8 maggio 2013

Prima Giornata Mondiale sul

Tumore Ovarico

1 © Colombo, IEO 2013

Aggiornamenti sulla ricerca clinica

Nicoletta Colombo

Universita’ Milano Bicocca

Istituto Europeo Oncologia

Milano

• 204.000 casi/anno (4,0% dei tumori nelle donne)

• 125.000 decessi/anno

(4,2% dei decessi per cancro nelle donne)

Incidenza e mortalità per carcinoma ovarico

(Tassi standardizzati per età/100.000)

20 10 0 10 20

1.8

1.5

2.3

2.6

3.2

3.2

3.8

3.4

4.1

3.5

3.9

4.0

3.6

4.1

3.7

5.1

4.5

6.0

6.1

6.3

7.9

2.6

3.2

3.3

4.3

4.6

5.2

5.3

5.3

5.8

6.4

6.6

6.8

7.2

7.2

7.7

9.4

9.7

10.2

10.7

11.3

13.3

Incidence Mortality Northern Europe

Western Europe

Northen America

Eastern Europe

Southern Europe

Australia/New Zealand

South America

South-Eastern Asia

Central America

Micro/Polynesia

Melanesia

Japan

Eastern Africa

Western Asia

South Central Asia

Southern Africa

Western Africa

Caribbean

Middle Africa

China

Northern Africa

Progressi nella terapia del carcinoma ovarico

evoluzione degli ultimi 40 anni

Sopravvivenza a 5 anni 15% 30% 40% 50%?

Primo utilizzo di cisplatino

Primo utilizzo di carboplatino

Primo utilizzo di paclitaxel

Primi risultati con

bevacizumab

Evidenza positiva per paclitaxel settimanale

Introduzione di nuovi farmaci

1970 1980 1990 2000

Primo utilizzo

di PARPi

2010

Ere della terapia per il cancro

1. Terapia sistemica non specifica

2. Terapia mirata

3. L'era della genomica

Passato

Presente

Futuro

3

Strategie utilizzate per migliorare carboplatino/paclitaxel negli ultimi 15 anni

• Sostituzione di paclitaxel con un altro farmaco – SCOTROC, MITO-2

• Aggiunta di un terzo farmaco . – 6 GCIG trials…≈ 11000 pazienti

• Cambiare la via di somministrazione :ip – GOG-172

• Cambiare la dose intensita' – JGOG (NOVEL)

© Colombo, IEO 2013

© Colombo IEO 2013

Trabectedina (ET743) ET-743

Ecteinascidia turbinata

Ere della terapia per il cancro

1. Terapia sistemica non specifica

2. Terapia mirata

3. L'era della genomica

Passato

Presente

Futuro

Terapia Mirata

Terapia Mirata

Mirata contro uno specifico meccanismo alterato nella cellula o nel microambiente Mirata contro la cellula tumorale

Terapie mirate nel carcinoma ovarico

Banerjee S , and Kaye S B Clin Cancer Res 2013;19:961-968

©2013 by American Association for Cancer Research

11 © Colombo, IEO 2012 Bergers, et al. Nature 2002

switch angiogenico Produzione e rilascio di segnali pro-angiogenici

Lo switch angiogenico nello sviluppo del tumore

Piccolo tumore ( 1-2 mm) • Avascolare • Dormiente

Tumore più grande • Vascolarizzato • Potenziale metastatico

13 © Colombo, IEO 2012

terapia Anti-VEGF

Bevacizumab

Quattro studi positivi con Bev nel carcinoma ovarico

AURELIA

Angiogenesi: Un processo complesso

FGF, fibroblast growth factor; PDGF, platelet-derived growth factor; VEGF, vascular endothelial growth factor. Adapted from: Dudley AC and Claesson-Welsh L. Molecular mechanisms of angiogenesis. In: Markland FS et al., Eds. Tumor angiogenesis: from molecular mechanisms to targeted therapy. Weinheim, Germany: Wiley-VCH. 2010. p22.

Nuovo paradigma: Terapia a bersagli multipli Farmaci in fase di sviluppo II/III

Farmaco Classe Target Fase

Nintedanib (BIBF 1120)

Small-molecule TKI

VEGFR + PDGFR + FGFR III

Cediranib Small-molecule TKI

VEGFR + PDGFR + FGFR + c-kit III

Pazopanib Small-molecule TKI

VEGFR + PDFGR + c-kit III

Sunitinib Small-molecule TKI

VEGFR + PDGFR + c-kit II

Sorafenib Small-molecule TKI

VEGFR + PDGFR + Flt-3 + c-kit + b-Raf

II

Vandetanib Small-molecule TKI

VEGFR + EGFR II

Motesanib Small-molecule TKI

VEGFR + PDFGR + c-kit II

Altri farmaci? AMG386, Angiopoietine e Angiogenesi

Eklund L, et al. Exp Cell Res. 2006;312(5):630-641. Thomas M, et al. Angiogenesis. 2009;12(2):125-137.

Angiogenesi e carcinoma ovarico

• Bevacizumab

• Pazopanib • Nintedanib • Trebananib

Terapie mirate nel carcinoma ovarico

Banerjee S , and Kaye S B Clin Cancer Res 2013;19:961-968

©2013 by American Association for Cancer Research

Carcinoma ovarico: sporadico vs ereditario

Ereditario

90% 10%

SPORADICO EREDITARIO

70% 20% 8-10%

2%

BRCA1 BRCA2

ALTRI GENI MMR (MSH1, MLH2)

Come funzionano I PARPi

PARP

L’inibizione di PARP-1 previene il reclutamento di fattori del riparo della singola elica

XRCC1

LigIII

PNK 1

pol β

Replicazione (S-phase)

DNA DSB

DNA SSB

Uccisione mirata di cellule che hanno i meccanismi di riparo del DNA alterati

Sopravvivenza

Cellula normale

Riparo attraverso il meccanismo HR

Danno della doppia elica

Deficit di BRCA o di altre proteine della

HR

No riparo

(No HR pathway)

Morte cellulare

Miglioramento significativo di PFS (HR 0.35, P<.00001)

Ledermann J et al. N Engl J Med. 2012;366(15):1382-1392.

0

0.6

0.8 0.9

0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5

0.7

1.0

3 6 9 12 15 18

Prob

abili

ty o

f Pr

ogre

ssio

n-Fr

ee S

urvi

val

Time From Randomization, months

Hazard ratio 0.35, (95% CI, 0.25–0.49); P<.00001

Randomized treatment Placebo Olaparib 400 mg bid monotherapy

Terapia di mantenimento con Olaparib nelle recidive platino-sensibili

Sopravvivenza libera da progressione O/P/C P/C

Events: Total patients (%) 47:81 (58.0) 55:81 (67.9) Median, months 12.2 9.6

Hazard ratio = 0.51 95% CI (0.34, 0.77)

P = .0012

Time from Randomization, months 0

Prop

ortio

n of

Pat

ient

s Pr

ogre

ssio

n Fr

ee

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

2 4 6 8 10 12 16 20 Number of patients at risk

Olaparib + P + C (AUC4) P + C (AUC6)

14 18

81 80 76 71 55 37 34 3 0 20 0 81 68 65 57 40 18 15 2 0 8 1

O/P/C P/C

*Central review data

Oza AM, et al. J Clin Oncol. 2012;30(15): Abstract 5001.

Terapie mirate nel carcinoma ovarico

Banerjee S , and Kaye S B Clin Cancer Res 2013;19:961-968

©2013 by American Association for Cancer Research

29

IGF-1R : OSI 906

30

Recettore per l’alfa-folato

32

Perche’ il carcinoma ovarico e’ rimasto indietro ?

Terapia generica 1990

Terapia stratificata 2010

Terapia individualizzata 2020

Carcinoma della mammella

Linfoma

Carcinoma ovarico

Carcinoma pancreatico

Histologic subtypes of epithelial ovarian carcinoma and associated mutations/molecular aberrations. *, CHK2, BARD1, BRIP1, PALB2, RAD50, RAD51C, ATM, ATR, EMSY, Fanconi anemia

genes.

Banerjee S , and Kaye S B Clin Cancer Res 2013;19:961-968

©2013 by American Association for Cancer Research

$795 in 1977 (=$2,800 in current $)

Tecnologia e costi

Next Generation Sequencing

Quale e’ il problema ?

Il tumore ovarico e’ intelligente !!! 1) Muta in continuazione 2) Non ha una singola mutazione

dominante, ma molte alterazioni simultanee

3) Esiste una interazione complessa tra i vari meccanismi alterati che causa resistenza

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Medicina personalizzata