Principali regolatori del metabolismo minerale

• Calcio e Fosforo • PTH • Vitamine D

– 25(OH) vitamina D3 (calcifediolo)– 25(OH) vitamina D3 (calcifediolo)– 1,25(OH)2 vitamina D3 (calcitriolo)

• Calcitonina• Calcium sensing receptor (CaSR)• Fosfatonine (FGF-23, FGF-7)• Klotho• Etc.

Vit D Il Metabolismo Minerale

25-idrossilasi

SANGUE

1αααα-Idrossilasi

Flussi del Calcio fra i diversi pool corporei

Dieta800 mg Riassorb

560 mgNeoform560 mg

Secrezione

PoolCentrale

PoolScambiabileIntestino

Feci720 mg

Scambio2800 mg

Urine160 mg

Secrezione160 mg

Assorbim320 mg

LARN - Livelli di Assunzione Raccomandata dei NutrientiRevisione 1996 (Società Italiana di Nutrizione Umana)

I LARN sono: criteri di assunzione dei nutrienti che mirano a garantire adeguateriserve corporee e proteggere l’intera popolazioneo gruppi di essadal rischio di carenze nutrizionali.

età (anni) apporto di calcio (mg/die)

MASCHI 18-29 100030-59 80030-59 80060 + 1000

FEMMINE 18-29 100030-49 80050 + 1200-1500 (no estrogeni)

800-1000 (+ estrogeni)BAMBINI 1-6 800

6-10 1000PUBERTA 1000-1300

Flussi del Fosforo fra i diversi pool corporei

Dieta1400 mg Riassorb

200 mgNeoform200 mg

Secrezione

PoolCentrale

PoolScambiabileIntestino

Feci500 mg

Scambio

Urine900 mg

Secrezione200 mg

Assorbim1100 mg

LARN - Livelli di Assunzione Raccomandata dei NutrientiRevisione 1996 (Società Italiana di Nutrizione Umana)

apporto di Fosforo (mg/die)

MASCHI rapporto molare Calcio /Fosforo 0.9-1.7

FEMMINE rapporto molare Calcio /Fosforo 0.9-1.7 FEMMINE rapporto molare Calcio /Fosforo 0.9-1.7

BAMBINI rapporto molare Calcio /Fosforo 1.3

Deficit di Calcitriolo nei vari stadi di IRC

Assorbimento intestinale di Calcio in relazione ai livelli di Calcitriolo in pazienti con IRC di diverso grado

Gutierrez et al. JASN 2005

IRC avanzataIRC iniziale

Sintesi del PTH

Fosforo

Regolazione di sintesi e secrezione del PTH: il Calcio

Calcio

Vitamina D

Fosforo

Regolazione di sintesi e secrezione del PTH: il Calcio

Calcio

Vitamina D

Modello molecolare della porzione extracellulare del CaSR

Ca

= 612 aminoacidi

Ca

100

120

Rilas

cio

PTH

(%

della

secr

. m

assi

mal

e)

Normali

PHPT

SHPT

La curva di set-point Ca2+/PTH

A

0

20

40

60

80

0,4 0,7 1 1,3 1,6 2 2,3 2,6

Ca2+, mM

Rilas

cio

PTH

(%

della

secr

. m

assi

mal

e)

SHPT

D

CB

Fosforo

Calcio

Regolazione della sintesi e secrezione del PTH

Vitamina D

Meccanismo di azione di 1,25(OH)2D3 sulla cellula paratiroidea

Fosforo

Calcio

Regolazione di sintesi e secrezione del PTH: il Fosforo

Vitamina D

Il recettore tipo 1 del PTH PTH/PTHrP - R1

NH2

Espresso a livello diCellule renali - OsteoblastiCute - Placenta - MammellaCartilagine - Tessuto nervosoMuscolo liscio

PTHPTH

PTHPTHPTH

COOH

Membrana cellulare

Citoplasma

IVI V IV III IIVII

Effetti Renali del PTH

2 Aumento RT distale di Calcio

2 Riduzione RT prossimale di FosforoRiduzione RT prossimale di Fosforo

2 Riduzione RT prossimale di bicarbonato

2Attivazione di 1αααα Idrossilasi con

aumentata produzione di Calcitriolo

Effetti Ossei del PTH

2Release rapido di Ca2+ dall’osso

22Stimolo attività osteoblastica

2Aumento turnover scheletrico

2Aumento di riassorbimento minerale

1-84 1-84 + 7-84 Control 7-84

Statopolsky et al, 2001

y = 0,2798x + 35,104

80

90

100

y = 0,2573x + 36,235

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

0 20 40 60 80

Età

iPTH

(pg7

mL)

y = 0,3025x + 33,87100

Correlazione fra iPTH ed Età

0

10

20

30

40

50

60

70

0 20 40 60 80

Età

iPTH

(pg/

mL)

Etày = 0,3025x + 33,87

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

10 30 50 70 90

Età

i

SS--HPT HPT –– Patologia sistemica Patologia sistemica

Tossicità sistemica

↓↓↓↓ Ca++

↑↑↑↑ PTH↑↑↑↑ PTH

↑↑↑↑ Tossicità sistemica

� sistema nervoso

� cardiaco

� endocrino

� immunologico

� cutaneo

Patologia ossea

� ODU

� Fratture

� Dolore osseo

↓↓↓↓ 1, 25(OH)2 D3

↑↑↑↑ Pi

IRC

↑↑↑↑

Effetti dell’Uremia sulla ghiandola paratiroidea

Rodriguez M et al, 2005

Fosforo

Regolazione di sintesi e secrezione del PTH: il Calcio

Calcio

Vitamina D

Calcium diet

Calcium water

La riduzione dell’intake calcico aumenta la iperplasia paratiroidea

Control diet

Deionized water and control diet

Drueke et al. NDT, 2007

Ratti uremici: l’iperplasia paratiroidea precede la riduzione di espressione del CaR

Ritter et al, Kidney Int 2001

La sostituzione di cellule principali (ricche di CaR) con cellule ossifile in corso di iperplasia PT, riduce la espressione del CaR

Fosforo

Fattori di regolazione della sintesi del PTH

Calcio

Vitamina D

Andamento di fosforemia ed FEPO4 in corso di IRC

Effetti del contenuto di fosforo nella dieta sulla attività paratiroidea

Fosforo

Fattori di regolazione della sintesi del PTH

Calcio

Vitamina D

y = 0,0833x + 42,19

80

100

120

1-25

-OH

-VIT

AM

INA

D

P< 0.0001

Ospedale Mauriziano. 909 pazienti

0

20

40

60

0 50 100 150 200 250 300

CLEARANCE CREATININICA

1-25

-OH

-VIT

AM

INA

D

Deficit di Calcitriolo nei vari stadi di IRC

Reduced VDR-mRNA expression in PTG with hyperplasia

Valori normali di Vitamine D

25(OH) D3

(Estate)

30-80 ng/mL

80-200 µmol/L

25(OH) D3 14-42 ng/mL 25(OH) D3

(Inverno)

14-42 ng/mL

25-105 µmol/L

1-25(OH)2 D3 25-45 pg/mL

12-46 nmol/L

Stato vitaminico D in soggetti normali

50

60

70

80

90

25-O

H-V

ITA

MIN

A D

carenza

0

10

20

30

40

0 20 40 60 80

Età

25-O

H-V

ITA

MIN

A D

insufficienza

40

50

60

ng/m

L

Livelli di 25(OH) vitamina D 3 nei pazienti in Emodialisic/o S.C. Nefrologia Osp. Mauriziano

0

10

20

30

ng/m

L

1 6 11 16 21 26 31 36 41 46 51 56 61

Insufficiency = 17%

deficiency = 78%

Cause di deficit di Vitamina D in Uremia

�Malnutrizione

�Restrizione di alimenti contenenti fosforo (e vitamina D)

�Ridotta attivazione cutanea in corso di uremia

�Scarsa esposizione alla luce solare

Vitamin D levels in 825 incident dialysis patients – 1,25(OH)2D3

15

20

25

30

%

0

5

10

15%

0-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

1,25(OH)2D3 pg/mL

Wolf et al. 2007

Vitamin D levels in 825 incident dialysis patients – 25(OH)D3

15

20

25

%

0

5

10%

0-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

25(OH)D3 ng/mL

Wolf et al. 2007Insufficiencydeficiency

100

120

140

160

180

PT

H A

dvan

tage

(pg/

mL)

r = - 0.210p < 0.025.

Dipendenza del PTH Advantage dai livelli sierici di 25(OH) Vit D3

0

20

40

60

80

100

0 10 20 30 40 50 60 70

ng/mL

PT

H A

dvan

tage

(pg/

mL)

25OH Vit D

La 25(OH)D è un fattore predittivo indipendente di morte e di progressione di IRC

Follow-up di 4 anni in 168 pazienti con IRC da stadio 2 a 5. (Ravani et al. KI, 2009)

100.000 UI/mese di colecalciferolo in 107 pz in HD seguiti per 15 mesi. Valore di riferimento: 75 nmol/L – 30 ng/mLEfficacia: 90% dei pazientiEfficacia: 90% dei pazienti

Diagnostica di Laboratorio

• Calcemia (totale e ionizzata) Fosforemia EGA

• PTH Intatto/Intero

• Vitamine D – 25(OH)D3• Marker di bone formation

– Fosfatasi alcalina – Fosfatasi alcalina

– Osteocalcina

• Marker di bone resorption

– Desossipiridinolina (crosslinks)

– Crosslaps

• FGF-23

Attività di ALP in aorta da ratto uremico (barre

Idrolisi del PPi in aorta di ratto uremico e normale

da ratto uremico (barre piene) vs normale

Diagnostica di Laboratorio

• Calcemia (totale e ionizzata) Fosforemia EGA

• PTH Intatto/Intero

• Vitamine D – 25(OH)D3

• Marker di bone formation

– Fosfatasi alcalina – Fosfatasi alcalina

– Osteocalcina

• Marker di bone resorption

– Desossipiridinolina (crosslinks)

– Crosslaps

• FGF-23 e Klotho

↓↓↓↓NPT2b

↓↓↓↓NPT2b

Circulating FGF-23 in patients on PD is Intact and Biologically activeShimada T et al. JECM, 95: 578, 2010

• L’enorme aumento di FGF-23 in ESRD è costituito da molecola intatta e biologicamente attiva e non da frammenti C-term ritenuti a causa della IRC• non chiare le conseguenze cliniche di questi aumenti • I kit di dosaggio per C-term e Intatto hanno la stessa resa analitica

H. Olauson et al.

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60

80

100%

pts

with

abn

orm

aliit

ies

Chronic kidney disease: mineral and bone disorder in children

Wesseling-Perry K, Salusky IB Semin Nephrol 2013, 33: 169

0

20

40

60

% p

ts w

ith a

bnor

mal

iitie

s

CKD-2 CKD-3 CKD-4

Bone turnover skeletal mineralizationHigh PTH High FGF23

Children with SHPT were associated with reduction in cortBMD and greater trabecularBMD in younger ones.

Paziente di 22 anni in dialisi da 10 anni

CONCLUSIONI

� Il metabolismo minerale è governato da un complesso sistema ormonale in cui il rene ha un ruolo centrale

� La IRC induce alterazioni fisiopatologiche già a partire da stadi relativamente precocipartire da stadi relativamente precoci

� La sregolazione della funzione paratiroidea ed il deficit di vitamine D concorrono alla patologia ossea ed a quella cardio-vascolare

� Il ruolo di FGF23 non è ad oggi chiaro ma oggetto di continue ricerche