Il trattamento dei disturbi del metabolismo minerale nella IRC

La vitamina D.

Massimo MorosettiUOC Nefrologia e Dialisi

DEAOspedale GB Grassi Roma

Scuola di Specializzazione Nefrologia

Levin A, et al. Kidney Int 2007; 71: 31-8.

Un evento cruciale nello sviluppo dell’IPTS è il deficit precoce di vitamina D attiva

Studio clinico su 1.814 pazienti affetti da malattia renale cronica di vario grado.

Rodriguez M, et al. Am J Physiol Renal Physiol 2005; 288 (2): F253-64.

IPTS: iperparatiroidismo secondario; VDR: recettore della vitamina D; CaR = recettori del calcio.

Diversi autori hanno documentato l’espressione ridotta dei VDR nelle ghiandole paratiroidee umane iperplastiche.

Meccanismo di progressione dell’IPTS

Correlazione tra FGF-23 e Vitamin D

1. Vervloet MG, Larsson T. Kidney International Supplements 2011; 1: 130-5.2. Russo D, Battaglia Y. Int J Nephrol 2011; 364890.3. Stevens KK, et al. Int J Nephrol 2011; 297070.

• In pazienti con malattia renale cronica (CKD), i livelli circolanti dell’FGF-23 aumentano progressivamente per compensare la ritenzione persistente del fosfato, ma ciò porta ad una riduzione della produzione renale di 1,25 diidrossivitamina D ed a ipersecrezione dell’ormone paratiroideo. Inoltre, l’FGF-23 è associato a disfunzione vascolare, aterosclerosi e ipertrofia ventricolare sinistra2.

CKD (Chronic Kidney Disease): malattia renale cronica; IPTS: iperparatiroidismo secondario; 1,25 diidrossivitamina D3: vitamina D attiva; LVH: ipertrofia ventricolare sinistra.

VDR

I VDR sono ubiquitari nel nostro organismo

Andress DL. Kidney Int 2006; 69: 33-43.

VDR: recettore della vitamina D.

Effetti classici dei VDRA

Gli effetti classici dei VDRA coinvolgono la regolazione della funzione paratiroidea e l’omeostasi di Ca e P.

Andress DL. Drugs 2007; 67 (14): 1999-2012.

VDRA: attivatore o agonista del recettore della vitamina D; Ca: calcio; P: fosforo; PTH (ParaThyroid Hormone): ormone paratiroideo.

La riduzione dell’attivazione dei VDR è associata a deleteri effetti sui vari sistemi che possono portare ad un aumento della mortalità.

Effetti della ridotta attivazione dei VDR

VDR: recettore della vitamina D; RAS: sistema renina-angiotensina; IPTS: iperparatiroidismo secondario; CV: cardiovascolare.

Bover J, Cozzolino M. Kidney International Supplements 2011; 1: 122-9

Paracalcitolo: efficace riduzione dei livelli di iPTH vs placebo

Martin KJ, et al. J Am Soc Nephrol 1998; 9: 1427-32.

Paracalcitolo migliora la sopravvivenza somministrato a qualsiasi dosaggio

Kalantar-Zadeh K, et al. Kidney Int 2006; 70: 771-80.

Il Paracalcitolo in conservativa

Caratteristiche dello studio VITAL

• Studio multicentrico e multinazionale (60 centri in tutto il mondo)

• Randomizzato

• Doppio cieco

• Placebo controllato

• Un totale di 281 pazienti coinvolti, suddivisi in 3 gruppi:

1. 93 pz - placebo

2. 93 pz - 1 mcg di paracalcitolo per os

3. 95 pz – 2 mcg di paracalcitolo per os

Change in urinary albumin-to-creatinine ratio from baseline to the last measurement during treatment

14Presentation TitleDate

14Company Confidential© 2010 Abbott

VITAL RESULTS: FILTRATO GLOMERULARE

p<0·001 for paricalcitol 2 μg vs. placebo over 24 weeks

De Zeeuw et al. Lancet. 2010; 376: 1543-1551.

eGFR had reduced substantially by week 4 in the 2 μg paricalcitol group (p=0.0548 vs placebo), and remained stable throughout the treatment phase; p=0.001 vs placebo; ).

15Presentation TitleDate

15Company Confidential© 2010 Abbott

VITAL RESULTS: PRESSIONE ARTERIOSA

p=0·033 for paricalcitol 2 μg vs. placebo over 24 weeks

Early reduction in systolic blood pressure was followed by a pattern of fluctuations across the treatment phase (range –3 to –9 mm Hg;) p=0.033 vs placebo;

VITAL Riduzione del GFR e della PA

•Da sottolineare che l’effetto sull’abbassamento della pressione arteriosa e sul lieve decremento del filtrato glomerulare, si è rivelato reversibile alla sospensione del farmaco.

•Tale effetto, peraltro sovrapponibile all’effetto dei sartani e degli ACE-inibitori, sarebbe ascrivibile ad un meccanismo emodinamico dovuto ad una inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone

•Accanto a questo meccanismo nefroprotettivo per effetto squisitamente emodinamico, fondamentale nella nefropatia diabetica dove si verifica una condizione di iperfiltrazione a livello glomerulare, si ipotizza inoltre anche un effetto diretto del paracalcitolo sul metabolismo della creatinina, come era precedentemente emerso anche da alcuni studi sul calcitriolo.

VITALVariazione del iPTH

•Placebo group

• iPTH increased from 106.2 ng/L at baseline

• to 124.5 ng/L at last measurement during treatment

•Paricalcitol 1 μg group

• iPTH decreased from 97.5 ng/L to 70.8 ng/L

• (p<0.0001 vs placebo),

•Paricalcitol 2 μg group

• iPTH decreased from 90.7 ng/L to 40.0 ng/L

• (p<0.0001 vs placebo).

post hoc analisi dello studio VITAL relativamente alla mineral bone disease

Risultati

• Nessun paziente nel braccio placebo ha richiesto una riduzione di dose da 1 volta al giorno a 1 volta a giorni alterni durante il trattamento.

• 13 pazienti (pari al 14%) nel braccio con 1 µg di paracalcitolo e 40 pazienti (pari al 42%) nel braccio con 2 µg di paracalcitolo hanno richiesto la riduzione della dose.

• La maggior parte delle riduzioni (85%) sono state dovute al PTH sceso ad un valore < ai 15 pg/mL

Conclusioni

Questa analisi dello studio VITAL mostra che la terapia con paracalcitolo, anche con la dose di 2 µg per 6 mesi ha effetti minimi sui livelli di Ca e P in pazienti con diverso grado di insufficienza renale e diversi valori di PTH e perciò una terapia a lungo tempo con paracalcitolo non aumenta la mortalità attraverso meccanismi legati alla ipercalcemia e alla iperfosfatemia.

Il paracalcitolo diminuisce la fosfatasi alcalina osseo specifica che è un marker surrogato di turnover osseo.

La riduzione del turnover osseo può avere implicazioni positive riguardo alle calcificazioni vascolari.

Il Paracalcitolo in dialisi

•Valutare il trattamento con paracalcitolo (+ eventuale supplemento di cinacalcet in caso d’insorgenza di ipercalcemia) vs il trattamento cinacalcet + basse dosi di vitamina D nel controllo del PTH in pazienti con SHPT in HD

Studio IMPACT

Endpoint primario

Percentuale di soggetti che ha raggiunto i livelli target di iPTH compresi tra 150 e 300 pg/ml raccomandati dalle linee guida K/DOQI durante le settimane 21-28 di trattamento (periodo di valutazione) in ciascun gruppo (IV e orale).

Ketteler M, et al. Nephrol Dial Transplant 2012; 0: 1-8.

Analisi secondaria dell’endpoint primario

Ketteler M, et al. Nephrol Dial Transplant 2012; 0: 1-8.

CMH: Cochran-Mantel-Haenszel.

Percentuale complessiva di soggetti che ha raggiunto i livelli target di iPTH compresi tra 150 e 300 pg/ml raccomandati dalle linee guida K/DOQI durante le settimane 21-28 di trattamento (periodo di valutazione), calcolata usando il test CMH.

Percentuale di soggetti con ipocalcemia [livelli medi di calcio <8,4 mg/dl (2,09 mmol/l)] e ipercalcemia [livelli medi di calcio >10,5 mg/dl (2,63 mmol/l)] riscontrate durante le settimane 21-28 di trattamento (periodo di valutazione).

Ketteler M, et al. Nephrol Dial Transplant 2012; 0: 1-8.

Endpoint secondario dello studio [2]

Il Paracalcitolo nel post-trapianto

Effects of Oral Paricalcitol on Secondary Hyperparathyroidism and Proteinuria of Kidney Transplant Patients.Gonzalez, Esther; Rojas-Rivera, Jorge; Polanco, Natalia; Morales, Enrique; Morales, Jose; Egido, Jesus; Amado, Andres; Praga, Manuel

Transplantation. 95(7):e49-e52, April 15, 2013.DOI: 10.1097/TP.0b013e3182855565

Background• L’iperparatiroidismo secondario persiste entro il primo anno dal trapianto in una percentuale di pazienti che oscilla dal 15 al 50%.

• La proteinuria rappresenta un fattore prognostico in molte malattie renali e anche nel paziente trapiantato.

• Il paracalcitolo ha mostrato un miglioramento dell’iperparatiroidismo nei pazienti con CKD e ha mostrato possedere anche un’azione anti-proteinurica.

I pazienti venivano trattati con paracalcitolo os 1 microgrammo a giorni alterni; se il Ca aumentava tra 10,5 e 10,9 mg/mL e il P aumentava più di 5 mg/dL si poteva ridurre la dose a due terzi; se il Ca superava il valore di 11 mg/dL il trattamento veniva interrotto.Nessun paziente riceveva supplementazione con vitamina D.

Caratteristiche al basale

• L’età media e’ stata di 55,7 ± 12,7 anni

• Il tempo medio dal trapianto stato di 74,2 ± 45,4 mesi

• Le più frequentemente utilizzate terapie con immunosoppressori comprendevano: corticosteroidi, tacrolimus e micofenolato.

Risultati: iPTH

Risultati: proteinuria

Risultati: Ca e P

Risultati: funzionalità renale

-2,51ml/min/1,73m2

ogni anno-1,21ml/min/1,73m2

ogni anno

Risultati: PCR

Safety

• Non sono stati osservati effetti collaterali dovuti al paracalcitolo.

• Un lieve incremento del Ca (10-10,5 mg/dL) è stato visto in 4 pazienti (6,9%).

• Un lieve incremento del P (4-4,5 mg/dL) è stato visto in 4 pazienti (12,1).

• Tutti i pazienti con questi lievi incrementi di Ca e P hanno risposto positivamente alla riduzione di dose del paracalcitolo.

• Non ci sono stati episodi di grave ipercalcemia (Ca>10,5) o iperfosforemia (P>5).

• Non ci sono stati episodi di rigetto acuto o di un peggioramento clinico significativo durante la terapia con paracalcitolo.

• Nessun paziente ha dovuto sospendere (neppure temporaneamente) il paracalcitolo.

Conclusioni

Il paracalcitolo orale a dosaggi relativamente bassi (1 microgrammo 3-4 volte a settimana) è ben tollerato ed efficace nel trattamento dell’iperparatiroidismo nei pazienti trapiantati.

Il paracalcitolo ha portato ad una significativa riduzione della proteinuria, al mantenimento della funzionalità renale e ad una riduzione della PCR.

Questi effetti del paracalcitolo nei pazienti post trapianto dovrebbero essere confermati da trials clinici controllati randomizzati.

Conclusioni

• L’attivazione dei VDR provoca in tutte le fasi della CKD– Riduzione dei livelli di PTH e prevenzione

dell’sHPTH– Riduzione dei livelli di proteinuria “on top”

sul’azione del blocco dl SRAA– Riduzione della mortalità– Con incidenza di episodi di ipercalcemia

trascurabile alle dosi abituali

Grazie per l’attenzione !