviene gradualmente sull’orbitale antilegante s* del legame R-L, dalla parte opposta al

gruppo uscente L, portando alla formazione di uno stato di transizione penta coordinato;

− il distacco progressivo di L porta all’inversione (detta di Walden) dello stereocentro nel prodotto finale.

−In substrati in cui sono presenti due stereocentri il prodotto sarà un diastereoisomero (es. SS RS)

−Nei derivati ciclici lo spostamento di un gruppo uscente L equatoriale (conformero più favorito) introduce il

Nu: in posizione assiale. Derivati 1,2-trans portano a derivati 1,2-cis.


stato di transizione ‡

(OTs = p-toluensolfonato)

inversione

CH3

H

H5C6H2C

OTsH3CCOO

CH3

H

H5C6H2C

OTsCH3COO-

-

+

+

CH3

H

CH2C6H5

C

O

O

CH3

TsO-

+

(2S)-1-fenilpropan-2-il 4-metilbenzenesolfonato

acetone

(2R)-1-fenilpropan-2-il acetato

H

L (eq)

R (eq)

Nu

-

+ L+

H

L

R

Nu

+

(as) Nu

H (eq)

R (eq)

1,2-trans1,2-cis

inversione

stato di transizione ‡ GGC_FA-STEPS_ORG 3.2_17-18 - 16


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3.2 Sostituzioni nucleofiliche al C saturo (SN) Effetti del solventeIl potere ionizzante di un solvente è misurato dalla costantedielettrica e, indicata come la capacità di separare cariche di segnoopposto per solvatazione.

La solvatazione può essere dovuta:

- nel caso dei carbocationi (o specie povere di elettroni), alleinterazioni ione-dipolo del solvente, mediante la coordinazione deidoppietti liberi del solvente (polare protico o aprotico);

- nel caso degli anioni (o specie ricche di elettroni), alla formazione dilegami idrogeno con i protoni dei solventi polari protici.

Il solvente può esercitare una forte influenza sulla velocità direazione se nello stadio che ne determina la velocità si possonoformare o meno specie ioniche, oppure se si distruggono.

1) Reazioni che producono ioni da specie neutre sono accelerate dabuoni solventi ionizzanti (stabilizzazione per solvatazione deiprodotti);

2) Reazioni in cui si formano molecole neutre da reagenti ionici sono sfavorite dai solventi ionizzanti (stabilizzazione per

solvatazione dei reagenti).

Le reazioni SN1 sono favorite dai solventi polari protici, mentre leSN2 sono favorite dai solventi polari aprotici che non riducono lanucleofilia.

Meccanismo ReazioneEffetto dell’aumento del potere ionizzante

del solvente

SN1 R-Cl R+ + Cl- Forte accelerazione

SN2 HO- + R-Cl ROH + Cl- Piccoli effetti

SN2 R3N: + R’-Cl R3N+R’ + Cl- Forte accelerazione

SN2 HO- + R3S+ ROH + R2S Decelerazione

PolaritàSolventiprotici

Costante dielettrica e

Solventiaprotici

Polare

Non polare

H2O 79

HCOOH 59

49 (CH3)2S=O (DMSO)

37,537

CH3CN(CH3)2NCH=O (DMF)

CH3OH 33

CH3CH2OH 24 21 CH3COCH3

98

CH2Cl2tetraidrofurano (THF)

CH3COOH 6

4 (CH3CH2)2O

2 toluene, esano

Po

tere

io

niz

za

nte

cre

sc

en

te

O

H

R

O

H

R

R+

-

-

L:-

-

OH

R

-

+



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3.2 Sostituzioni nucleofiliche al C saturo (SN)Effetti del solvente

Velocità relativa di solvolisi SN1 del 2-cloro-2-

metilpropano in funzione della polarità del solvente *

Solventi

protici

Costante

dielettrica eVelocità relativa

H2O 79 150.000

HCOOH 59 5.000

CH3OH 33 4

CH3COOH 6 1

* Rapporto tra la costante di velocità del 1° ordine di solvolisi nel

solvente indicato con quella in acido acetico a 25°C

Velocità relativa di sostituzione SN2 del 1-bromobutano

con sodio azide in solventi diversi *

SolventiCostante

dielettrica eTipo di solvente

Velocità relativa

CH3CN 37,5 Polare aprotico 5.000

(CH3)2NCH=O 37 Polare aprotico 2.800

(CH3)2S=O 49 Polare aprotico 1.300

H2O 79 Polare protico 7

CH3OH 33 Polare protico 1

*Rapporto tra la costante di velocità del 2° ordine per la sostituzione nel solvente indicato con quella in metanolo a 25°C

C+

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

Cl

+

CH3

CH3

CH3

ORCl

-H

+-

solv./25°

-

solvente

(R = -H, -OCH=O, -OCH3, -OC=OCH

3)

Br N-

N+

N-

+ Na+

CH3 NN

+

N-

1-azidobutano

+ Na+

Br-



A.A. 2017-2018

3.2 Sostituzioni nucleofiliche al C saturo (SN) Struttura del substrato R (centro reattivo)

La reazione di ionizzazione dipende

dalla stabilità del carbocatione R+

(fattori elettronici)

L’attacco del Nu: dalla parte opposta di L

dipende dall’ingombro sterico presente sul

carbonio reattivo di R

(fattori sterici)

SN1

SN2

solo SN1SN1 o SN2

(dipende dal solvente e dal Nu:)SN2 >>> SN1 solo SN2

R3C-L R2CH-L RCH2-L CH3-L

3° 2° 1°

Stabilità crescente dei carbocationi

Minore ingombro sterico



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3.2 Sostituzioni nucleofiliche al C saturo (SN) Struttura del substrato R (centro reattivo)

La stabilizzazione del carbocatione R+ dipende da diversi effetti combinati:− iperconiugazione− effetti induttivi − effetti di risonanza− repulsione sterica dei residui alchilici/arilici

Reattività di alcuni bromuri alchilici con meccanismo SN1 *

Bromuro alchilico Struttura ClasseVelocità

relativa **

bromometano CH3Br Non sostituito 1

bromoetano CH3CH2Br 1° 2

2-bromopropano (CH3)2CHBr 2° 43

t-butil bromuro (CH3)3CBr 3° 108

* Solvolisi in acido formico acquoso

** Rapporto tra la costante di velocità per la sostituzione del

bromuro alchilico indicato con quella del metil bromuro a 25°C

Reattività di alcuni cloruri alchilici con meccanismo SN1

Cloruro alchilico +

H2O/diossanoVelocità relativa

Cloruro alchilico +

C2H5OH

Velocità

relativa

CH3OCH2CH2Cl 0,2 CH=CH2CH2Cl 0,04

CH3CH2CH2CH2Cl 1 FCH2Cl 0,08

CH3CH2OCH2Cl 109 FCH(CH3)Cl

(CH3)3CCl1

(F)2CHCl 300

(F)3CCl 3 x 106

Effetto induttivo + I + Iperconiugazione

Effetto di risonanza +M

➢ Effetto stabilizzante dovuto all’interazione tra gli elettroni diun legame s (di solito C-H o C-C) con un orbitale adiacente dinon legame p vuoto (o parzialmente pieno), π greco o π* perdare un orbitale molecolare esteso che aumenta la stabilitàdel sistema.

➢ Solo gli elettroni dei legami in posizione β al carbonio caricopositivamente possono stabilizzare un carbocatione periperconiugazione.

C+

O R C+

C+

C+

> > >


CCH3

CH3

CH3

Br

2-bromo-2-metilpropano (IUPAC)

CH5C6

C6H5

C6H5

Cl

1,1',1''-(clorometantriil)tribenzene (IUPAC)


SN1Stabilità del carbocatione R+

3° > 2° >> 1° >>> CH3


../8-CHIM_ORG_ISF_MOLECOLE DIAPOSITIVE/t-butil bromuro_carbocatione.dsv

../8-CHIM_ORG_ISF_MOLECOLE DIAPOSITIVE/trifenilmetilcloruro_carbocatione.dsv


A.A. 2017-2018


La reazione di ionizzazione dipende

dalla stabilità del carbocatione R+

(fattori elettronici)

SN1

solo SN1 solo SN1SN1 o SN2

(dipende dal solvente e dal Nu:)SN2 >> SN1 solo SN2

1° alcossimetilico3° allilico

3° benzilico

3° alchilico2° allilico

2° benzilico

2° alchilico1° allilico

1° benzilico1° alchilico metilico


L’attacco del Nu: dalla parte opposta di L

dipende dall’ingombro sterico presente sul

carbonio reattivo di R

(fattori sterici)

SN2Minore ingombro sterico

Struttura del substrato R (centro reattivo)



A.A. 2017-2018


− La reazione è meno influenzata dagli effetti elettronici per la piccoladifferenza di carica sul carbonio reattivo nel substrato e nello statodi transizione.

− Comunque, dato il carattere sp2 del carbonio reattivo nello stato ditransizione, questo può essere stabilizzato per risonanza da gruppiinsaturi adiacenti (allile, benzile, ecc.).

− La reattività SN2 del carbonio 1° è influenzata dalla progressivaramificazione in posizione b per l’impedimento sterico prodotto.

Reattività di alcuni alogenuri con meccanismo SN2

Residuo R Velocità relativa Residuo RVelocità

relativa

(CH3)3C- ~ 0 CH=CH2CH2- 40

(CH3)3CCH2-

neopentile10-5 FCH2- 120

(CH3)2CH- 0,02 CH3COOCH2- 100

RCH2CH2- 0,4 CH3OCH2- 400

CH3CH2- 1

CH3- 30

CH3

H

H5C6H2C

OTsH3CCOO

CH3

H

H5C6H2C

OTsCH3COO-

-

+

+

acetone

+


SN2Ingombro sterico sul carbonio reattivo

3° >> 2° > 1° > CH3

(2S)-1-fenilpropan-2-olo tosilato

o

(2S)-1-fenilpropan-2-il

4-metilbenzenesolfonato

R-Br * CH3CH2- CH3CH2CH2- (CH3)2CHCH2- (CH3)3CCH2-

Ramifica-

zione in b0 1 2 3

Velocità

relativa**1 0,8 0,036 2 x 10-5

* Sostituzione SN2 del bromuro con ioduro di litio in acetone** Rapporto tra la costante di velocità per la sostituzione del bromuroalchilico indicato con quella dell’etil bromuro a 25°C.

H

H

BrCH3

CH3

CH3

Nu

+

1-bromo-2,2-dimetilpropano

Struttura del substrato R (centro reattivo)



A.A. 2017-2018


➢ Derivati ciclici piccoli (3-4 termini):

− SN1 e SN2 - bassa velocità di reazione (4 > 3) a causa delle notevoli

tensioni angolari conseguenti alla planarità che devono assumere gli

stati di transizione o gli intermedi carbocationici (da sp3 a sp2),

accrescendone l’instabilità [qualsiasi effetto che destabilizza lo stato

di transizione (energia maggiore) riduce la velocità di reazione].

➢ Derivati ciclopentilici: mostrano velocità più elevate da 5 a 50 volte (SN1

> SN2) dei derivati aciclici secondari (minore tensione angolare e

ingombro sterico).

➢ Cicloesani sostituiti:

- SN1 - velocità simili ai derivati aciclici;

- SN2 - velocità 100 volte più lente (ingombro sterico degli idrogeni assiali).

➢ Cicli maggiori (7-10 termini):

- SN1 - velocità più elevate (fino a 500 volte) degli anelli a 5 termini, a

causa della minore tensione di anello;

- SN2 - velocità confrontabili con i derivati aciclici.

➢ Derivati bicilici con sostituenti posti sulla testa di ponte non subiscono

sostituzione:

- SN1 - il carbocatione planare causerebbe una fortissima tensione

angolare;

- SN2 - l’attacco dalla parte opposta di L è praticamente impossibile.

+

H

H

L

H

H

H H

HH

H

^108°

ordine di reattività di derivati ciclici

3 < 4 < (5 > 6) < 7-10

LLC

+ Nu:

+

+

H

H

H

L

H

H

H

H

H

L

H

H

H

H

C+

H

H

H

H

H

H

H

^60°

^90°^120° C

H

H

H

H

H

H

H

LNu

^120°

C+

H

HHH H

^120° C

H

HHH H

LNu

^120°

ciclopropilderivati

ciclobutilderivati

carbocationi SN1

stati di transizione SN2

H

L

H

H

H

HH

H

H

H

H

H

+

Nu

Struttura del substrato R (centro reattivo inserito in un ciclo)



A.A. 2017-2018

3.2 Sostituzioni nucleofiliche al C saturo (SN) Natura del nucleofilo Nu:

➢ Tutti i nucleofili sono anche basi, più o meno forti, e la nucleofilicità segueparallelamente la forza basica.

➢ In generale, basi più forti (acido coniugato più debole, pKa maggiore) sononucleofili migliori:

− in una serie di nucleofili in cui il doppietto è posseduto da atomi dello stessoperiodo, la forza nucleofila diminuisce al crescere dell’elettro-negatività (C >N > O > F – difficoltà a cedere il doppietto);

− gli anioni sono nucleofili più forti dei corrispondenti atomi neutri;

− la nucleofilicità di anioni o molecole con atomi dello stesso tipo cresceall’aumentare della basicità (pKa maggiore, es. acidi all’ossigeno);

− la nucleofilicità di anioni di atomi dello stesso gruppo (es. alogeni) cresceall’aumentare del numero atomico in solventi polari protici (aumento delledimensioni dell’anione, aumento della polarizzabilità della nuvola elettronica,minore disattivazione del Nu: per formazione di legami idrogeno più deboli).

Nucleofilo: atomo, ione (anione) o molecola che ha una coppia di elettroni che

può essere ceduta a un centro carente di elettroni (elettrofilo).

C O-

O

H5C2

H

C H

H

Cl

C O

O

H5C2 H HO-

HOH

HO-

H

CH

H

HO Cl-

pKa = ~ 40

pKa = 15,74pKa = 4,79

+

+

Reazioneacido-base

Reazione diSN

base coniugata

nucleofilo

Nucleofilicità: misura della velocità relativa con cui un nucleofilo Nu: sostituisce inreazioni SN2 il gruppo L di un substrato R—L in condizioni standard (solvente e T).

Nucleofilicità di alcuni nucleofili comuni in reazioni SN2

Reattività NucleofiloReattività

relativa*

Molto buona I-, HS-, RS- > 105

Buona Br-, RO-, HO-, NC-, R-CC-, N3-, H2N

- 104

ModerataCl-, F-, CH3C(=O)O-, RC(=O)O-, CH3SH,

RSH, R2S, NH3, RNH2, R2NH, R3N103

Debole H2O, CH3OH, ROH, 1

Molto debole CH3C(=O)OH, RC(=O)OH 10-2

*Rapporto tra la costante di velocità di tipiche reazioni SN2 dei nucleofili indicati, condotte in metanolo, con quella del metanolo stesso. I valori sono approssimati.

ordine di reattività decrescente al crescere dell’elettronegatività (acidi coniugati A-H)

NH3 (pKa 9,25) > H2O (pKa -1,74) | OH- (pKa 15,74) > F- (pKa 3,2)

ordine di reattività decrescente nello stesso gruppo (solv. pol. prot.)

I- > Br- > Cl- > F- | RS- > RO-

ordine di reattività per basicità decrescente (pKa acidi coniugati ZO-H)

C2H5O- (16) > HO- (15,74) > C6H5O

- (10) > CH3C(=O)O- (4,75) > H2O (-1,74)



A.A. 2017-2018


➢ La nucleofilicità di anioni alogenuro è invertita in solventi polari

aprotici dove il Nu: non è disattivato per la formazione di legami

idrogeno col solvente e la reattività cresce secondo la basicità relativa.

➢ La forma e la ramificazione del nucleofilo possono influenzarne la

reattività:

− gli ioni azide N3- e cianuro NC-, pur non essendo molto basici e poco

polarizzabili, sono buoni nucleofili perché la loro struttura lineare gli

permette di avvinarsi meglio al centro reattivo;

− lo ione terz-butossido, pur avendo una basicità simile a quella dello

ione metossido, a causa del suo ingombro sterico è un cattivo

nucleofilo non in grado di effettuare reazioni SN2 e quindi agisce da

base forte pura che attacca solo i protoni.

➢ I nucleofili bidentati possono avere più di un atomo con un

doppietto disponibile e possono dare più di un prodotto:

− gli anioni enolato per risonanza possono presentare il doppietto

sull’ossigeno o sul carbonio;

− l’anione nitrito presenta due centri nucleofili contemporaneamente,

sull’ossigeno e sull’azoto;

− in condizioni di SN1 è alchilato l’atomo più elettronegativo (O > N >

C) con maggiore densità elettronica; se è presente uno S è alchilato

preferenzialmente per la maggiore polarizzabilità.

− in condizioni di SN2 è alchilato l’atomo meno elettronegativo e più

polarizzabile.

ordine di reattività decrescente degli alogenuri in solventi polari aprotici (pKa acidi coniugati X-H)

F- (3,2) > Cl- (-7) > Br- (-9) > I- (-9)

N-

N+

N-

C-

N

azide

(pKa 4,63)

cianuro

(pKa 9,25)

CH3

O-

CH3

CH3O

-CH3

terz-butossido

(pKa 19)

metossido

(pKa 15)

LR

O-

O

C-

+

OR

O

C R

alchilazione all'Ossigeno

alchilazione al Carbonio

enol etere

chetone

SN1

SN2

enolato

N

O-

O

+ N+

O-

O

RN

O

O

R

LR +

nitro derivato

(SN2)

nitrito derivato

(SN1)anione nitrito

Natura del nucleofilo Nu:



A.A. 2017-2018

3.2 Sostituzioni nucleofiliche al C saturo (SN) Natura del gruppo uscente L

➢ Sia in SN1 che in SN2, nello stato di transizione, il gruppo uscente L: hauna parziale carica negativa.

➢ Il gruppo uscente L: deve essere in grado di acquistare e accomodare ildoppietto elettronico (effetti induttivi, mesomerici o polarizzabilità).

➢ I migliori gruppi uscenti sono, in genere, gli anioni di acidi forti (baseconiugata debole, pKa piccola), che mostrano una mobilità inversa aquella nucleofilica:

− in gruppi uscenti con lo stesso atomo che riceve il doppietto, es.ossigeno, i migliori sono quelli che hanno una bassa basicità (RSO3

- >RCO2

- >C6H5O-);

− per gli ioni alogenuro, l’ordine di velocità come gruppi uscenti è identicoa quello della nucleofilicità, sulla base della polarizzabilità della nuvolaelettronica;

− le basi forti H-, R3C-, H2N

-, R2N-, HO- ed RO- non funzionano mai da

gruppi uscenti;

➢ L’ossigeno può funzionare da gruppo uscente:

− in reazioni SN2 quando l’anione è fortemente stabilizzato per risonanza(es. triflato, tosilato, ecc.).

− in reazioni SN1 e SN2 quando è incluso in un ciclo epossidico e la rotturadel legame C-O allenta la tensione d’anello;

− in reazioni SN1 quando è protonato (gruppo uscente reale H2O o ROH) ocomplessato con un acido di Lewis (es. BF3) (catalisi elettrofilica).

➢ La catalisi elettrofilica può essere utilizzata per far predominare ilmeccanismo SN1 nella scissione di legami C-X, utilizzando il catione Ag+

per formare un complesso con l’alogeno: gli alogenuri d’argento formati,insolubili, precipitano dalla soluzione facendo spostare l’equilibrio a destra.

RL + :Nu R Nu + L

+

RL:Nu

R Nu

+R

++L

-

Mobilità relativa di gruppi uscenti in reazioni di solvolisi di

1-feniletil esteri e alogenuri

Gruppo uscenteReattività

relativa*Acido coniugato pKa

CF3S(=O)2O-

triflato1,4 x 108 CF3S(=O)2OH -13

p-NO2C6H4S(=O)2O-

p-nitrobenzensolfonato4,4 x 105 p-NO2C6H4S(=O)2OH

p-CH3C6H4S(=O)2O-

p-toluensolfonato (tosilato)3,7 x 104 p-CH3C6H4S(=O)2OH -2,8

CH3S(=O)2O-

mesilato3,0 x 104 CH3S(=O)2OH -2

I- 91 HI -10

Br- 14 HBr -9

CF3C(=O)O- 2,1 CF3C(=O)OH 0,77

Cl- 1 HCl -7

F- 9 x 10-6 HF 3,5

p-NO2C6H4C(=O)O-

p-nitrobenzenzoato5,5 x 10-6 p-NO2C6H4C(=O)H 3,42

CH3C(=O)O- 1,4 x 10-6 CF3C(=O)OH 4,75

* In etanolo acquoso 80% a 75°.



A.A. 2017-2018

3.2 Sostituzioni nucleofiliche al C saturo (SN) Partecipazione di gruppi circostanti (ciclizzazione)

➢ La presenza nel substrato, oltre al centro reattivo, di un altro gruppo

funzionale nucleofilico interno che possiede un doppietto

disponibile, posto ad una distanza adeguata (3, 5 o 6 atomi), può

portare alla formazione di un prodotto ciclico per sostituzione

intramolecolare.

➢ Il nucleofilo interno può essere: -C:-, -H2N:, -O:-, -OH, -OR, X:, C=C,

F.

➢ La reazione può portare a:

1. ciclizzazione per formazione di un nuovo legame stabile;

2. formazione di un carbocatione stabilizzato internamente che

può subire l’attacco da un nucleofilo esterno, con conseguente

ritenzione di configurazione se l’attacco avviene ad uno

sterocentro;

3. altre reazioni (eliminazioni e/o trasposizioni)

➢ Le sostituzioni intramolecolari sono favorite (anche migliaia di volte)

per la vicinanza dei centri reattivi rispetto alle sostituzioni

intermolecolari.

➢ La formazione di cicli a 3 termini è favorita rispetto a quelli a 5-6

termini per un fattore probabilistico, anche se si determina lo

svantaggio della formazione di un anello a 3 termini.

N

CH3

CH3Cl

RR

1

OH

Br

SN2

H2O, 25 °C

N+

CH3

CH3

Cl-

HO-

-Br-

R R1

O

O-

O

Br

SN2

OO

H

CH3 C2H5

Br

CH3 C2H5

+

H2O

CH3 C2H5

C6H5

OH

avviene solo se i sostituenti sono in trans

eq

as

CH3 C2H5

OH

C6H5+

1a inversione

O

O-

Br

H

CH3

-Br- O

O

H

CH3OH-

2a inversione

O

O-

OH

H

CH3

ritenzione

100% ritenzionea lattone

non isolato

lattone

(2R)-2-bromopropanoato (2R)-2-idrossipropanoato(3S)-3-metilossiran-2-one

6-ossabiciclo[3.2.1]ottan-7-one

1,1-dimetilpirrolidinio cloruro

4-cloro-N,N-dimetilbutan-1-ammina



A.A. 2017-2018

Sommario



Tipo di sostituzione SN1 SN2

Meccanismo2 stadi

R-L g R+ + Nu: g R-Nu1 stadio

R-L + Nu: g R-Nu + L:

Condizioni normali di reazione acide basiche

Cinetica1° ordine (monomolecolare)

velocità = k [R-L]- stadio determinante la velocità = ionizzazione

2° ordine (bimolecolare)velocità = k [R-L][Nu:]

Stereochimica racemizzazione g inversione inversione

Effetti del solventeionizzazione favorita da solventi polari protici(solvatazione carbocatione e gruppo uscente)

favorita da solventi polari aprotici(non essenziale, solvatazione stato transizione; solventi polari protici

disattivano Nu: per formazione di legami H)

Centro reattivo R(C sp3)

C saturo: terz. >> sec. > prim. (CH3 = 0)C saturo in un ciclo: 3 < 4 < 5 > 6 < 7-10

- favorita dalla stabilizzazione per risonanza di R+

determinante l’impedimento sterico cul C saturoC saturo: CH3 > prim. > sec. (terz. = 0)

C saturo in un ciclo: come SN1

Reazioni competitive eliminazione, trasposizione eliminazione con Nu: molto basici

CatalisiH+ (o acidi di Lewis): R-OH, R-OR

Ag+: R-Xnessuna

Gruppi uscenti L

X: -I > -Br > -Cl >> -F;O: -OH, -OR, -OC(=O)R, O ossiranico – apertura del ciclo (catalisi acida in tutti i casi);N: -+NN (mai come –NR3, -NC(=O)R’);

C: mai

X: -I > -Br > -Cl >> -F;O: -OH trasformato prima in –Ots (tosilato), (mai come HO- o RO-), Oossiranico – apertura del ciclo per attacco su –CH2-;N: -+NN (mai come –NR3, -NC(=O)R’); C: mai

Nucleofili Nu:

X: I- > Br- > Cl- >> F-;O: H2O, ROH, RC(=O)OH (solvolisi);N: NO2

- (R-O-N=O), N3-;

C: nessuno; H: nessuno; bidentati: centro più elettronegativo

X: I- > Br- > Cl- >> F-;O: RO- > HO- > FO- > RC(=O)O-; -S: > -O:N: NO2

- [(R-+N(=O)O-] N3-; ammine (anione della ftalimmide per evitare

polialchilazioni)C: carbanioni con debole basicità - -:CN, -:CC-R, Y-:CH--Z (Y e Z = >C=O, -CN, -NO2, -SO2-R);

H: LiAlH4 o NaBH4; bidentati: centro meno elettronegativo


A.A. 2017-2018

3.2 Sostituzioni nucleofiliche al C saturo (SN) Impiego delle sostituzioni nucleofile nelle sintesi organiche

➢ Alogenuri alchilici

➢ Alcoli

➢ Eteri

➢ Ammine

➢ Tioli

➢ Tioeteri

➢ Legami C-H

➢ Legami C-C

Capitoli …., McMurry 8 Ed.

(Capitolo 11 p. 411 – Hendrikson-Cramm-Hammond

e/o argomenti identici di altri testi)


5-STEPS_ChimOrgGC_2016_17-SOSTANZE NATURALI.pptm#4. 5.1 Alcaloidi


A.A. 2017-2018

3.2 Sostituzioni nucleofiliche al C saturo (SN) Reazioni competitive – Eliminazione monomolecolare E1 e Trasposizione

E1

trasposizione

eliminazione

SN1sostituzione



A.A. 2017-2018




E2

R1

H

R

LNu

R1

H

R

LNu + +

R1

H

R

Nu L+

R1

R2L

HNu

+ +L+

Nu

R1

R2L

H+

+

NuH

R1

R2+

SN2

eliminazione

sostituzione

Reazioni competitive – Eliminazione bimolecolare E2



A.A. 2017-2018

Trasposizioni




A.A. 2017-2018

3.2 Sostituzioni nucleofiliche al C saturo (SN) Reazioni competitive – Trasposizione 1,2 e riarrangiamento allilico o benzilico.

➢ Il carbocatione iniziale può subire un processo di riarrangiamento per formare un carbocatione più stabile. Tale riarrangiamentopuò avvenire per migrazione di un H, o di un altro gruppo adiacente, col suo doppietto elettronico del legame s, verso il carboniocarico positivamente.

➢ Poichè l’idrogeno si muove come H:- (idruro) tra atomi adiacenti, il processo è detto spostamento 1,2 di idruro. Allo stesso modo sipuò verificare uno spostamento 1,2 di un gruppo alchilico.

➢ Nelle reazioni in cui si forma un carbocatione allilico (o benzilico), stabilizzato per risonanza, il nucleofilo Nu: ha più di un sito diattacco, con la possibilità di formare un legame con ognuno dei carboni che porta la carica positiva nelle formule di risonanza. Se ilcarbocatione allilico non è simmetrico, si potranno avere due prodotti: uno “normale” e l’altro “riarrangiato”.

CH3H

OTsCH3

H

CH3C+

CH3

HH

CH3CH3

CH

CH3C

+ CH3

CH3

H

HOCOCH3

CH

CH3

C

CH3CH3

HO

O

CH3

carbocatione 3° più stabile

AcOH

2-metilbutan-2-il acetatocarbocatione 1°

instabile(2S)-3-metilbutan-2-il 4-metilbenzenesolfonato + prodotti

di eliminazione

HH

ICH3

CH3

CH3C+

H

HCH3

CH3CH3

CH

H

C+ CH3

CH3

CH3

-OCOCH3

CH

H

C

CH3CH3

CH3O

O

CH3

carbocatione 3° più stabile

AcO-Ag+

AcOH

1-iodo-2,2-dimetilpropano carbocatione 1° instabile 2-metilbutan-2-il acetato

Cl

Cl-

-CH2

+

+

CH2

(2E)-1-clorobut-2-eneOH

OH

+

(2E)-but-2-en-1-ol but-3-en-2-ol

H2O

- H+



A.A. 2017-2018

1,2 o b-Eliminazioni



R1

R2L

HNu

+

+ L+

Nu

R1

R2L

H

+

+

NuH

R1

R2+ E2

E1



A.A. 2017-2018

R1

R2L

HNu

+

+ L+

Nu

R1

R2L

H

+

+

NuH

R1

R2+

3.4 Eliminazioni (E)Meccanismo

E1

Lo stadio lento è rappresentato dalla formazione del carbocatione per scissione

di C-L; la perdita di un H in b avviene per azione di un Nu: (base). Cinetica 1°ordine.

en

erg

ia

coordinate di reazione E1

DE1‡

‡1

stadio lento

stadio veloce

‡2

DE2‡

:NuH

L

+

H

stato di transizione E2

E2La perdita di un H in b a L avviene per azione concertata di un Nu: (base forte).

Cinetica 2° ordine.

velocità= R-Lk

en

erg

ia

coordinate di reazione E2

DE‡

stadio lento

velocità= R-L Nu:kR2

R1

H

L

R2

R1

Nu

R1

R2L

H

+

+

stadio veloce

E1bc

base coniugata

In alcuni casi la scissione del legame C-H in b a L avviene per azione di

un Nu: (base forte) prima dell’allontanamento di L. Cinetica 1° ordine.

Nu

R1

R2L

H

+

+

stato di transizione E1bc



A.A. 2017-2018

3.4 Eliminazioni (E) Requisiti

➢ Le reazioni di eliminazione sono influenzate da diversi fattori:

1. competizione con la sostituzione;

2. attività relativa di nucleofili e gruppi uscenti;

3. requisiti stereoelettronici e stereospecificità;

4. direzione dell’eliminazione (formazione di isomeri di posizione in

funzione dell’idrogeno perso) (E1 - alchene più sostituito, regola di

Saytzeff; E2 – alchene più sostituito, regola di Saytzeff/alchene

meno sostituito, regola di Hofmann).

➢ Le eliminazioni E2 sono quelle più utili sinteticamente poiché

comportano requisiti più specifici e permettono di prevedere meglio il

prodotto.

➢ In generale, le eliminazioni sono favorite da:

A.alte temperature;

B.aumento della basicità del Nu:;

C.aumento dell’impedimento sterico del substrato o della base.

➢ I gruppi uscenti sono gli stessi e nello stesso ordine di reattività

delle sostituzioni, condizionati dai requisiti di polarizzabilità e basicità:

− negli alogenuri o nei solfonati alchilici, per indirizzare la reazione

verso l’eliminazione si utilizzano basi forti: NH2-, R2N

-, t-BuO-, OH-.

ClCH2CH2Cl CH2=CHCl

CH3CH2CH(Br)COOH CH3CH=CHCOOH

NaOH, ETOH

a riflusso

Piridina

a riflusso

Cl

NaOH, ETOH

a riflusso

2 C2H5OH

100%

C2H5OH CH2=CH2

100%

CH3CH2OCH2CH3

H2SO4, 130 °C

- H2O

H2SO4, 180 °C

-H2O

N

+ (CH3)2CHBrETOH, 55 °C

N+

Br-

100%

C2H5O-Na

+ + (CH3)2CHBr (CH3)2CHOCH2CH3 + CH2=CHCH3

21% 79%

ETOH, 55 °C

-Na+Br-



A.A. 2017-2018


3.4 Eliminazioni (E) Struttura del substrato

➢ In base alle condizioni di reazione e alla natura del substrato.

L’eliminazione di un H in b e di un alogenuro come L è dettadeidroalogenazione:

1. alogenuri 1i subiscono in pratica solo sostituzione;

2. alogenuri 2i possono subire sostituzione e/o eliminazione;

3. alogenuri 3i subiscono prevalentemente eliminazione;

C2H5O-Na

+ + CH3CH2Br CH3CH2OCH2CH3 + CH2=CH2

90% 10%

C2H5O-Na

+ + (CH3)2CHBr (CH3)2CHOCH2CH3 + CH2=CHCH3

21% 79%

C2H5O-Na

+ + (CH3)3CBr CH2=CH(CH3)2

100%

ETOH, 55 °C

-Na+Br-

ETOH, 55 °C

-Na+Br-

ETOH, 55 °C

-Na+Br-

eliminazionesostituzione

C2H5OH + (CH3)2CHBr (CH3)2CHOCH2CH3 + CH2=CHCH3

97% 3%

ETOH

Fattori che orientano verso le reazioni E1/SN1 o E2/SN2 in alogenuri alchilici

Alogenuro alchilico E1/SN1 E2/SN2

CH3X ePrimarioRCH2X

La E1/SN1 non si verificano.I carbocationi primari sono molto

instabili e non sono mai stati osservati in soluzione. La SN1 è possibile solo per i

carbocationi allilici o benzilici.

Subiscono principalmente SN2 (CH3X soloSN2 per assenza di H in b).

La E2 è favorita utilizzando una base forte ingombrata stericamente come t-BuO-.

SecondarioR2CHX

La SN1 prevale in solv.p.p., assenza di buoni Nu:. La E1 è la reazione principale con basi deboli come H2O e ROH e T° alta.

Danno buone rese SN2 con Nu: non molto basici (RCOO-, NC-, RS-, ecc.) e solv.p.ap..E2 prevalente con basi forti come OH- e

RO-.

TerziarioR3CX

La SN1 prevale in solv.p.p. e assenza di basi forti (condizioni acide o neutre),

accompagnata da prodotti E1.

La E2 è la reazione principale con basi forti come OH- e RO-.


A.A. 2017-2018

3.4 Eliminazioni (E)

➢ La reazione di eliminazione di un gruppo solfonico è detta

deidrosolfonazione; in genere, i solfonati alchilici subiscono più facilmente la

sostituzione.

➢ Nei substrati in cui L è carico positivamente [es. sali ammonici quaternari

R-N+(CH3)3 o sali di solfonio R-S+(CH3)2 ] l’eliminazione può avvenire anche su

carboni primari.

La reazione di eliminazione condotta su idrossidi di ammonio quaternari

mediante riscaldamento è detta eliminazione di Hofmann ed è stata impiegata

per determinare la struttura di ammine di origine naturale: 1) l’ammina è

quaternizzata per trattamento con CH3I; 2) l’idrossido ammonico si ottiene

trattando la soluzione acquosa del sale ammonico con Ag2O; 3) il riscaldamento

dell’idrossido ammonico porta progressivamente ai prodotti di eliminazione.

➢ Gli a-alogeno derivati di esteri, acidi, chetoni, aldeidi e nitro composti danno

reazioni di b-eliminazione velocemente. La presenza di gruppi insaturi

elettron-attrattori –M adiacenti fa aumentare il carattere acido del protone in

b stabilizzando il carbanione (E1bc).

CH3O-Na

+

93%

76%

CH3O-Na

+

(F)2CHCH2OTs (F)2CH CH2-Na+TsO-

-Na+TsO-OTs

81%

(H3C)3C CH2CH2N+(CH3)3

Dt°OH

- (H3C)3C CH CH2

N

H

2

2 CH3I

N+

CH3 CH3

2

I-

Ag2O/H2O

N+

CH3 CH3

2

-OH

CH2

N+

CH3 CH3

-OH N

CH3 CH3

N+

CH3 CH3

CH3

CH3I

I-

N+

CH3 CH3

CH3

I-

Ag2O/H2O

N+

CH2

CH3 CH3

CH3

-OH

2°

- H2O

2°

- H2O + (CH3)3N

Piridina

a riflussoCH2

O

Cl

O

+ C5

H5

NH+Cl-

C CH3CHH5C6 CH

O

BrBr

AcO-Na+

C CH3CH5C6CH

O

Br

64-73%

Struttura del substrato



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3.4 Eliminazioni (E) Requisiti stereoelettronici (stereochimica E1)

➢ La scissione preliminare del legame C-L porta alla formazione del carbocatione sp2 (orbitale p vuoto) e la successiva

estrazione del protone in b da parte del Nu: richiede che il legame C-H sia parallelo all’orbitale p vuoto per permettere una

rapida sovrapposizione dell’orbitale contenete il doppietto derivante dalla perdita del protone (reibridazione C sp3

sp2) per formare il legame p.

−Pertanto, non sono richiesti particolari requisiti stereoelettronici iniziali (disposizione spaziale) di C-H e C-L e si possono

ottenere più prodotti di eliminazione, con prevalenza dell’alchene più sostituito (regola di Saytzeff).

−Nell’esempio del mentil cloruro, in mancanza di requisiti stereoelettronici stringenti e in condizioni di eliminazione solvolitica

E1, accanto a una percentuale significativa di prodotti di sostituzione SN1, si ottengono il 3-mentene, prodotto principale, e il

2-mentene.



A.A. 2017-2018


➢ La rottura e la formazione contemporanea di diversi legami richiede un’orientazione spaziale ben definita degli stessi. In

tal modo la sovrapposizione degli orbitali che devono formare il legame p avviene fin dall’inizio della reazione eproduce la stabilizzazione dello stato di transizione, compensando in tal modo l’aumento di energianecessaria per rompere gli altri legami.

➢Gli orbitali s dei legami C-H e C-L iniziano a sovrapporsi (progressiva reibridazione C sp3 → sp2) per formare il legame p e

ciò richiede che siano coplanari.

➢ L’orientazione migliore che possono assumere i legami C-H e C-L che si rompono è quella relativa a una conformazione anti

periplanare (anti-eliminazione).

➢ Nell’esempio del mentil cloruro l’unico prodotto, in condizioni E2, è il 2-mentene, possibile solo con l’H e il Cl in posizione

trans diassiale.

(1R,2S,4S)-2-cloro-4-metil-1-(propan-2-il)cicloesano

(mentil cloruro)

Cl

H

H

H

conformero più stabile

EtO-

(3S,6R)-3-metil-6-(propan-2-il)cicloesene

(2-mentene) 100%

H

Cl

H

H

conformero meno stabileorientazione trans diassiale H/Cl

reazione lenta

Cl

H

H

EtO-

stato di transizione E2

Requisiti stereoelettronici (stereochimica E2)



A.A. 2017-2018


➢ L’anti-eliminazione è facilitata quando la molecola ha la possibilità di

variare la conformazione attorno al legame C-C in modo da disporre H ed

L in trans; è più veloce se nella conformazione più stabile gli eventuali

sostituenti più ingombranti presenti sui due carboni dei legami C-H e C-L

non sono in posizione gauche (ingombro sterico massimo).

− Vedi la diversa velocità di reazione per i due 1-bromo-1,2-difenilpropano

diastereosisomeri.

➢ Nei substrati in cui gli atomi uscenti, H ed L, non possono trovarsi in

posizione trans, ma possono essere coplanari, cioè in diposizione o

conformazione syn-periplanare (eclissata), come può avvenire in

molecole rigide o la rotazione è fortemente impedita, quando le

condizioni di reazione non favoriscono la E1, si può avere syn-

eliminazione.

➢ In generale si osserva che, l’anti-eliminazione è favorita per i buoni

gruppi uscenti (Br, solfonati), mentre la syn-eliminazione diventa

significativa con i cattivi gruppi uscenti (F, trimetilammina).

➢ In sistemi alifatici a catena corta (es. 2-butil derivati) prevale l’anti-E2,

mentre con catene più lunghe (es. 3-esil derivati) prevale la syn-E2.

➢ Nei sistemi ciclici, tra gli altri fattori, il rapporto anti/syn dipende dalle

dimensioni del ciclo (cicloesani: anti; ciclopentani: anti/syn 50%;

ciclobutani: prevale syn).

➢ In alcuni sistemi biciclici prevale la syn-eliminazione (vedi esempio)

mentre l’eliminazione è praticamente impossibile quando H o L si trovano

su un C testa di ponte (regola di Bredt), per la forte tensione dovuta

all’introduzione del C=C.

conformero/diastereoisomero più stabile

orientazione trans diassiale H/Cl

EtO-

conformero/diastereoisomero meno stabile

orientazione trans diassiale H/Cl

reazione più lenta

EtO-

Br

CH3

C6H5

C6H5

HH

(1R,2R)-1-bromo-1,2-difenilpropano(fenili gauche)

BrCH3

C6H5

H5C6

H

H

CH3

C6H5H5C6

H

(Z)-1,2-difenilpropene

EtO-

reazione più veloce

EtO-

Br

CH3

H

C6H5

H5C6H

(1S,2R)-1-bromo-1,2-difenilpropano(fenili anti)

BrCH3

H

H5C6

C6H5

H

CH3

HH5C6

C6H5

(E)-1,2-difenilpropene

base moltoingombrata

D

H

H

Br

H

H

H

H

H

D

H

D

H

H

syn-eliminazione94%

anti-eliminazione6%

+ +

syn-eliminazione0%

(1S,2S,3S,4R)-2-bromo

(3-2H1)biciclo[2.2.1]eptano

Requisiti stereoelettronici (stereochimica E2)



A.A. 2017-2018

IIa. Sostituzioni Nucleofiliche al C=O

(SN acilica) (McMurry, Anteprima, cap. 20 e 21)

IIb. Addizioni Nucleofiliche al C=O

(AN carbonilica) (McMurry, cap. 19, 22 e 23)


CL

Z

R+ :Nu Nu:

Z

R+ L

(Z = O, N, S)

++

C

R' (H)

Z

R+ :Nu

L

:Z

R

Nu

(Z = O, N, S)

+



A.A. 2017-2018


CL

Z

R+ :Nu

Nu:

Z

R+ L

(Z = O, N, S)

++

CL

O

R

carbonio elettrofilico del gruppo carbonilico

+

C+

L

O-

RC

L

Cl

R

carbonio elettrofilico in

SN1 e SN

2

+

IIa. Sostituzioni Nucleofiliche al C=O (SN acilica)



A.A. 2017-2018

3.2 Reazioni nucleofiliche IIa. Sostituzioni Nucleofiliche al C=O (SNC=O o SN acilica): Meccanismo

➢ Il meccanismo della reazione di sostituzione nucleofila al carbonile SNC=O o

SNac prevede due stadi:

1) l’attacco del nucleofilo Nu: (anione o specie neutra) all’orbitale p* di un

atomo di carbonio carbonilico (ibridato sp2) che ha una carenza di elettroni

(specie neutra con parziale carica positiva +), porta alla formazione di un

intermedio tetraedrico (ibridato sp3) (addizione) che può essere carico

negativamente o neutro;

2) l’allontanamento dal carbonio sp3 di un sostituente L: (anione) come

gruppo uscente e la contemporanea re-ibridazione del carbonio (sp3 → sp2)

porta al ripristino del legame C=O (eliminazione).

A differenza di quanto avviene nella SN2, il prodotto di sostituzione è il risultato

di una prima reazione di addizione e di una successiva reazione di

eliminazione.

Esempio: CH3C(=O)Cl + H2N-CH3 ⇄ CH3C(=O)NH-CH3 + HCl

CR

O

L

intermedio tetraedrico

+

C L

O-

R

NuNu:

CR

O

Nu+ -

L:

1) addizione 2) eliminazione

CCH3

O

Cl+CH3NH2+ C

CH3

O-

Cl

CH3

NH2+

acetil cloruro metanammina

1) addizione

intermedio neutro (Csp3)

Per spostare l’equilibrio verso destra è necessario aggiungere una base (es. NaOH o Piridina) per neutralizzare l’HCl.

Coordinate di reazione

+CCH3

O

CH3N

+

H H

Cl-

3) reaz. acido/base

+CCH3

O

CH3N

HN-metilacetammide

2) eliminazione

intermedio carico positivamente (Csp

2)

- Cl-

:BHB+ Cl-



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3.2 Reazioni nucleofiliche IIa. Sostituzioni Nucleofiliche al C=O (SNC=O o SN acilica): Scala di reattività dei composti carbonilici.

Substrato [A] StrutturaGruppo uscente

-L: [D]Note

Più reattivoComposto meno favorito

all’equilibrioCloruro acilico -Cl

Buoni gruppi uscenti

Reattività

crescente

Costante di

equilibrio

crescente

Anidride -O(C=O)R’

Aldeide -H e –R’

Cattivi gruppi uscenti,

mai sostituiti

Solo 1° stadio:

addizioneChetone

Estere -O-R’ Esteri e acidi: molto

simili per velocità e

posizione

dell’equilibrioAcido carbossilico -O-H

Ammide -NH2 Cattivi gruppi

uscenti, mai sostuiti

come taliMeno reattivoComposto più favorito

all’equilibrioAnione carbossilato =O

CR

O

L+C L

O-

R

Nu

CR

O

Nu+ -

L:1 2

+ :Nu

A B C D

CR

O

Cl

CR

O

OC

R1

O

CR

O

H

CR

O

R1

CR

O

OR

1

CR

O

OH

CR

O

NH2

CR

O

O-

K > 1 - favoriti i prodottiK < 1 - favoriti i reagenti

Keq =𝑪 [𝑫]

𝑨 [𝑩]


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3.2 Reazioni nucleofiliche IIa. Sostituzioni Nucleofiliche al C=O (SNC=O o SN acilica).

Esempi: l’equilibrio è spostato verso la formazione dei prodotti più stabili (composti carbonilici meno reattivi). Negli esempi

a) e c) è necessario aggiungere una base per neutralizzare l’acido formatosi e spostare l’equilibrio completamente verso i prodotti.

O

ClNH2

+ +

O

NH HCl

O

NH2

OH+ +O

O

NH3

O

O

O

OH+ +O

O OH

O

anidride acetica ciclopentanolo ciclopentil acetato acido acetico

propanammide metanolo metil propanoato

benzoil cloruro etanammina N-etilbenzammide

ammoniaca

acido cloridrico

a)

b)

c)

:B

:B



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3.2 Reazioni nucleofiliche IIa. Sostituzioni Nucleofiliche al C=O (SNC=O o SN acilica)

I cloruri acilici sono i composti più reattivi e non possono essere preparati utilizzando come substrati gli altri derivati degli acidi

carbossilici. Per prepararli si usano composti inorganici quali tionil cloruro SOCl2, fosforo tricloruro PCl3 o fosforo

pentacloruro PCl5.

Esempi:

O

OH

O

OHPCl

Cl

ClCl

Cl+ +

O

OH SCl

O

Cl

+ +

O

ClO

S

O

acido 2-metilpropanoico

tionil cloruro2-metilpropanoil

cloruro(resa 99%)

zoflo diossido

acido 2-metilensuccinico

fosforo pentacloruro

2-metilensuccinoil dicloruro

(resa 66%)

fosforo tricloruro ossido

a)

b)

+ H Cl

idrogeno cloruro

(g) (g)

O

Cl

O

Cl

PO

Cl

Cl

Cl + H Cl

idrogeno cloruro

(g)(l)



A.A. 2017-2018

3.2 Reazioni nucleofiliche IIa. Sostituzioni Nucleofiliche al C=O (SNC=O o SN acilica): Reazioni di interconversione.

Un derivato più reattivo può essere convertito in uno meno reattivo, ma non viceversa.

La chimica dei derivati degli acidi carbossilici si basa in gran parte sullereazioni con pochi nucleofili che mostrano lo stesso tipo di reattività consubstrati diversi.• Reazione di Idrolisi con acqua per dare un acido carbossilico;• Reazione di Alcolisi con un alcol per dare un estere;• Reazione di Amminolisi con ammoniaca o una ammina per dare una

ammide;• Reazione di Riduzione con un idruro per dare una aldeide o un alcol;• Reazione con un reattivo di Grignard, un reattivo organometallico, per

dare un chetone o un alcol.

CR

O

LC

R

O

R1

derivato dell'acido

carbossilico

CR

O

OH

Idrolisi

CR

R1

OH

R1

R'Mg+X-

Reazioni di Grignard

CR

O

H

R'Mg+X-

CR

H

OH

H

Riduzione

LiAlH4

H2O

CR

O

OR'

Alcolisi

R'OHR'NH

2

CR

O

NHR'

Amminolisi

LiAlH4

Substrato Struttura

Più reattivo Cloruro acilico

Reattività

crescente

Anidride

Aldeide

Chetone

Estere

Acido carbossilico

Ammide

Meno reattivo Anione carbossilato

CR

O

Cl

CR

O

OC

R1

O

CR

O

H

CR

O

R1

CR

O

OR

1

CR

O

OH

CR

O

NH2

CR

O

O-



A.A. 2017-2018

3.2 Reazioni nucleofiliche IIa. Sostituzioni Nucleofiliche al C=O (SNC=O o SN acilica): Idrolisi degli esteri.

- Gli esteri sono tra i più diffusi composti naturali. Molti esteri semplici sono liquidi con un odore piacevole e sono responsabili dei profumi di frutta e

fiori. Il legame estereo è anche presente nei grassi animali e negli oli vegetali (lipidi), e in molte molecole biologicamente importanti.

- Un estere può essere idrolizzato sia in soluzione acquosa basica che

acida, per produrre un acido carbossilico e un alcol.

- Idrolisi basica. L’idrolisi dell'estere avviene attraverso un tipico meccanismo di

attacco nucleofilo di uno ione idrossido HO- al gruppo carbonilico

dell'estere per dare un intermedio tetraedrico (1). La successiva perdita

dello ione alcossido RO- dà un acido carbossilico (2), che è deprotonato

dalla base più forte per dare lo ione carbossilato e l’alcol. L’aggiunta di HCl

acquoso, in un passaggio successivo alla saponificazione, protona lo ione

carbossilato per dare l'acido carbossilico.

- Idrolisi acida. L’idrolisi acido-catalizzata dell'estere può avvenire con più di

un meccanismo, a seconda della struttura dell'estere. Il meccanismo è di

solito l’inverso di una reazione di esterificazione di Fischer.

L'estere è prima attivato per protonazione dell'atomo di ossigeno

carbonilico (1), che favorisce l’addizione nucleofila di acqua per dare un

intermedio tetraedrico (2); il successivo trasferimento di un protone sul

gruppo alcossi (3), che lo trasforma in un buon gruppo uscente, porta

all’eliminazione di alcol (4) e alla produzione dell'acido carbossilico con

ripristino del catalizzatore acido.

L’idrolisi degli esteri è un processo comune in chimica biologica, in

particolare nella digestione dei grassi e degli olii introdotti con la dieta.

CR

O

OR

1

+ + CR

O-

O

OH

R1

(1)

OH-

(2)

+CR

O

OHO

-R

1+C

R

O

O-

OH R1

Idrolisi basica

Idrolisi acida

CR

O+

OR

1

H

+++

(2)

O

H

HC

R

O

OR

1

+ + O+

H

H H

(1)

CR

O

O

O+

R1

H

H H

CR

O

O+

O

R1

H

H H

(3)

CR

O

OH

OR1

H+H

3O+

OH2

(4)



A.A. 2017-2018

- Neutri

- Fosfogliceridi

- Sfingolipidi

- Steroidi

- Prostaglandine

- Cere

- Terpeni

- Lipoproteine

- Glicolipidi

3.2 Reazioni nucleofiliche Lipidi (McMurry, cap. 27)

Sono un vasto gruppo di sostanze di origine biologica, la cui struttura è caratterizzata dalla presenza di una estesa porzione idrocarburica che le rende

solubili in solventi non polari. Sono rappresentati da lipidi saponificabili, cioè idrolizzabili in ambiente basico, come i gliceridi (grassi e olii) e i

fosfolipidi, e da lipidi non saponificabili (in particolare steroidi e terpeni).

Tipi di lipidi

- Saturi

- Insaturi

Acidi grassi Gliceridi

Non gliceridiLipidi complessi

COOH

Acido stearico

COOH

Acido oleicoGliceride Fosfogliceride

O

O O

R1

OO

R2

O

R3

O

O O

R1

OO

R2

PO

O-

O Z



A.A. 2017-2018

3.2 Reazioni nucleofiliche Funzioni dei lipidi

- Struttura della membrana cellulare (fosfogliceridi)

- Creare una barriera per la cellula.

- Controllare il flusso di materiale.

- Sfingolipidi e Glicolipidi

- Presenti nelle membrane cellulari e nei tessuti nervosi.

- Immagazzinamento di energia (trigliceridi)

- Grassi e olii con funzione di riserva, conservati rispettivamente nei tessuti animali (tessuto adiposo) e vegetali.

- Ormoni e Vitamine

- Ormoni: regolano la comunicazione tra cellule.

- Vitamine: coadiuvano nella regolazione dei processi biologici.

- Prostaglandine

- Stimolazione dei muscoli sottili, regolazione della produzione di steroidi, inibizione di ormoni, regolazione della

trasmissione nervosa, sensazione del dolore, mediazione della risposta infiammatoria.

- Cere

- Funzione di protezione della pelle dei vertebrati, dell’esoscheletro degli insetti, delle foglie e dei frutti nei vegetali.

- Terpeni

- Molto diffusi nei vegetali e negli animali (olii essenziali, ormoni, fitoregolatori).



A.A. 2017-2018

3.2 Reazioni nucleofiliche Acidi grassi: acidi monocarbossilici ottenuti per idrolisi di grassi ed olii.

- Quasi tutti hanno un numero pari di atomi di carbonio compreso tra 10 e 20 che formano una catena lineare.

- Gli acidi più abbondanti in natura sono l’acido palmitico (C16), stearico (C18) e oleico (C18).

- Negli acidi grassi insaturi prevalgono gli isomeri con configurazione Z (cis).

- Gli acidi insaturi hanno punti di fusione minori di quelli dei corrispondenti composti saturi.

COOH12

3

17

16

5

6

11

4

10 9

15

8

712

13

14

18

acido oleico

COOH1

2

3

16

5

6

11

410

915

8

7

12

13

14

acido palmitico

COOH1

2

317

16

5

6

11

410

915

8

7

12

13

1418

acido stearico


https://it.wikipedia.org/wiki/Acidi_grassi


A.A. 2017-2018


3.2 Reazioni nucleofiliche Nomenclatura degli acidi grassi

In letteratura sono usati diversi sistemi di nomenclatura. Nella tabella sono descritti quelli più comuni.

Sistema di nomenclatura Esempio Descrizione

Generico

(o nomi comuni) Acido palmitoleico

I nomi generici sono nomi storici non sistematici, usati più di frequente in letteratura. Gli acidi grassi più comuni

oltre al loro nome generico hanno anche un nome sistematico (vedi dopo). I nomi generici non seguono alcuno

schema ma sono brevi e non ambigui. Spesso richiamano la fonte animale o vegetale di provenienza del lipide.

Sistematico

(or nomi IUPAC)

Acido (9Z)-ottadec-9-

enoico

Applica le regole IUPAC per la nomenclatura in Chimica Organica pubblicate 1979, insieme a una

raccomandazione particolare per i lipidi pubblicata nel 1977. La numerazione parte dal carbonio dell’acido

carbossilico. Dove necessario, per indicare la configurazione dei doppi legami si usa la notazione cis-/trans- o E-

/Z-.

Questa notazione è generalmente più dettagliata di quella generica, ma è scientificamente più chiara e

descrittiva.

Δx (o delta-x) Acido cis,cis-Δ9,Δ12

ottadecadienoico

Ogni doppio legame è indicato con Δx, ed è localizzato sul ximo legame carbonio–carbonio a partire dal gruppo

carbossilico. Ogni doppio legame è preceduto dal prefisso cis- o trans-, che indica la sua configurazione. Per

esempio, l’acido linoleico è designato “acido cis,cis-Δ9,Δ12 ottadecadienoico".

Questa nomenclatura ha il vantaggio di essere meno dettagliata di quella IUPAC, ma è altrettanto chiara e

descrittiva.

n−x

(n meno x; anche ω−x

o omega-x)

n−3

Fornisce il nome dei singoli composti e le indicazioni sulle loro probabili proprietà biosintetiche negli animali. La

posizione di un doppio legame è localizzato sul ximo legame carbonio–carbonio, a partire dal metile terminale

della catena idrocarburica (designato come n o ω). Per esempio,l’acido α-linolenico è classificato come un acido

grasso n−3 o omega-3, che probabilmente condivide la stessa via biosintetica con altri composti di tipo omega-3.

La notazione "omega“, ω−x o omega-x, molto popolare nella letteratura nutrizionale, è sconsigliata dalla IUPAC

nell’impiego nei documenti scientifici, a favore di quella n−x. Quelle degli acidi grassi n−3 ed n−6 sono le vie

biosintetiche più studiate.

Numeri di lipide

C:D (x c/z)18:1(9c)

Assume la forma C:D (x c/z), dove C è il numero di atomi di carbonio dell’acido grasso; D è il numero di doppi

legami - se sono più di uno, si suppone che siano separati da una unità metilenica CH2. Per evitare ambiguità è

possibile indicare, tra parentesi, al posto di x la posizione di uno o più doppi legami secondo la IUPAC e con c/z la

configurazione cis- o trans- degli stessi.


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Esempi di acidi grassi insaturi

Nome Comune Formula condensata Δx C:D n−x

Myristoleic acid CH3(CH2)3CH=CH(CH2)7COOH cis-Δ9 14:1 n−5

Palmitoleic acid CH3(CH2)5CH=CH(CH2)7COOH cis-Δ9 16:1 n−7

Sapienic acid CH3(CH2)8CH=CH(CH2)4COOH cis-Δ6 16:1 n−10

Oleic acid CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7COOH cis-Δ9 18:1 n−9

Elaidic acid CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7COOH trans-Δ9 18:1 n−9

Vaccenic acid CH3(CH2)5CH=CH(CH2)9COOH trans-Δ11 18:1 n−7

Linoleic acid CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CH(CH2)7COOH cis,cis-Δ9,Δ12 18:2 n−6*

Linoelaidic acid CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CH(CH2)7COOH trans,trans-Δ9,Δ12 18:2 n−6

α-Linolenic acid CH3CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)7COOH cis,cis,cis-Δ9,Δ12,Δ15 18:3 n−3*

Arachidonic acid CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)3COOH cis,cis,cis,cis-Δ5Δ8,Δ11,Δ14 20:4 n−6

Eicosapentaenoic acidCH3CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)3

COOHcis,cis,cis,cis,cis-Δ5,Δ8,Δ11,Δ14,Δ17 20:5 n−3

Erucic acid CH3(CH2)7CH=CH(CH2)11COOH cis-Δ13 22:1 n−9

Docosahexaenoic acidCH3CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH

=CH(CH2)2COOHcis,cis,cis,cis,cis,cis-Δ4,Δ7,Δ10,Δ13,Δ16,Δ19 22:6 n−3

*Essenziali per gli esseri umani e altri animali che devono ingerirli con la dieta, perché non sono sintetizzati dall’organismo e sono necessari

per un buono stato di salute.GGC_FA-STEPS_ORG 3.2_17-18 - 55

https://en.wikipedia.org/wiki/Myristoleic_acid

https://en.wikipedia.org/wiki/Palmitoleic_acid

https://en.wikipedia.org/wiki/Sapienic_acid

https://en.wikipedia.org/wiki/Oleic_acid

https://en.wikipedia.org/wiki/Elaidic_acid

https://en.wikipedia.org/wiki/Vaccenic_acid

https://en.wikipedia.org/wiki/Linoleic_acid

https://en.wikipedia.org/wiki/Linoelaidic_acid

https://en.wikipedia.org/wiki/Alpha-linolenic_acid

https://en.wikipedia.org/wiki/Arachidonic_acid

https://en.wikipedia.org/wiki/Eicosapentaenoic_acid

https://en.wikipedia.org/wiki/Erucic_acid

https://en.wikipedia.org/wiki/Docosahexaenoic_acid


A.A. 2017-2018


18:1 (9c)

Numero atomi

CarbonioNumero

doppi legamiPosizione

doppi legami

Stereochimica

doppi legami

COOH12

3

17

16

5

6

11

4

10 9

15

8

712

13

14

18

IUPAC: acido (9Z)-ottadec-9-enoico

- acido cis-D9 ottadecenoico

- acido oleico

- n-9 o w-9

Esempi: acido oleico CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7COOH;

acido linolenico CH3CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)7COOH

COOH12

3

17

16

5

6

11

4

10 9

15

8

712

13

14

18

18:3 (9c,12c,15c)

IUPAC: acido (9Z,12Z,15Z)-ottadeca-9,12,15-trienoico

- acido cis,cis,cis-Δ9,Δ12,Δ15 ottadecenoico

- acido linolenico

- n-3 o w-3



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3.2 Reazioni nucleofiliche Proprietà chimico-fisiche

Acidi grassi più abbondanti nei grassi, negli olii e nelle membrane biologiche

Nome Comune Formula condensata C:D p.f. °C

Acidi saturi

Lauric acid CH3(CH2)10COOH 12:0 43,8

Myristic acid CH3(CH2)12COOH 14:0 54,4

Palmitic acid CH3(CH2)14COOH 16:0 62,9

Stearic acid CH3(CH2)16COOH 18:0 69,3

Arachidic acid CH3(CH2)18COOH 20:0 75,5

Acidi insaturi

Palmitoleic acid CH3(CH2)5CH=CH(CH2)7COOH 16:1 −0,1

Oleic acid CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7COOH 18:1 13-14

Linoleic acid CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CH(CH2)7COOH 18:2 − 5

α-Linolenic acid CH3CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)7COOH 18:3 − 11

Arachidonic acid CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)3COOH 20:4 − 49


https://en.wikipedia.org/wiki/Lauric_acid

https://en.wikipedia.org/wiki/Myristic_acid

https://en.wikipedia.org/wiki/Palmitic_acid

https://en.wikipedia.org/wiki/Stearic_acid

https://en.wikipedia.org/wiki/Arachidic_acid

https://en.wikipedia.org/wiki/Palmitoleic_acid

https://en.wikipedia.org/wiki/Oleic_acid

https://en.wikipedia.org/wiki/Linoleic_acid

https://en.wikipedia.org/wiki/Alpha-linolenic_acid

https://en.wikipedia.org/wiki/Arachidonic_acid


A.A. 2017-2018

3.2 Reazioni nucleofiliche Gliceridi

Sono esteri del glicerolo (propan-1,2,3-triolo) con gli acidi grassi.

In base al numero e alla posizione dei gruppi acilici, sono suddivisi in:

- Trigliceridi

- 1,2- o 1,3-digliceridi

- 1- o 2-monogliceridi

I singoli gliceridi possono essere indicati anche come mono-, di-, tri-O-acilgliceroli.

In generale, il nome comune glicerolo è consentito nomenclatura dei composti organici; è anche mantenuto nel campo dei

prodotti naturali, soprattutto nella nomenclatura dei lipidi.

In particolare, le proprietà fisiche dei gliceridi dipendono dalla componente degli acidi grassi.

Il p.f.:

- aumenta con l’aumentare del numero di atomi di carbonio della catena idrocarburica;

- diminuisce all’aumentare del grado di insaturazione.

Glicerolo

OH

OH OH

Trigliceride

O

O O

R1OO

R2

O

R3

O

O O

H3C(H2C)16 OO

(CH2)16CH3

O

(CH2)16CH3IUPAC propan-1,2,3-triil triottadecanoato

o tri-O-ottadecanoilglicerolo

o gliceril tristearato



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3.2 Reazioni nucleofiliche Trigliceridi: grassi e olii.

- I trigliceridi ricchi di acido palmitico, stearico e altri acidi grassi saturi sono generalmente solidi o semisolidi a

temperatura ambiente (t.a.) - Grassi.

- Grassi animali: 40-50% acidi grassi saturi.

- I trigliceridi ricchi di acido oleico, linoleico e altri acidi grassi insaturi sono liquidi a t.a. - Olii.

- Olii vegetali: 80% acidi grassi insaturi.

- Un’eccezione è costituita dagli olii tropicali (cocco e palma) ricchi in acidi grassi saturi.

- Il p.f. dipende dal numero di atomi di carbonio e dalla disposizione tridimensionale delle catene idrocarburiche.

- I trigliceridi costituiti da acidi grassi saturi hanno una disposizione compatta e p.f. più alto;

- i trigliceridi costituti dai corrispondenti acidi grassi insaturi (cis), con una struttura meno ordinata e meno impaccata,

hanno p.f. più basso.

gliceril tristearato gliceril trioleato GGC_FA-STEPS_ORG 3.2_17-18 - 59


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3.2 Reazioni nucleofiliche Proprietà chimico-fisiche

Composizione di alcuni grassi e olii

Fonte

Acidi grassi saturi (%) Acidi grassi insaturi (%)

Laurico 12:0 Miristico 14:0 Palmitico 16:0 Stearico 18:0Oleico 18:1(9c)

n-9

Linoleico

18:2(9c,12c)

n-6

Grassi animali

Lardo - 1 25 15 50 6

Burro 2 10 25 10 25 5

Grasso umano 1 3 25 8 46 10

Grasso di balena - 8 12 3 35 10

Olii vegetali

Noce di cocco 50 18 8 2 6 1

Mais - 1 10 4 35 45

Oliva* - 1 10-12 2-3 70-80 7-10

Arachide - - 7 5 60 20

*http://www.anapoo.it/lolio/la-chimica-dellolio/


http://www.anapoo.it/lolio/la-chimica-dellolio/


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Trigliceridi: idrogenazione catalitica

I doppi legami C=C degli olii vegetali possono essere ridotti per idrogenazione catalitica, in genere effettuata ad alta

temperatura e utilizzando un catalizzatore di nichel o palladio, per produrre grassi saturi solidi o semisolidi, detti margarina.

La margarina si prepara a partire dagli olii di soia, di arachidi o di semi di cotone, riducendoli fino ad ottenere la consistenza

desiderata.

Purtroppo, la reazione di idrogenazione, oltre la riduzione, causa l’isomerizzazione cis-trans dei rimanenti doppi legami,

producendo dal 10% al 15% circa di grassi insaturi trans. Il processo di isomerizzazione si verifica anche riscaldando

semplicemente l’olio ad alta temperatura, come durante la cottura degli alimenti per frittura.

L’assunzione con la dieta di acidi grassi trans aumenta i livelli di colesterolo nel sangue, aumentando il rischio di problemi

cardio-circolatori.

Esempio: la porzione di acido linoleico è convertita in acido elaidico.


O

OO

OO

O

O

O

O

O

O OH

2/Ni o H

2/Pd

Dto

O

O

O

O

O O

+

residuo di acido linoleico (18:2)

residuo di acido palmitico (16:0)

residuo di acido oleico [18:1(9c)]

residuo di acido elaidico [18:1(9t)]


residuo di acido stearico (18:0)

olio vegetale

(liquido)

olio vegetale parzialmente (10-15%) e completamente idrogenato

(solido)






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NaOH/H2O

DtoOH

OH

OH

O-

O

Na+

O-

O

Na+

O

O-

Na+

+

Trigliceridi: idrolisi basica o saponificazione

L’idrolisi degli esteri e, quindi, dei trigliceridi in soluzione basica è chiamata saponificazione, dal termine latino "sapo", che

significa sapone. I saponi si preparano riscaldando all’ebollizione una soluzione acquosa basica con un grasso animale o un

olio vegetale per causare l’idrolisi basica dei legami esterei.


Molecola di un lipide

base coniugata

dell’acido palmitico

base coniugata

dell’acido linoleico

base coniugata

dell’acido oleico

Glicerolo Saponi

O

OO

OO

O

residuo di acido linoleico

residuo di acido palmitico

residuo di acido oleico

Proprietà detergenti dei

saponi

testa anionica

catena idrocarburica

grasso

OH H OH

HO

H

H

OH

H

O

H

H

O

H

H

OH

H

OH H



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La formazione dell’intermedio

tetraedrico è favorita da gruppi

elettron-attrattori presenti su

R ed R’

La rottura dell’intermedio

tetraedrico è favorita da gruppi

elettron-attrattori presenti su R’

Preparazione dei cloruri acidi.

I cloruri acidi sono comunemente impiegati per

praparare gli altri derivati degli acidi carbossilici.

Preparazione delle anidridi.

Preparazione delle anidridi per scambio di gruppi

acilici.

Preparazione degli esteri.

segue

Reazione Note

Reazioni di preparazione dei derivati degli acidi carbossilici



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Preparazione degli esteri mediante esterificazione di

Fisher.

L’equilibrio deve essere spostato per favorire la formazione

dell’estere. E’ necessaria una catalisi acida (-H2O).

segue

Idrolisi dei cloruri acidi e delle anidridi.

Per evitare questa reazione, questi derivati devono essere

protetti dall’acqua.

Idrolisi degli esteri.

Questa reazione è condotta comunemente in ambiente

basico ed è nota come saponificazione.

Idrolisi delle ammidi.

Questa reazione è effettuata in ambiente sia acido che

basico.

Reazione Note




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Idrolisi dei nitrili.

Questa reazione può essere fermata allo stadio di ammide

o portata fino alla formazione dell’acido carbossilico.

La preparazione dei nitrili mediante SN2 e la successiva

idrolisi acida fornisce un metodo di preparazione degli

acidi carbossilici.

Preparazione delle ammidi. La reazione con cloruri acidi in

presenza di NaOH è detta Schotten-Bauman (la base serve

a neutralizzare l’HCl che si forma).

Riduzione degli esteri e degli acidi ad alcoli.

segue

Reazione Note




A.A. 2017-2018


segue

Riduzione delle ammidi ad ammine.

Riduzione dei nitrili ad ammine primarie.

Riduzione dei cloruri acidi ad aldeidi.

Riduzione degli esteri ad aldeidi.

Preparazione degli alcoli dagli esteri.

Reazione Note

DIBALH = diisobutlalluminio idruro




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Preparazione dei chetoni dai cloruri acidi.

Preparazione dei chetoni dai nitrili.

fine

Reazione Note




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Contributo delle due forme canoniche

all’ibrido di risonanza

50% 50%

Misure ottenute per diffrazione

dei raggi X del legame

ammidico di una proteina

- Ammidi monosostituite: stereochimica

Il gruppo ammidico è sia un buon accettore che un buon

donatore di legami idrogeno

cis trans

N

O

N+

O-..

N

O

R H

R1

N

O

R R1

H..

tratto da Biochemistry - Albert L. Leiningher

Legame ammidico (o peptidico)

- Risonanza nel legame ammidico

- L’energia del legame ammidico e di 100 Kcal/mole e non è scisso

per semplice riscaldamento di una soluzione acquosa all’ebollizione, ma

solo con l’azione prolungata di acidi o basi concentrate.

Gli enzimi proteolitici hanno la funzione specifica di rompere tali legami.



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- Struttura primaria – sequenza degli amminoacidi

Polimeri di a.a.. Il termine peptide si usa per i polimeri più corti, mentre

il termine proteina è normalmente riservato ai polimeri naturali che

contengono un numero relativamente alto di a.a. e hanno masse

molecolari di poche miglia di unità o superiori.

▪ Struttura secondaria

- a-elica: la catena polipeptidicaassume una forma elicoidale cheruota in senso orario, stabilizzatadai legami-H tra il gruppo NH di unresiduo di a.a. e l’O carbonilico del4° a.a. successivo. In ogni girodell’elica ci sono 3,6 residui di a.a..

- foglietto-b: La conformazione azig-zag lineare di una catenapeptidica è stabilizzata dailegami-H tra catene paralleleadiacenti dello stesso tipo.

Legame ammidico (o peptidico): struttura dei peptidi e delle proteine



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- Struttura terziaria – forma che assume la proteina per ripiegamento

su se stessa (in rosso le a-eliche e in cyan i foglietti-b).

Esempio: Tubulina

- Struttura quaternaria – aggregazione tra subunità proteiche diverse.

monomero dimero

Legame ammidico (o peptidico): struttura e funzioni delle proteine

- La tubulina è una proteina globulare che si forma durante la mitosi

cellulare e gioca un ruolo importantissimo nel ciclo vitale della cellula in

quanto da origine, a seguito di un processo di polimerizzazione-

depolimerizzazione, ai microtubuli del fuso mitotico.

- I monomeri α e β hanno una struttura costituita da due foglietti beta

circondati da α eliche.

- La tubulina è una proteina globulare eterodimera flessibile, costituita

dalle subunità α e β, alle quali sono legate rispettivamente una

molecola di guanosintrifosfato GTP e una di guanosindifosfato

GDP.


25-SOSTANZE ORGANICHE NATURALI/Peptidi_proteine/tubulin.dsv


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Equilibrio di polimerizzazione-depolimerizzazione della Tubulina

(energia fornita dall’idrolisi del GTP a GDP)


Esempio: Tubulina

- I microtubuli sono cilindri proteici cavi, lunghi alcuni µm con diametro

esterno di circa 25 nm; sono componenti essenziali del citoscheletro e

giocano un ruolo essenziale nelle diverse funzioni cellulari quali la

motilità, il supporto strutturale, la divisione cellulare.

- Le subunità α e β sono presenti nel microtubulo in quantità equimolare

e, pertanto, i microtubuli possono essere considerati come strutture

formate da 13 file di subunità alternate di α e β tubulina. Associazioni

parallele di tali strutture, costituiscono le pareti dei microtubuli e danno

origine a un polimero polare.

- I microtubuli sono caratterizzati da una complessa dinamica di

polimerizzazione-depolimerizzazione che utilizza l’energia fornita

dall’idrolisi del GTP a GDP.

- Le molecole che interagiscono con la tubulina o con i microtubuli, sono

capaci di arrestare la progressione del ciclo cellulare in fase M e,

pertanto, possono essere utilizzate per arrestare la proliferazione

cellulare.



A.A. 2017-2018


Esempio: Tubulina

- I composti in grado di arrestare la progressione del ciclo cellulare,

chiamati inibitori della tubulina, si legano con modalità diverse alla

stessa prevenendo la formazione dei microtubuli, destabilizzandoli o

stabilizzandoli una volta formati.

- Questi inibitori, tutti di origine vegetale, si dividono in tre classi:

1. alcaloidi della Vinca che inibiscono la stabilizzazione dei

microtubuli;

2. I composti quali la (-)-Colchicina e la Podofillotossina, e

derivati, che si legano a un sito specifico diverso e sono in grado

di inibire l'accoppiamento delle due subunità impedendo la

stabilizzazione dei microtubuli;

3. i composti quali il Tassolo e derivati, che stabilizzano i

microtubuli, inibendo la loro depolimerizzazione.

- In figura sono mostrati i siti di legame degli alcaloidi della Vinca e

del Tassolo e derivati, che si trovano sulla subunità β della tubulina,

ma sono differenti tra di loro. La Colchicina e la Podofillotossina si

legano, invece, a uno stesso sito posto all’interfaccia tra le subunità

α e β.


Siti di legame degli inibitori

della polimerizzazione-depolimerizzazione della Tubulina

a-tubulina

Sito di legame della

Colchicina

Sito di legame della

Vinca

Inibitori della

polimerizzazione

Inibitori della

depolimerizzazioneb-tubulina

Sito di legame del

Tassolo



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Sito di legame degli alcaloidi della Vinca sp.

Vinblastina

Legame ammidico (o peptidico): inibitori della Tubulina



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Sito di legame della Colchicina

Colchicum Autumnale




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Sito di legame del Tassolo

Taxus brevifolia



http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/8/84/Taxus_brevifolia_Blue_Mts_WA.jpg


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Alanina N-protetta

Glicina C-protetta


➢ Sintesi in laboratorio

La sintesi di un peptide richiede l’acilazione selettiva di un gruppo amminico libero

di un a.a..

E’ necessario prima disattivare tutte le funzioni amminiche estranee che possono

competere per il reagente di acilazione; quindi, si attiva selettivamente la funzione

carbossilica desiderata per acilare l’ammina libera rimanente.

1. l'acilazione del gruppo amminico viene fatta per trattamento dell’a.a. con cloruro

acilico o con anidride a pH > 10;

2. si protegge il gruppo carbossilico di un secondo a.a. mediante esterificazione

di Fisher;

3. per formare il legame ammidico si usa, in condizioni relativamente blande, la N,N’-

dicicloesilcarbodiimmide (DCC) che causa la disidratazione del gruppo

carbossilico libero di un a.a. e del gruppo amminico libero dell’altro a.a.

Per l’allungamento della catena polimerica è necessario deproteggere il gruppo –

NH terminale o il gruppo –COOH terminale.

N.B. La rimozione del gruppo protettivo dall’NH, cioè la scissione di un legame

ammidico, può causare la scissione anche dei legami ammidici appena formati,

pertanto è necessario utilizzare gruppi protettivi che possono essere rimossi

facilmente:

es.: benzilossicarbonil Cbz (C6H5CH2OC(=O)-) rimosso con H2/cat. o HBr in

CH3COOH;

t-butilossicarbonil t-BOC (t-but-OC(=O)- rimosso con CF3COOH].

N

N

N,N'-dicicloesilcarbodiimmide

1.

2.

3.

Alanina Glicina

rimozione

gruppi

protettivi

dipeptide Ala-Gly

legame ammidico

o peptidico

Legame ammidico (o peptidico):



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IIb. Addizioni Nucleofiliche al C=O

(AN carbonilica) (McMurry, cap. 19, 22 e 23)


CL

Z

R+ :Nu

L

:Z

R

Nu

(Z = O, N, S)

+

CR

O

R'+

CR

O

R'

Nu H

Nu:- H-A+ + -:A+



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■ IIb. Addizioni Nucleofiliche al C=O (AN carbonilica)

a) Meccanismo in condizioni basiche


Il protone può essere ceduto da

una molecola di solvente, come

H2O o EtOH, o da un acido

aggiunto in una fase successiva

C

O

R1

R + :Nu C

O-

R1

R

Nu

AHC

OH

R1

R

Nu

+ :A-

C+

O-

R1

R

In alcuni casi il nucleofilo

può non essere carico


22-ORGANIC REACTION ANIMATIONS 2/ORA_2_1.EXE


A.A. 2017-2018

C

O

R1

R +AH

C

OH

R1

R+Nu

C

O+

R1

R

H

+ :Nu

C+

O

R1

R

H

3.2 Reazioni nucleofiliche■ IIb. Addizioni Nucleofiliche al C=O (AN carbonilica)

b) Meccanismo in condizioni acide

La protonazione dell’ossigeno

rende il carbonio del gruppo

C=O un elettrofilo piu’ forte e

favorisce l’attacco di un

nucleofilo debole neutro




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Formazione di alcoli.

La reazione con NaBH4 ed LiAlH4 segue il meccanismo

delle condizioni basiche e si ferma al primo stadio.

Formazione di idrati.

La reazione di idratazione si ferma al primo stadio.

Generalmente, gli idrati (dioli geminali) non possono

essere isolati perché sono sfavoriti all’equilibrio.

La reazione avviene sia in condizioni acide che basiche.


- Preparazione dei derivati delle aldeidi e dei chetoni

C

O

H

R + :Nu C

OH

H

R

Nu

Nucleofilo Prodotto Note



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Composto K Note

Formaldeide HC(=O)H 2 x 103

La formaldeide ha una costante di equilibrio grande perché non hagruppi alchilici elettron-donatori ingombranti. In soluzione acquosaè presente per più del 99,9% nella forma idrata. La formaldeide o«formalina», utilizzata per conservare campioni biologici, è unasoluzione concentrata della forma idrata in acqua. La formaldeide pura èun gas.

Acetaldeide H3CC(=O)H 1,3Il gruppo C=O più ingombrato stericamente (effetto +I) è menoreattivo. L’acetaldeide in soluzione acquosa è idratata per poco piu’del 50%.

Acetone H3CC(=O) CH3 2 x 10-3

L’acetone che il gruppo C=O molto più ingombrato stericamente(doppio effetto +I) è idratato in modo trascurabile in soluzioneacquosa.

Propanale H3CCH2C(=O)H 0,71 L’aumento dell’ingombro sterico un po’ più lontano dal carbonilecausa solo una piccola diminuzione della costante rispettoall’acetaldeide.2-metilpropanale

(H3C)2CHC(=O)H0,44

Cloroacetaldeide ClCH2C(=O)H 37In confronto con l’acetaldeide, la costante cresce a favore dellaforma idrata a causa del fortissimo effetto induttivo -I del cloro. Neltricloro derivato la forma idrata è nota come «cloralio idrato» che puòessere isolato e ha un p.f.=57°C. Il cloralio idrato è un potente ipnoticoed è il principio attivo delle «gocce knock’out» o «Mickey Finn».

Tricloroacetaldeide Cl3CC(=O)H 2,8 x 104


- Alcune costanti di equilibrio K per la reazione di idratazione dei gruppi carbonilici



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Formazione di cianidrine.

La reazione avviene col meccanismo delle condizioni

basiche e si ferma al primo stadio.

Formazione di alcoli.

La reazione con i nucleofili organometallici (reattivi di

Grignard R-MgBr e organolitio R-Li) avviene col

meccanismo delle condizioni basiche e si ferma al primo

stadio.

Formazione di alcheni.

La reazione di Wittig avviene col meccanismo delle

condizioni basiche e procede fino al secondo stadio.




cicloesanone

ilidebetaina

un ossafosfoetanometilencicloesano




A.A. 2017-2018


Formazione di immine ed enammine.

Con le ammine primarie la reazione di formazione delle

immine procede fino al secondo stadio e avviene col

meccanismo delle condizioni basiche. Per la rimozione

dell’ossigeno è necessaria la catalisi acida.

Le ammine secondarie danno le enammine.

Formazione di acetali.

Gli acetali si formano nello stadio 3. I tioli reagiscono in

modo simile agli alcoli.

La reazione avviene col meccanismo delle condizioni

acide.







A.A. 2017-2018


■ isomeria strutturale di composti carbonilici, che si interconvertono rapidamente (tautomeri) mediante una reazione

intramolecolare (tautomerizzazione).

■ In soluzione si raggiunge un equilibrio tra i vari tautomeri.

■ L'esatta frazione di ciascun tautomero dipende da numerosi fattori quali la temperatura, il solvente e il pH (catalisi acida

o basica).

O

RH

H

H

:B- O

C-

R

H

H

O-

RH

H

O

R

H

H

H

H-B+


- Tautomeria e reazioni di ioni enolato



A.A. 2017-2018


- Costanti di equilibrio della tautomerizzazione carbonile/enolo

Forma

carbonilicaForma enolica 𝑲 =

[𝒆𝒏𝒐𝒍𝒐]

[𝒄𝒂𝒓𝒃𝒐𝒏𝒊𝒍𝒆]% enolo

6 x 10-7 0.00006

5 x 10-9 0.0000005

1 x 10-8 0.000001

8 x 10-5 0.008

9 x 10-2 8

3 76



A.A. 2017-2018


- Reazioni di ioni enolato: pKa di acidi C-H e di acidi all’azoto

O

R1

R

HH

Aldeide o chetonepKa = 20

O

OR

HH

R1

EsterepKa = 25

NR

HH

NitrilepKa = 25

O

HH

O

Pentan-2,4-dionepKa = 9

O

O

HH

O

Etil acetoacetatopKa = 11

O

O

HH

O

O

DIetil malonatopKa = 13

Sodio ammiduropKa = 38

N-

Litio diisopropilammiduro (LDA)

pKa = 38

Sodio idruropKa = 35

Na+

H-

Na+

NH2-

Li+



A.A. 2017-2018


- Reazioni di ioni enolato: alchilazione

OH

H Na+

NH2-

O

H Na+

NH3

-Br

O

HBr

-+ Na

+

O-

H

62%



A.A. 2017-2018


Meccanismo:

1) La base OH- rimuove un protone dal

carbonio a del gruppo aldeidico. L’equilibrio

favorisce i reagenti poiché la base

coniugata dell’aldeide è più forte dello ione

idrossido;

2) Comunque, all’equilibrio è presente

abbastanza ione enolato per fare un attacco

nucleofilo al carbonio carbonilico

elettrofilico di una seconda molecola di

aldeide.

3) Infine ione alcolato intermedio strappa un

protone da una molecola di acqua per dare

l’aldolo.


- Reazioni di ioni enolato: condensazione aldolica

C

O

CH3H

75%

Na+

OH-

C

O

CH2HCH

OH

CH3

2

3-idrossibutanale o aldolo

O

H

H

H

H

O

CH

H

H Na+-

O-

HH

H

C

O

CH3 H

Na+

OH-

C

O

CH2 HCH

O-

CH3

Na+

OH2C

O

CH2 HCH

OH

CH3

1)

2)

3)Na

+OH

- +



A.A. 2017-2018

IIIa. Sostituzioni Nucleofiliche al C=C

(SN C=C)

IIIb. Addizioni Nucleofiliche al C=C e CC

(AN C=C, CC)


L

Z

C C

L+ :Nu + L

++

+

L

Z

C C

Nu



A.A. 2017-2018

IV. Sostituzioni Nucleofiliche aromatiche

(SNAr)


L

N+

O-

Ogruppo

elettronattrattore

+ :Nu

Nu:

N+

O-

O

+

gruppoelettronattrattore

L

+


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