La sorveglianza del morbillo e rosolia, rete MoRoNet

Antonella Amendola

morbillo

Malattia acuta esantematica

Complicanze gravi e decessi

Periodo di incubazione di circa 10 giorni

Contagiosità precoce e fino a 5 giorni dopo l’eruzione cutanea

Agente eziologico

FamigliaParamyxaviridaeGenereMorbillivirus

Origin of measles virus: divergence from rinderpest virus between the 11° and 12° centiriesFuruse et al. Virology Journal 2010, 7:52

..gli interventi contro le malattie infettive ..

rispondano alla logica del "Bene PubblicoGlobale", in quanto contribuiscono a ridurre

la povertà e a migliorare la salute pubblica…Bernard Vallat, Direttore Generale dell'OIE.

morbillo• importante problema di sanità pubblica

• vaccino sicuro ed efficace

• requisiti per eradicazione

decessi

2,6 milioni/anno (‘60)

134 200 (2015)

disease burdenDal 2000 al 2015:

• diminuzione del 70% dei casi a livello globale (da 853.479 a 254.928)

• diminuzione del 79% dei decessi a livello globale (da 651.600 a 134.200)

20.3 milioni di morti

evitate

GOAL 2015

• Riduzione 95% mortalità del morbillo nei 194 stati membri

• Controllo ed eliminazione a livello regionale

• GOAL 2020

• Eliminazione della Rosolia e del Morbillo in almeno 5 Regioni WHO (95% copertura vaccinale)

• Stabilire una data target per l’eradicazione

www.measlesrubellainitiative.org/wp-content/uploads/2013/06/Maeasles-Rubella-Strategic-Plan.pdf

2000-2015: 20,3 milioni di decessi evitati a livello globale2002: eliminazione morbillo nelle Americhe2015: eliminazione rosolia nelle Americhe

epidemiologia del morbillotrasmissione aerea

immunità duratura

ciclicità

WJ Moss, The Lancet,2017

età dell’infezione

serbatoio umano

epidemiologia del morbillo

elevata contagiosità (R0= 9-18)

WJ Moss, The Lancet,2017

Verso l’eliminazione e l’eradicazione

• Coperture vaccinali

• Sorveglianza

Piano Nazionale di Eliminazione del morbillo e della Rosolia Congenita

2010-2015 (PNEMoRc)

Coperture vaccinali

Eziopatogenesi delle malattie infettive

Esposizione

al patogeno

Suscettibilità

dell’ospite

Protezione

individuale

Herd

immunity

Vaccinazione

Coperture vaccinali

Herd immunity:

vaccinando una proporzione critica di

popolazione si ottiene la protezione anche

di individui non vaccinati

Tasso critico di copertura vaccinale

• TASSO DI RIPRODUZIONE DI BASE Ro

Ro=DCßD: durata malattiaC: n° contatti nell’unità di tempoß:probabilità di trasmissione per singolocontatto

• TASSO DI RIPRODUZIONE EFFETTIVO RE

RE=R0St St: frazione suscettibile della popolazione

Obiettivo dei programmi vaccinali RE<1

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

R0

Pro

po

rzio

ne

crit

ica

di i

mm

un

i (%

)

pc=1-(1/R0)

Proporzione critica di immuni in rapporto a R0

roso

lia

mo

rbill

o

Outbreak di morbillo in una scuola pubblica in Germaniavan Boven M, et al. J R Soc Interface. 2010 Nov 6;7(52):1537-44

Stima del tasso critico di copertura vaccinale in una popolazione altamente vaccinata

• Efficacia vaccinale=99,7% (IC: 95%; 99,3-99,9)• R0= 30,8 (IC: 95%; 23,6-40,4)• Copertura vaccinale superiore al 95% (IC:95%;

96,1-97,8)

Coperture Vaccinali 1°dose

Tempo (anni)

Incidenza malattia

Copertura vaccinale

EVOLUZIONE DEL PROGRAMMA DI VACCINAZIONE: malattia, copertura vaccinale ed eventi avversi

Luna di miele Eventi

avversi

casi nei vaccinati

Innalzamento età infezione

85-90%

Tempo (anni)

Incidenza malattia Copertura

vaccinale

EVOLUZIONE DEL PROGRAMMA DI VACCINAZIONE: malattia, copertura vaccinale ed eventi avversi

Luna di miele

Interruzione vaccinazione

Eradicazione

Eventi avversi

>95%

Morbillo nel mondo

Morbillo, gennaio 2017-febbraio 2018(fonte ECDC)

Measles and rubella monitoringECDC 2017

14.7321 casi31 decessiRomania: 281,4 per milione, Grecia: 89,7 per milioneItalia: 82,5 per milione

Coperture vaccinali in Europa(fonte ECDC)

Morbillo in Italia, gennaio 2013-febbraio 2018(ISS)

2.269

1.695 255 861

10.320 casi5.076

411

Proporzione e incidenza (per 100.000) dei casi di morbillo, 2017 (ISS)

Età mediana: 27 anni87,5% non vaccinati313 casi in operatori sanitari

Distribuzione percentuale dei casi per complicanze, 2017 (ISS)

Decessi: 6Complicanze: 35%Ospedalizzazioni: 45%Pronto Soccorso: 22%

Piano Nazionale Prevenzione Vaccinale 2017-2019

Obiettivo raggiungimento di coperture vaccinali di almeno il 95% per la prima (13°-15° mese di età) e la seconda dose (5-6 anni di età) di MPR

Indicazioni operative per la gestione dell’epidemia inatto-vaccinazione contatti suscettibili entro 72 ore dall'esposizione (offrire,comunque, la vaccinazione per recuperare i suscettibili eventualmente noncontagiati);-allertare i medici di medicina generale, i pediatri, i ginecologi e i mediciospedalieri e di Pronto Soccorso;-in presenza di focolai segnalati in asili nido, è possibile:a. offrire attivamente la seconda dose ai bambini esposti e ai lorofratelli/sorelle vaccinati con una sola dose, anche se di età inferiore a quellaprevista dal calendario vaccinale per la seconda dose;b. offrire la prima dose ai bambini suscettibili esposti a partire dai 6 mesi dietà.Per bambini sotto i 6 mesi, donne in gravidanza suscettibili e i pazientiimmunodepressi, si raccomanda di somministrare le IgG entro 6 giornidall'esposizione.

Morbillo in Italia, nota 4 aprile 20017

Indicazioni operative per la gestionedell’epidemia in attoPrevenzione epidemie nosocomiali:-Offrire la vaccinazione agli operatori sanitari al momentodell'assunzione.-Verificare lo stato immunitario nei confronti del morbillo(documentazione scritta di avvenuta vaccinazione o malattia)degli operatori già assunti e vaccinare i soggetti suscettibili.-Verificare lo stato immunitario nei confronti della rosolia delledonne operatrici sanitarie in età fertile e vaccinare le suscettibili

Morbillo in Italia, nota 4 aprile 20017

Vaccinazioni obbligatorie per la frequenza scolastica dibambini e ragazzi di età compresa fra 0 e 16 anniVaccini monovalenti e combinati-Vaccino esavalente (difterite, tetano, pertosse, poliomielite,epatite B ed Haemophilus influenzae tipo b); vaccino difterite-tetano-pertosse; vaccino difterite-tetano-pertosse-polio; vacciniMPR (morbillo-parotite-rosolia) e MPR-V (morbillo-parotite-rosolia-varicella).-È importante sottolineare che l’aver già contratto una dellemalattie per cui il vaccino combinato è disponibile (ad esempiol’MPR se si è già contratta la rosolia o l’esavalente se si è giàcontratta la pertosse) non rappresenta un rischio o unacontroindicazione all’uso del vaccino stesso.

Decreto-legge N°73,7 giugno 2017 “Disposizioni urgenti in materia di prevenzione vaccinale”

Vaccinazioni obbligatorie per la frequenza scolastica dibambini e ragazzi di età compresa fra 0 e 16 anni

-E dopo l’introduzione dell’obbligo? Come previsto dal decreto italiano, l’introduzione dell’obbligo vaccinale verrà valutato attentamente, a distanza di tre anni, attraverso il monitoraggio delle coperture vaccinali, così da definirne l’efficacia ed eventualmente rimodulare l’offerta. Il Ministro della Salute, sentito il parere del Consiglio superiore di sanità, dell’AIFA (Agenzia italiana del Farmaco), dell’ISS (Istituto superiore di sanità) e della Conferenza Stato-Regioni, potrà disporre la cessazione dell’obbligatorietà delle vaccinazioni anti-morbillo, anti-rosolia, anti-parotite e anti-varicella.

Decreto-legge N°73,7 giugno 2017 “Disposizioni urgenti in materia di prevenzione vaccinale”

Quali sono i timori?

Confrontare i benefici e i rischi della vaccinazione

1) INCIDENZA, GRAVITÀ, DELLE REAZIONI AVVERSE

2) CAUSE SOTTOSTANTI LE REAZIONI AVVERSE

3) PREVENIBILITÀ, PREVEDIBILITÀ,

REVERSIBILITÀ DELLE REAZIONI AVVERSE

PROTEZIONE DALLA MALATTIA E DALLE SUE

CONSEGUENZE

beneficio

rischio

Incidenza dopo morbillo

Incidenza dopovaccino

Otite 7-9% 0

Polmonite 1-6% 0

Diarrea 6% 0

Encefalomielite 0,05% 1/milione

Panencefalite SS 1/100.000 0

Anafilassi 0 1/100.000-milione

Trombocitopenia Non quantificata 1/30.000

Morte 0,01-0,1% (fino a 5-15%)

0

Rischio complicanze del morbillo / rischio associato alla vaccinazione

Verso l’eliminazione e l’eradicazione

• Coperture vaccinali

• Sorveglianza

Piano Nazionale di Eliminazione del morbillo e della Rosolia Congenita

2010-2015 (PNEMoRc)

Sorveglianza del morbillo e della rosolia

• Notifica obbligatoria, classe II.Piano Nazionale di Eliminazione del morbillo e ella

Rosolia Congenita 2003-2007

• 2007: Sistema di Sorveglianza Speciale delmorbillo

Piano Nazionale di Eliminazione del morbillo e della

Rosolia Congenita 2010-2015

• 2013: Sistema di Sorveglianza integratamorbillo-rosolia

• 2017: Rete MoRoNet

Commissione di Verifica Europea (CRV)

• Gruppo di esperti che ha il ruolo di valutare iprogressi raggiunti nel programma dieliminazione nella Regione Europea

• 50 dei 53 paesi membri hanno nominato unaCommissione Nazionale di Verifica (CNV)

Commissione europea per la verifica dell’eliminazione, Bucarest 15-17 giugno 2017

Eliminazione: interruzione della trasmissione endemica del morbillo per almeno 36 mesi

MoRoNet: la rete di laboratori

MoRoNet attualmente comprende 13 Laboratori di Riferimento per morbillo e rosolia:-12 laboratori regionali di riferimento in 11 delle 21 regioni-1 Laboratorio di Riferimento Nazionale Istituto Superiore di Sanità

01/03/2017: Regione Lombardia Decreto n°2131

LABORATORI DI RIFERIMENTO PER LA SORVEGLIANZA E CONTROLLO DELLE INFEZIONI DI MORBILLO E ROSOLIA IN REGIONE LOMBARDIA - PRESA D’ATTO DELL’ARRUOLAMENTO NELLA RETE MORONET EpiSoMI

Azzonamento (indicativo ma non mandatorio):ATS Milano- Città Metropolitana(ex ASL Milano, ASL Milano 1, ASL Milano 2, ASL Lodi) 9 ASST 195 Comuni ≈35% popolazione lombarda

kit per conferma sierologica e ricerca virale diretta a disposizione su richiesta

invio report periodici alle parti interessate (ATS, ASST, Regione, ISS)

Il laboratorio EpiSoMI-UNIMI- nell’ambito della sorveglianza regionale

Sorveglianza del morbillo e della rosolia

• Raggiungere l’eliminazione

• Dimostrare l’eliminazione

Morbillo: il virus

ssRNA polarità negativa nucleocapsideenvelope

nt.760

nt.450

Ordine: MononegaviralesFamiglia: Paramyxoviridae

Genere: Morbillivirus

Fusione

Genoma Morbillo (16Kb)

Proteina nucleocapsidica

Proteine del nucleocapside

Matrice Recettore virale

RNA polimerasi

Tipi sotto osservazione

• 8 clade, 24 genotipi differenti (WHO)

• Differente distribuzione geografica

19 genotipi circolanti: A (vaccinale), B2, B3, C1, C2, D2-D11, G2, G3, H1, H25 genotipi non circolanti: B1, E, F, D1, G1

Distribuzione dei genotipi di morbillo nel mondo

Fonte: MeaNS (Measles Nucleotide Surveillance), http://www.hpa-bioinformatics.org.uk

• Sorveglianza integrata: conferma di laboratorio per rosolia nei casi di sospetto morbillo risultati negativi ai test di conferma (IgM o PCR) e viceversa

• Genotipizzazione e caratterizzazione molecolare dei ceppi virali circolanti (sorveglianza molecolare)

Il ruolo del laboratorio

Ricerca di anticorpi IgM anti-morbillo

Metodi per la conferma di laboratorio

ConfermaMOLECOLARE

ConfermaSIEROLOGICA

Ricerca del genoma del virus morbillo/sequenziamento

Conferma sierologica

SIEROLOGIA

SANGUE IN EDTA

DBS

SIERO

Conferma molecolare

RICERCA VIRALE

DIRETTA E GENOTIPIZZA

ZIONE

URINE

TOF

• Urina VIENE SEMPRE CONCENTRATA secondo quanto indicato dal manuale WHO

segue 2 percorsi :1. Se la raccolta è eseguita entro il decimo giorno dall’esantema: centrifugare 1,5ml per

10’ a 14000xg a 4°C. Raccolta del pellet cellulare e estrazione2. Se la raccolta è eseguita dopo il decimo giorno dall’esantema: centrifugare 15ml per

10’ a 14000xg a 4°C. Raccolta del pellet cellulare e estrazione

Virus detectable in urine

Conferma molecolare

RICERCA VIRALE

DIRETTA E GENOTIPIZZA

ZIONE

URINE

TOF

Virus detectable in urine

RACCOLTA CAMPIONI AL PRIMO CONTATTO

Algoritmo di lavoro

IgM–RT-PCR –

IgM–RT-PCR+

IgM+RT-PCR+/-

Saggio per rosolia

Conferma di laboratorioEntro 4 giorni dall’arrivo

del campione

PCR per sequenzia

mento

Invio report completoEntro 15 giorni dall’arrivo del

campione

Casi di morbillo indagati da Marzo 2017

463 Casi indagati

356 Casi confermati

107 (23,1%)Scartati

Test Rosolia: negativi

89,9% entro 4 giorni

187 casi sporadici169 casi in 78 focolai

Casi di morbillo confermati e scartati

463 Casi indagati

Indagini di conferma

2,5%

48,9%48,6%

Conferma sierologica

Confermamolecolare

Conferma sierologicae molecolare

Potenziali falsi negativi

33 CASI IgM-/RT-PCR+

29; 88%

4; 12%

TEMPISTICHE DI RACCOLTA CAMPIONE

< 4 giorni

4-7 giorni

8% di tutti i casi di MV confermati

Casi in soggetti vaccinati

91 CASI INDAGATI IN SOGGETTI VACCINATI

31% (13/42) era IgM-/RT-PCR+

46%

54%

Casi Confermati Casi scartati

62%

38%1 dosevaccino

2 dosivaccino

308 sequenze di N-450 di Morbillivirus (91,7%)

Epidemia di morbillo a Milano e aree limitrofe, marzo 2017-dicembre 2017

Mv/Dublin.IRL/8.16

B3

D8

Mv/Osaka.JPN/29.15Nuova variante D8

Nuova variante B3

83,8%

16,2%

GENOTIPO D8

GENOTIPOB3

Distribuzione temporale dei genotipi di MV, marzo 2017 – dicembre 2017

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

mar-17 apr-17 mag-17 giu-17 lug-17 ago-17 set-17 ott-17 nov-17 dic-17 gen-18

Genotipo D8 Genotipo B3

Genotipo D8

137 casi sporadici65 focolai: 125 casi

Genotipo B3

29 casi sporadici10 focolai: 21 casi

#casi

23

4

5

12

6

13

GenotipoB3

GenotipoD8

Distribuzione spaziale dei genotipi di MV, marzo 2017 – dicembre 2017

Genotipizzati: 100% dei focolai

(almeno 1 caso per focolaio)

93,8% dei casi sporadici

Analisi filogenetica della regione N-

450:

GENOTIPO D8

variante Osaka-like

variante Osaka

variante importata

Il genotipo D8 è endemico in Indiada dove è stato frequentemente importato nella Regione Europea.

Diverse varianti sono considerate endemiche in Europa

CASI AUTOCTONI

Analisi filogenetica della regione N-

450:

GENOTIPO B3

variante Dublino

variante Dublino-like

Il genotipo B3 è endemico in Africada dove è stato frequentemente importato nella Regione Europea.

Dal 2013 diversi outbreak in Europa

Ha causato l’epidemia Rumena del 2016

B3 variante Dublino è stata importata per poi insediarsi nella popolazione

• coperture vaccinali sub-ottimali

• accumulo di soggetti suscettibili

• incremento della trasmissione di morbillo anche in ambito ospedaliero

Epidemia di morbillo a Milano e aree limitrofe

profilo genetico delle varianti virali

identificazione di varianti endemiche*

ricostruzione delle catene di trasmissione

*varianti, indigene o importate, che persistono in una determinata area geografica >12 mesi

Sorveglianza Molecolare

Monitorare il Programma di eliminazione

Analisi filogenetica: ricostruzione della catena di trasmissione

Epidemia di morbillo in tre campi Rom di Milano, novembre 2015-febbraio 2016

Filia A, Amendola A, Faccini M; Euro Surveill. 2016 19;21(20;

Analisi filogenetica: dinamiche di trasmissione globale nell’era dell’eliminazione

Yuki Furuse, Hitoshi Oshitani; Viruses 2017, 9(4), 82;

PAESI ENDEMICI

Cina, India, Giappone

La frequenza di esportazione è alta ma in calo

PAESI NON ENDEMICI

USA, UK, Australia

La frequenza di esportazione è bassa ma in aumento

MANTENERE ALTI GLI SFORZI PER ERADICARE LA MALATTIA

7456 sequence da 115 Paesi1954 - 2015

• Eliminazione della rosolia e della sindrome da rosolia congenita nella Regione Europea dell’OMS rappresenta uno degli obiettivi del “Piano d‘Azione Europeo per le vaccinazioni 2015 2020 (European Vaccine Action Plan 2015- 2020, EVAP)”.

• In Italia dal 2005 è attivo un sistema nazionale di sorveglianza della rosolia congenita e delle infezioni rubeoliche in gravidanza, strumento indispensabile per monitorare i progressi verso l’eliminazione

• PNEMoRc 2010-2015: -eliminazione dei casi di rosolia endemica-riduzione dell’incidenza dei casi di rosolia congenita a <1 caso ogni 100.000 nati vivi.-Sorveglianza Integrata Morbillo-Rosolia

Rosolia

Rosolia in gravidanza, ISS-marzo 2018

173 casi, 1 nato morto, 1 aborto, 32 interruzionivolontarie

Rosolia congenita, ISS-marzo 2018

88 casi dal 2005, di cui 62 con sintomi

Donne con infezione rubeolica in gravidanza, ISS-marzo 2018

Rosolia in Italia, gennaio 2013-marzo 2018

215 casi

Rosolia in Europa, gennaio 2013-marzo 2018

693 casiPolonia (496), Germania (73), Italia(65)

Rosolia: conclusioni

Nel 2017 sono stati segnalati due casi confermati di rosolia

congenita (uno importato e uno con origine non nota) e un caso

confermato autoctono di rosolia in gravidanza.

Nei primi due mesi del 2018 è stato segnalato un caso importato

confermato di rosolia congenita.

L'incidenza di rosolia congenita è inferiore a 1 caso/100.000 nati

vivi dal 2013. Tuttavia, considerando l’andamento ciclico-

epidemico della rosolia, occorre mantenere alta l’attenzione.

E’ importante monitorare l’esito delle gravidanze e dello stato di

infezione dei nuovi nati con sospetta infezione congenita e

migliorare la raccolta delle informazioni in termini di tempestività

e completezza.