Bernardo Bonanni, MD

Divisione di Prevenzione e Genetica Oncologica

Istituto Europeo di Oncologia

“Strategie Personalizzate di riduzione

del rischio familiare-genetico:

la prevenzione

del carcinoma mammario e ovarico”

Tumori eredo-familiari

MISURE DI PREVENZIONE

SORVEGLIANZA

CLINICO-STRUMENTALE

VALUTAZIONE DEL RISCHIO

Il rischio genetico/ereditario non è l’unico e può

non essere il fattore più importante!

PREVENZIONE E

GENETICA CLINICA DEI TUMORI

Il tumore è una malattia

multifattoriale !

Sindrome ereditaria del carcinoma

mammario e ovarico

7% 10%

Altri geni alta/bassa

penetranza

(sconosciuti)

SNPs

ad alto/basso rischio

FGFR2

TNRC9

MAP3K1

LSP1

CASP8

(modello poligenico)

TP53

1%

Endoscopista

Specialista fertilità e

procreazione in oncologia

Chirurgo plastico

patologo

radiologo

psicologo

epidemiologo

Senologo

Chirurgo Generale

Oncologo preventivo

Genetista

Genetic counselor

Ginecologo

Oncologo medico

Oncologo molecolare

HIGH RISK CLINIC

Meetings di Genetica Clinica (da Novembre 2004):

Discussione casi clinici e strategie preventive su misura

Revisione delle linee guida e sindromi

Meeting di esperti Revisione letteratura

Prevenzione del tumore della

mammella in soggetti ad alto rischio

OPZIONI DI

RIDUZIONE DEL

RISCHIO

Sorveglianza

e stile di vita

Farmacoprevenzione

Chirurgia

profilattica

NB: queste opzioni sono spesso complementari e sequenziali !

From Jemal, A. et al. CA Cancer J Clin

2010;60:277-300.

Lesson from cardiology!

The benefit of preventive care on CVD death

Strategie di prevenzione per la

mammella e l’ovaio: quali farmaci?

BRCA1 and BRCA2 mutations induce mostly

different breast cancer phenotypes

BRCA1 ~ 90% non-endocrine

responsive BC (frequently

triple negative and early onset)

~ 80% endocrine responsive

and later onset

Targetable by SERMs (tamoxifen, raloxifene) and AIs

BRCA2

Fixed-effect model: -38.3% [-44.2%;-29.6%], p<0.001

Random-effect model: -39.3% [-51.1%;-24.7%],

p<0.001

Test for heterogeneity: Q(8df) = 23.79, p=0.002,

Hazard ratio

.1 .2 .5 1 2 5 10

Combined

PEARL 50 mg

PEARL 25 mg

STAR

RUTH

MORE/CORE

Marsden

IBIS1

NSABP P1

Italian

Tamoxifen vs. placebo

Raloxifene vs. placebo

Lasofoxifene vs. placebo

Cu

zic

k e

t a

l A

SC

O 2

01

0

ALL INVASIVE BREAST CANCERS,

0-10y SERM vs. placebo

oggi il più efficace farmaco per la

prevenzione del carcinoma mammario

endocrinoresponsivo

Minima dose attiva (5 mg/d) e

personalizzazione (CYP2D6)

Uso nei soggetti a rischio ereditario?

BRCA2+ ?

TAMOXIFEN:

0

2

4

6

8

10

Gail Model

projection

TAM Raloxifene

Av A

nn

Rate

per

1000

163 168

•# of events, median follow-up 3.9 1.6 yrs

312* 68.3% vs 71.5% compliance

STAR: Study of Raloxifene and

Tamoxifen (n=19747)

JA

MA

2006;

295:2

727

STUDIO IBIS II

R Anastrozole 1 mg

Placebo

Tamoxifen 20 mg

Anastrozole 1 mg

R

HIGH RISK (n=6000)

DCIS (n=4000)

5

anni

5

anni

MAP.3 Cumulative Incidence Curve for

Invasive Breast Cancer

ISSUES in P-i Clinical Trials:

• Continuous vs intermittent/Repeated brief vs longer

term exposure possible chromosomal instability in

the longer period (these agents disrupt the DNA-repair

mechanism)??

Maybe this may be overcome with intermittent use?

• Side effects

• Effects on non BRCA+ subjects?

PARP-inhibitors in cancer prevention?

Simeone AM et al., Carcinogenesis, 2005

Fenretinide e cellule di carcinoma

mammario con mutazione BRCA-1

Primo studio di fase III con Fenretinide

Diagnosi

ca mammario

stadio I

<10 aa

Fenretinide

200mg/d

Nessun

trattamento

5 aa

1. Campione: 2867 donne 30-70 aa arruolate tra 1987 e 1993

2. Endpoint primari: ca mammario controlaterale

comparsa ca mammario ipsilaterale

1. Setting: studio nazionale multicentrico, 10 centri

Risultati a 7 aa mostravano una non significativa differenza tra i due

gruppi ma una possibile riduzione del rischio mammario in donne in

premenopausa

R

INCIDENCE OF

SECOND BREAST CANCER PER ARM

AND MENOPAUSAL STATUS

Nuovo studio clinico di prevenzione

con 4-HPR in donne ad alto rischio

mutazioni BRCA 1/2

20% prob. di mutazione

soggetti sani o affetti

Età 25-44

R

Fenretinide

200mg/die

Placebo

5

anni

Incidenza di tumore della mammella

(ER+ and ER- e npl in situ)

nazionale, multicentrico

764 soggetti

biomarcatori tumorali

12 anni

NUOVO TRIAL HPR:

14 CENTRI PARTECIPANTI

1. Ginecologia e Ostetricia, Ospedale Mauriziano, Torino

2. Istituto Nazionale Tumori “Fondazione G. Pascale”, Napoli

3. Oncologia Medica, EO. Ospedali Galliera, Genova

4. Hereditary Breast and Ovarian Cancer Study Centre, Policlinico di Modena

5. Clinica Endocrinologica Molecolare e Oncologia Policlinico Federico II, Napoli

6. Oncologia Medica, Ospedale S. Salvatore, Università di L’Aquila

7. Senologia e Prevenzione Chirurgica, Istituto Tumori , Bari

8. Prevenzione Oncologica, Centro di Riferimento Oncologico, Aviano

9. Oncologia Medica, Ospedale S. Bortolo, Vicenza

10. Asl 5 Ovest vicentino, Vicenza

11. Humanitas, Milano

12. Policlinico S. Orsola, Bologna

13. IDI, Roma

14. Ospedale S. Andrea, Roma

Cancro ovarico e contraccettivi orali:

analisi di 45 studi epidemiologici per un totale di

23.257 donne con carcinoma ovarico e 87.303 controlli

Rischio relativo di tumore ovarico in base alla durata d'uso di contraccettivi

orali stratificati per studio, età, parità e isterectomia.

Association between oral contraceptives (OC)

use and breast or ovarian cancer in BRCA1/2 carriers.

Iodice S. et al. EJC, 46 (2010) 2275 –2284

Cancro ovarico e

contraccettivi orali:

• L’uso di contraccettivi orali riduce del 50% il

rischio di tumore ovarico, anche nelle donne con

mutazione genetica BRCA

• L’uso di formulazioni recenti, a basso dosaggio,

non aggrava il rischio di tumore al seno

TAKE HOME MESSAGES

Complessità di definizione profilo di rischio

personale/familiare: fattori genetici (noti e non!) e co-fattori

Suscettibilità, non certezza di malattia

Necessità di gestione multidisciplinare (assistenza e

ricerca)

Prevenzione = approcci complementari: lifestyle,

prevenzione medica, profilassi chrurgica

SERM e AI nei soggetti a rischio di ca mammario

endocrinoresponsivo e Fenretinide nei soggetti con

mutazione BRCA (sani o “guariti”)

Anticoncezionali orali per prevenzione ca ovarico

ASA per il rischio colorettale