Contraccettivi orali:

non solo principio attivo

Oral contraceptives:

not only an active principle

F. ScaglioneDipartimento di Farmacologia, Chemioterapia e Tossicologia Medica,

Università degli Studi di Milano

Articolo originale tratto dalla rivista

In base all’attuale normativa i contraccettivi orali equivalenti (noti come generici) e quelli originalidevono avere la stessa composizione e dosaggio di principi attivi ma possono differire per:

EccipientiPossono indurre allergie e intolleranze

che non si verificavano con i contraccettivi originali di cui sono equivalenti.

RegimiEsistono, in commercio, contraccettivi che, secondo la normativa sui generici, vengono

classificati equivalenti pur avendo regimi diversi. La sostituzione tra un regime e l’altro, ad esempio da 21/7 a 24/4 o viceversa, deve

essere evitata e qualora opportuna, va decisa solo dal medico esperto in contraccezione

BiodisponibilitàSe il prodotto con cui si cambia, pur bioequivalente, ha una biodisponibilità del -20% o anche del -15% si può determinare una riduzione dell’efficacia contraccettiva e inoltre si può determinare un aumento di sanguinamento.

Il passaggio da originale a generico, o tra generico e generico, può determinarevariazioni di concentrazioni plasmatiche con possibili effetti avversi,

in particolare con i preparati a basso dosaggio.

Stabilità e validitàSolo alcuni contraccettivi originali contengono il Betadex che, combinato con l’estrogeno, aumenta la stabilità, la solubilità e garantisce biodisponibilità

costante e poco influenzata dalle condizioni fisiologiche.

ConfezioneSe la donna si vede cambiare confezione, numero e colore delle compresse,

nonostante il prodotto abbia lo stesso contenuto in principi attivi, potrebbe incorrere in problemi di errata assunzione. Qualsiasi confusione legata alla sostituzione tra prodotti può influenzare l’aderenza e potrebbe aumentare la probabilità

di una gravidanza non voluta.

Contraccettivi orali: NON SOLO PRINCIPIO ATTIVO

Anche se non ci sono dati clinici sull’efficacia dei contraccettivi generici in quanto non richiesti dalle autorità,

sia pazienti che clinici segnalano alcuni problemi legati alla sostituibilità.

I farmacisti dovrebbero prestare attenzione quando propongono la sostituzione di un contraccettivo, i rischi di confusione possono

essere causa di effetti avversi o di gravidanze indesiderate.

Ricordando che la responsabilità della prescrizione è solo del medico che la esegue, se vogliono evitare

un qualsivoglia problema legato all’eventuale sostituzione in farmacia,dovrebbero apporre la clausola di non sostituibilità.

A G G I O R N AM E N T O C O N T I N U O P E R L A P R AT I C A C L I N I C A©2013 • Volume 12 • N. 3 (Estratto)

Contraccettivi orali:

non solo principio attivo

Oral contraceptives:

not only an active principle

F. ScaglioneDipartimento di Farmacologia, Chemioterapia e Tossicologia Medica,

Università degli Studi di Milano

Direttore Scientifico: Ercole Concia - Direttore Editoriale: Matteo Bassetti

Abstract

This article discusses issues related to the administration of contra-ceptives in the placing on the market of generic drugs. The bioe-quivalence drug may in fact not be translated into therapeutic equi-valence of the two products and therefore not always contraceptivesgeneric and branded original goods are interchangeable for bothreasons of adherence to pharmacological therapy. Being marketedunder fanciful names and differing for excipients, packaging, color,shape, taste, time to maturity and labeling also create confusion forpatients and problems of incorrect assumption, increasing the like-lihood of an unwanted pregnancy, the shift from "originator" in ge-neral or generic generic can thus vary the plasma concentrationswith possible adverse effects.

Riassunto

In questo articolo vengono illustrate le problematiche relative alla som-ministrazione di contraccettivi in seguito all’immissione, sul mercato,dei farmaci generici. La bioequivalenza farmacologica può infatti nontradursi in equivalenza terapeutica dei due prodotti e quindi non sem-pre i contraccettivi generici e quelli di marca sono intercambiabili siaper ragioni farmacologiche che di aderenza alla terapia. Essendo com-mercializzati con nomi fantasiosi e differendo per eccipienti, imballag-gi, colore, forma, sapore, tempo di scadenza ed etichettatura creanoinoltre confusione nelle pazienti e problemi di errata assunzione, au-mentando la probabilità di una gravidanza indesiderata; il passaggioda “originale” a generico o da generico a generico può infine variare leconcentrazioni plasmatiche con possibili effetti avversi.

Contraccettivi orali: non solo principio attivo

Oral contraceptives: not only an active principle

F. ScaglioneDipartimento di Farmacologia, Chemioterapia e Tossicologia Medica, Università degli Studi di Milano

FARMACI 2013;12(3) 1

La contraccezione orale nasce dagli studi di Gregory GoodwinPincus, un fisiologo statunitense che, con la collaborazione diMin Chueh Chang e John Rock, scoprì la prima forma di con-traccezione orale, che è oggi conosciuta in tutto il mondo co-me “pillola anticoncezionale” (1). Il primo contraccettivo oraleè stato lanciato, negli Stati Uniti, alla fine del decennio 1950-1960 con il nome di Enovid e conteneva 150 µg di mestranolo(equivalente a 90 µg di etinil estradiolo) e 9,85 mg di noretino-drel, un progestinico molto potente. Per rendere accettabile lacontraccezione orale alle donne, ai medici e all’opinione pub-

blica il dottor Pincus e altri scienziati decisero che il ciclo disomministrazione degli anticoncezionali orali dovesse imitareil ciclo mestruale naturale, con un ciclo di 21 giorni di terapiaseguiti da una pausa di 7 giorni senza pillola. Questa decisio-ne non ha basi biologiche ed è stata una scelta del tutto cul-turale (2), e questo modello di somministrazione è stato usatoper decenni senza essere messo in discussione.Nel corso degli ultimi decenni sono state apportate molte modi-fiche ai contraccettivi orali per migliorare la loro efficacia, accet-tabilità e tollerabilità.

Le donne oggi hanno la possibilità di utilizzare nuovi tipi di con-traccettivi orali, che differiscono da quelli tradizionali in termini didosaggi ormonali, lunghezza del ciclo e intervalli liberi da ormo-ni. Esse hanno anche la possibilità di utilizzare contraccettivi conuna varietà di sistemi di rilascio ormonali, come quelli transder-mici, dispositivi iniettabili, impiantabili e transvaginali.Per quanto riguarda i contraccettivi orali, oggi si dispone di unavarietà di regimi di somministrazione adattabili a varie esigen-ze delle donne: accanto ai sistemi tradizionali, consistenti in unperiodo di 21 giorni di ormoni seguiti da 7 giorni di intervallosenza ormoni, esistono nuovi contraccettivi orali che offronoun periodo più breve senza ormoni fino ad arrivare a un utiliz-zo in continuo off label per obiettivi terapeutici o di convenien-za per la donna. Come si evince dalla tabella I esiste una vasta varietà di con-traccettivi orali, con una combinazione estrogeno-progestini-co. Bisogna dire che tutte le combinazioni ormonali contrac-cettive sono altamente ed egualmente efficaci nel prevenire la

gravidanza, a patto che vengano usate correttamente seguen-do le istruzioni. Le modifiche che sono state apportate ai variregimi, dosaggi e componenti lungo il corso degli ultimi de-cenni, sono state intraprese per migliorare la tollerabilità e au-mentare la probabilità di corretta e coerente utilizzazione permigliorare l’efficacia contraccettiva, minimizzando gli effetti av-versi e massimizzando i benefici non contraccettivi. Questa va-sta offerta consente, inoltre, di adattare la “pillola” alle varie si-tuazioni fisiologiche: ad esempio le donne con sintomi da so-spensione dell’ormone o grave dismenorrea possono benefi-ciare di somministrazioni più prolungate, con intervalli più bre-vi liberi da ormoni. Da questo emerge, inoltre, che ogni donnapuò avere la “sua pillola”, adatta alle sue esigenze fisiologichee al suo “habitus” di aderenza alla terapia. La sostituzione traun regime e l’altro deve essere evitata e, qualora opportuna, vadecisa solo dal medico esperto in contraccezione. Questo pro-blema emerge soprattutto con l’immissione, nel mercato, deifarmaci generici, definiti in Italia medicinali equivalenti.

F. Scaglione

FARMACI 2013;12(3)2

Monofasica tradizionale

Monofasica a ciclo prolungato

Bifasica

Trifasica

Quadrifasica

Etinilestradiolo + progestinico(DSG, GSD, DRSP, LNG)

Etinilestradiolo o estradioloProgestinico (GSD, DRSP, NOMAC)

Etinilestradiolo e desogestrel adiversi dosaggi

Etinilestradiolo + progestinico(DSG o GSD) a tre diversi dosaggi

Estradiolo + dienogest

Blister da 21 compresse che si assumono consecutivamente seguiti da7 giorni di sospensione

Blister da 28 compresse (24 di ormoni + 4 di placebo) che si assumonoconsecutivamente senza intervallo

Blister da 22 compresse. Le compresse devono essere prese ognigiorno per 22 giorni consecutivi, iniziando dalle compresse blu per 7giorni e continuando con quelle bianche per altri 15 giorni. Con unintervallo di 6 giorni libero da pillola.

Blister da 21 compresse. L’assunzione deve sempre iniziare dallacompressa n. 1 contrassegnata con “inizio” e proseguirequotidianamente seguendo l’ordine numerico indicato sulla confezione,con un intervallo di 7 giorni libero da pillola. Le sequenze a diversodosaggio possono essere 6-5-10 7-7-7 a secondadel prodotto commerciale

Blister da 28 compresse (26 di ormoni + 2 di placebo). Le compresse devonoessere assunte ogni giorno nell’ordine in cui si presentano nella confezioneblister. È necessario assumere una compressa al giorno per 28 giorniconsecutivi. L’assunzione delle compresse è continua senza intervalli.

Metodo Principi attivi Descrizione

Tabella I. Tipi di contraccettivi orali presenti nell’uso clinico.

GSD=gestodene; DSG=desogestrel; LNG=levonorgestrel; DRSP=drospirenone; NOMAC=nomegestrolo acetato

Farmaci equivalenti (generici)

Secondo la definizione dell’Organizzazione Mondiale della Sa-nità (OMS) “i farmaci generici sono farmaci "bioequivalenti”, os-sia farmaci che, rispetto alla specialità di riferimento, hanno unabiodisponibilità simile (la stessa velocità di assorbimento e per-centuale assorbita)”. A livello europeo l’immissione in commercio dei farmaci viene re-golamentata dall’European Medicines Agency (EMA) secondocriteri standardizzati rivolti alle ditte produttrici, che devono do-cumentare l’equivalenza del loro farmaco generico rispetto aquello registrato. Poiché il principio attivo è lo stesso, le aziende non devono pre-sentare tutti i documenti che certificano l’efficacia clinica, giàpresentati per la registrazione della specialità medicinale, ma so-lo la “bioequivalenza” del generico.

Bioequivalenza

La prova della bioequivalenza è necessaria perché la legge am-mette che:• i vari sali, esteri, eteri, isomeri, miscele di isomeri, complessi o

derivati di una sostanza attiva sono considerati la stessa so-stanza attiva se non presentano differenze significative delleproprietà relative alla sicurezza e/o efficacia;

• le varie forme farmaceutiche orali a rilascio immediato sonoconsiderate una stessa forma farmaceutica;

• gli eccipienti possono essere differenti.Con queste possibili differenze di formulazione farmaceutica,per ottenere la registrazione bisogna dimostrare che l’assorbi-mento e l’esposizione dell’organismo al farmaco siano simili peri due preparati. A questo scopo sono necessari studi di bioequi-valenza, che consistono in valutazioni farmacocinetiche doposomministrazione di una dose singola del prodotto generico inconfronto a quello originale.La bioequivalenza viene definita, dalla FDA e dall’EMA, co-me “l’assenza di una differenza significativa nella velocità diassorbimento e nella percentuale di principio attivo che rag-giunge la circolazione generale tra due farmaci quando so-no somministrati alla stessa dose molare in condizioni simi-

li in uno studio disegnato in modo appropriato (3,4). Da questo si evince che gli studi di bioequivalenza si limitano aconfrontare la biodisponibilità farmacologica sistemica di dueprodotti ma non utilizzano parametri clinici di efficacia.I test di bioequivalenza sono effettuati generalmente in volonta-ri sani e sono basati sul confronto statistico di parametri farma-cocinetici caratterizzanti la biodisponibilità. I parametri farmacocinetici utilizzati sono l’area sotto la curvaconcentrazione/tempo (AUC), la concentrazione massima rag-giunta nel plasma (Cmax) e il tempo in cui viene raggiunta questaconcentrazione (Tmax) (Fig. 1).

Contraccettivi orali: non solo principio attivo

FARMACI 2013;12(3) 3

Figura 1. I due principi attivi sono bioequivalenti perché l’AUC, la Cmax e ilTmax differiscono all’interno dei parametri di accettabilità.

Le due formulazioni sono definite bioequivalenti se la differen-za tra i suddetti parametri rientra in un intervallo predefinitocome “intervallo accettabile” di bioequivalenza, convenzional-mente ritenuto compatibile con l’equivalenza terapeutica. Ta-le intervallo è fissato nel range 0,80-1,25, quando si conside-ra la media dei rapporti individuali tra i parametri farmacoci-netici (AUC, Cmax) della formulazione test (generico) e quelladella formulazione di riferimento (originale); oppure è fissatoentro il range ±0,20 quando si utilizza la differenza tra para-metri normalizzata per il parametro della formulazione stan-dard; il livello di confidenza è generalmente fissato al 90%.Pertanto, anche se la media cade nell’intervallo di accettabi-lità ma i limiti di confidenza cadono al di fuori, il prodotto nonviene considerato bioequivalente.

Bioequivalenza e sostituibilità

Anche se la procedura di determinazione della bioequivalenza èmolto rigorosa alcuni problemi rimangono insoluti.Una delle critiche più frequenti, agli studi di bioequivalenza, è diestrapolare, dall’intera popolazione di pazienti, i dati ottenuti sudi un piccolo numero di volontari sani che non assumono far-maci concomitanti, non sono fumatori, hanno normale massacorporea e ricevono una dieta standard (5). Un’altra critica è rivolta agli eccipienti diversi. Questi, oltre a in-fluenzare la biodisponibilità (per cui è necessario stabilire labioequivalenza) possono indurre allergie o intolleranze che nonsi verificavano con i prodotti “originali” di cui sono equivalenti.Un altro punto soggetto a critiche è aver stabilito un intervallo dibioequivalenza troppo ampio, anche se necessariamente, manon differenziato per categoria terapeutica, e per classe farma-cologica. Questo può fornire una bioequivalenza farmacologica,che può non tradursi in equivalenza terapeutica dei due prodot-ti. In pratica per alcuni prodotti l’intervallo potrebbe essere trop-po largo, per altri troppo stretto. Il problema si pone soprattuttoper farmaci a indice terapeutico ristretto o per farmaci le cui flut-tuazioni delle concentrazioni plasmatiche possono avere risvolticlinici importanti.Un altro problema, non di minore importanza, che può pregiu-dicare la sostituibilità, è il fenomeno cosiddetto “bio-creep”. I

test di bioequivalenza sono eseguiti tra il singolo prodotto ge-nerico e il suo corrispondente prodotto originale. Questa si-tuazione non garantisce che due o più generici dello stessooriginale siano tra loro bioequivalenti. Per esempio, suppo-nendo che un generico abbia una biodisponibilità (AUC) +15%e un secondo generico una biodisponibilità -13%; può essereche entrambi sono bioequivalenti rispetto allo standard cheimitano, ma non sono tra loro bioequivalenti. Questo implicache la sostituibilità potrebbe avvenire tra originale e generico,ma non tra generico e generico (Fig. 2).Da quanto discusso è chiaro che il concetto di bioequivalenzanon gode della proprietà transitiva: non è possibile conclude-re, senza una verifica diretta, che due prodotti, ciascuno bioe-quivalente con lo stesso standard di riferimento, siano bioe-quivalenti tra di loro. Purtroppo il confronto diretto non è pos-

F. Scaglione

FARMACI 2013;12(3)4

Figura 2. Bioequivalenza e bio-creep. Nella figura sono rappresentati i far-maci (media e limiti di confidenza). I farmaci generici B, C, D, E sono bioe-quivalenti all’originator A perché sia la media che i limiti di confidenza ca-dono all’interno del range di accettabilità. I farmaci generici F, G non sonoapprovati perché, anche se le medie cadono all’interno del range, il limitifiduciali sono fuori. I farmaci D, E sono intercambiabili con l’originator e tradi loro mentre i farmaci B, C sono intercambiabili con l’originator ma nontra di loro perché la differenza supera il 20% (bio-creep).

sibile poiché i medicinali equivalenti sono confrontati unica-mente con il medicinale originale e così l’interscambiabilità fraequivalenti è solo supposta.

Contraccettivi: originale o generico?

Secondo le autorità regolatorie i contraccettivi generici e quelli dimarca sono considerati clinicamente equivalenti e quindi sonointercambiabili. Nonostante il fatto che ci siano pochi dati in let-teratura che dimostrano il contrario, questa convinzione è statacontestata per ragioni sia farmacologiche che di aderenza allaterapia (6-8). I contraccettivi sono farmaci che presentano delle peculiarità ri-spetto agli altri farmaci, come di seguito indicato.1. Non hanno lo scopo di prevenire o curare malattie ma evi-

tare le gravidanze indesiderate. Questo si ottiene con gran-de efficacia a patto che le “pillole” siano assunte con rigo-rosa regolarità.

2. I principi attivi sono ormoni che svolgono anche funzioni fi-siologiche. Livelli plasmatici troppo alti o troppo bassi posso-no esitare in effetti avversi.

Per quanto riguarda il primo punto esiste una vasta letteratura cheriferisce i fallimenti dei contraccettivi alla scarsa compliance (9-11).

La non aderenza del paziente gioca un ruolo importante nel fal-limento della contraccezione orale. Si stima che circa il 20%dei 3,5 milioni di gravidanze indesiderate, che si verificano ne-gli Stati Uniti annualmente, è legato alla scarsa aderenza aicontraccettivo (12). Di queste la “dimenticanza” è il motivo peril 30% (13). L’aderenza al trattamento può essere un elementoimportante nell’utilizzo dei farmaci generici per la confusioneche possono generare. Molti produttori di contraccettivi gene-rici commercializzano i loro prodotti con nomi di fantasia, percui la donna potrebbe ritenere che non si tratta di un generico(stessi principi attivi che prendeva prima) ma di una “pillola” di-versa (14). Inoltre i farmaci equivalenti possono differire nonsolo per gli eccipienti ma anche per imballaggi, colore, forma,sapore, tempo (15) di scadenza ed etichettatura con evidentielementi di confusione. Particolari problemi di confusione si possono creare con l’in-troduzione dei generici per i contraccettivi monofasici (Tab. I).Esistono, in commercio, contraccettivi che, secondo normati-va sui generici (16), vengono classificati equivalenti pur aven-do regimi diversi. Ad esempio: le confezioni con 21 compres-se, che vanno assunte consecutivamente per poi seguire lapausa di assunzione di 7 giorni tra una confezione e l’altra e leconfezioni con 28 compresse, di cui 24 con ormoni e 4 con pla-cebo, diversificate per colore (Fig. 3), che vanno assunte con-

Contraccettivi orali: non solo principio attivo

FARMACI 2013;12(3) 5

Figura 3. Confezioni di contraccettivi in commercio da 21 e da 28 compresse.

secutivamente senza sospensione tra una confezione e l’altra,non possono essere ritenute uguali e sostituibili anche se han-no la stessa composizione quali/quantitativa perché hanno re-gimi di assunzione diversi.È facile comprendere che se una donna si vede cambiare con-fezione, numero e colore delle compresse, nonostante il prodot-to abbia lo stesso contenuto in principi attivi, potrebbe incorre-re in problemi di errata assunzione. Queste differenze possonoessere particolarmente importanti, perché qualsiasi confusioneda parte della paziente, al momento della sostituzione tra pro-dotti o nel ritardare l’inizio di una nuova confezione, può influen-zare l’aderenza e potrebbe aumentare la probabilità di una gra-vidanza non voluta.Riguardo al secondo punto, il passaggio da originale a genericoo tra generico e generico può determinare variazioni delle con-centrazioni plasmatiche con possibili effetti avversi. Il problemariguarda principalmente le preparazioni a basso dosaggio diestrogeno. Se il prodotto con cui si cambia, pur bioequivalente,ha una biodisponibilità del -20% o anche del -15% si possonodeterminare una riduzione dell’efficacia contraccettiva e un au-mento di sanguinamento (6,7). Inoltre solo alcuni prodotti origi-nali contengono l’estrogeno combinato con clatrato di beta-ci-clodestrina (betadex), con lo scopo di aumentare la stabilità delprodotto, aumentare la solubilità e garantire una biodisponibilitàcostante e poco influenzata da condizioni fisiologiche. Se que-sta sostituzione viene fatta con un contraccettivo senza beta-ci-clodestrina in una paziente dove si combinano una minore bio-disponibilità di partenza del preparato e condizioni fisiologicheche rallentano l’assorbimento, c’è il rischio di non avere una suf-ficiente concentrazione di estrogeno nel sangue. Il rischio èmaggiore con i contraccettivi a basso dosaggio di estrogeno.

Conclusioni

I contraccettivi orali sono farmaci di elevata efficacia e non cisono prove del fatto che, con l’uso perfetto, i diversi prodotticontraccettivi hanno diversi tassi di fallimento (16); gli uniciproblemi possono essere la prescrizione inappropriata e lascarsa aderenza alla terapia. Anche i prodotti generici hanno inteoria le stesse caratteristiche di quelli di marca; tuttavia non cisono dati clinici, sia a favore sia contro l’efficacia dei farmacigenerici, anche se sia i pazienti sia i clinici segnalano problemi,anche se aneddotici, attribuiti alla sostituibilità (14). Alcuni diquesti problemi possono essere il risultato di una confusionedovuta alla confezione differente, come menzionato sopra. Imedici dovrebbero informare con attenzione le pazienti quan-do prescrivono un contraccettivo sia originale sia generico e sevogliono evitare un qualsiasi problema legato all’eventuale so-stituzione in farmacia, dovrebbero apporre la clausola di nonsostituibilità, ricordando che la responsabilità della prescrizio-ne è solo del medico che la esegue. I farmacisti dovrebberoprestare molta attenzione quando propongono la sostituzionealle clienti; i rischi di confusione possono essere causa di ef-fetti aversi o di gravidanze indesiderate.L’American College of Obstetricians and Gynecologists conclu-de così un recente lavoro sul tema: “devono essere rispettate lerichieste del paziente o del medico per un contraccettivo” bran-ded” o il proseguimento con lo stesso generico, se la richiesta èbasata su esperienza clinica o preoccupazioni in materia di im-ballaggi o di conformità, o se il prodotto di marca è considerateuna scelta migliore per quella singola paziente. Le donne devo-no essere informate quando un diverso contraccettivo orale èsostituito con uno prescritto in precedenza.”

F. Scaglione

FARMACI 2013;12(3)6

Bibliografia

1. Pincus G, Garcia CR, Rock J, Paniagua M, Pendleton A, Laraque F et al. Ef-

fectiveness of an oral contraceptive; effects of a progestin-estrogen combination

upon fertility, menstrual phenomena, and health. Science 1959;130:81-83.

2. Kaunitz AM. Menstruation: choosing whether and when. Contraception 2000;

62:277-284.

3. Guidance for industry: bioavailability and bioequivalence studies for oral-

ly administered drug products-general considerations. US Food and Drug

Administration, Center for Drug Evaluation and Research. Available at:

http://www.fda.gov/cder/guidance/4964dft.pdf. Accessed september, 2010

4. US Food and Drug Administration. Bioavailability and bioequivalence require-

ments. Fed Regist 1992;57:17997-18001.

5. Meyer MC. Generic drug product equivalence: Current status. Am J Manag

Care 1998;4:1183-1189.

6. Ansbacher R. Interchangeability of low-dose oral contraceptives. Are current

bioequivalent testing measures adequate to ensure therapeutic equivalency.

Contraception 1991;43:139-147.

7. Ansbacher R. Low-dose oral contraceptives: health consequences of discon-

tinuation. Contraception 2000;62:285-288.

8. No author listed. Generic OCs bioequivalent, but much maligned. Con-

tracept Technol Update 1989;10:77-81.

9.Hou MY, Hurwitz S, Kavanagh E, Fortin J, Goldberg AB. Using daily text-mes-

sage reminders to improve adherence with oral contraceptives: a randomized

controlled trial. Obstet Gynecol 2010;116:633-640.

10. Wysocki S. The state of hormonal contraception today: enhancing clini-

cian/patient communications. Am J Obstet Gynecol 2011;205(4 Suppl):S18-20

11. Osterberg L, Blaschke T. Adherence to medication. N Engl J Med 2005;353:

487-497.

12. Rosenberg MJ, Waugh MS, Long S. Unintended pregnancies and use, mis-

use and discontinuation of oral contraceptives. J Reprod Med 1995;40:355-360.

13. Rosenberg M, Waugh MS. Causes and consequences of oral contraceptive

noncompliance. Am J Obstet Gynecol 1999;180:276-279.

14. ACOG Committee Opinion Number 375: Brand versus generic oral contra-

ceptives. Obstet Gynecol 2007;110:447-448.

15. Nightingale SL, Morrison JC. Generic drugs and the prescribing physician.

JAMA 1987;258:1200-1204.

16. EMA guidelines on the investigation of bioequivalence Doc. ref:

CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr**)

17. Rosenberg MJ, Waugh MS. Oral contraceptive discontinuation: a

prospective evaluation of frequency and reasons. Am J Obstet Gynecol 1998;

179:577-582.

Contraccettivi orali: non solo principio attivo

FARMACI 2013;12(3) 7

Comitato Scientifico Editoriale:

ALLEGRA C.ALTAMURA C.AMBROSIONI E.BASSETTI M.BELLIA V.BIANCHI PORRO G.CACCIAPUOTI F.

CAMANNI F.CARRATÙ L.CHIESARA E.CONCIA E.CRINÒ L.DAL PALÙ C.DE GRANDIS D.

DI BIAGIO A.ESPOSITO S.FERRARA P.FRASCHINI F.LUISETTI M.MALERBA M.MANCINI M.

OLIVIERI D.PUDDU P.SIRTORI C.STERNIERI E.TODESCO S.VISCOLI C.

AGGIORNAMENTO CONTINUO PER LA PRATICA CLINICA

Direttore Responsabile: Antonio Guastella

©2013 MEDIPRINT S.r.l. a socio unico - Cod. 97/13Via Cossignano, 26-28 - 00138 RomaTel. 06.8845351-2 - Fax 06.8845354mediprint@mediprint.it • www.mediprint.it

Vol. 12 - n. 3/2013 settembre-dicembreReg. Trib. di Roma n. 238 del 23/5/2002Poste Italiane S.p.A - Spedizione in A.P. 70% c/Roma/Aut. 72/2010Periodicità quadrimestrale

Tutti i diritti sono riservati.Nessuna parte può essere riprodotta in alcun modo(comprese fotocopie), senza il permesso scritto dell’editore.

Stampa: CSC Grafica SrlVia A. Meucci, 28 - 00012 Guidonia (Roma)

Estratto finito di stampare nel mese di ottobre 2013

Cod. 85079574 A.N. n° L.IT.10.2013.0202 Depositato presso AIFA in data 15/10/2013

Originalità e innovazione

Prescrivibili nelle nuove

confezioni tripack 1 x 3