Ebola

Gioacchino Angarano

Clinica delle Malattie Infettive

La nascita del nome Ebola

26 Agosto, 1976, Yambuku, cittadina del nord delloZaïre.

Un insegnante di 44 anni, di ritorno da una gita si recadal medico che, riscontrando una febbre elevata, glisomministra del chinino pensando ad una malaria.

Zaire = Republica Democratica del Congo

La nascita del nome Ebola

26 Agosto, 1976, Yambuku, cittadina del nord delloZaïre.

Un insegnante di 44 anni, di ritorno da una gita si recadal medico che, riscontrando una febbre elevata, glisomministra del chinino pensando ad una malaria.

Una settimana dopo l’insegnante presentava vomitoincoercibile, diarrea sanguinolenta, insufficienzarespiratoria e, successivamente, emorragie da nasobocca ed ano.

Morì ~ 14 giorni dopo l’esordio dei sintomi.

Aveva inizio una epidemia che uccise 280 delle 313 persone contagiate (88%).

Confronto tra l’epidemia attuale e le precedenti

80 nm 14000 nm

MononegaviralesFilovirus (Marburg, Ebola)

nm = 10-6 mm

Famiglia Filoviridae2 generi

Ebolavirus

Marburgvirus

ZEBOV

SEBOV

CIEBOV

BEBOV

REBOV

Viral reservoirNonhuman primates were initially suspected to be maintenance hosts for Filovirus virus after infected monkeys introduced the Marburg agent into Europe. However, subsequent studies have shown that these animals are at least as susceptible as humans to rapidly lethal filoviral disease, precluding any role as a host for persistent viral infection

Scientists at the CDC and their African colleagues reported in 2009 the isolation of Marburg virus from fruit bats captured at a cave in Uganda

TRANSMISSION Contatto con animali infetti (durantela caccia, macellazione, preparazione dei pasti

con carni infette) . In Gabon nel 1996, uno scimpanzè trovatomorto nella foresta fu macellato e consumatoda 19 soggetti I quali, tutti, ammalarono entroun breve periodo in modo severo.Per evitare l’infezione le carni dovrebberoessere ben cotte, poichè Ebola è inattivato dallacottura.

An important distinction of Ebola virus from other Mononegavirales is the production of a solubleglycoprotein, which is the primary product of the GP gene, and gets secreted to large quantities frominfected cells

• Le cellule dendritiche ed i macrofagi rappresentano il target iniziale dell’infezione.

• Questi elementi mobili trasferiscono il virus ai linfonodi satelliti dove il virus replica attivamente. I virioni liberi e monocito-associati attraverso il circolo ematico raggiungono la milza, il fegato, i surreni ed altri tessuti causando ampie zone di necrosi.

• La rapida diffusione del virus è anche sostenutadalla soppressione della risposta mediatadall’IFN.

• Questo grave danno tissutale rappresenta la base della credenza popolare secondo cui i filovirus hanno la capacità di “liquefare” le proprie vittime.

• Sebbene i linfociti non siano infettati vannoincontro ad una importante “apoptosi”

• I macrofagi infetti esprimono il Tissue Factor allaloro superficie con attivazione dellacoagulazione (pathway estrinseco) CID

• Filoviruses, attraverso il rilascio di citochine/chemochine/altri mediatori pro-infiammatori inducono una sindrome simile allasepsi.

I sintomiTrascorsi da due a ventuno giorni dall'esposizione al virus la malattia può esordirebruscamente con febbre, dolori muscolari, debolezza, mal di testa e di gola. Lafase successiva è caratterizzata da vomito, diarrea, eruzione cutanea e disfunzioneepatica e renale.Alcuni pazienti hanno anche forti emorragie interne ed esterne e insufficienzamultiorganica

SintomiGiorni 1-10

• Periodo replicativo in monociti, macrofagi, cellule dendritiche

• Sintomi di esordio aspecifici: febbre, cefalea, dolorimuscolari, congiuntivite, dolori addominali

Giorni 11-14• L’organismo riconosce l’infezione e organizza una

risposta• Il virus si attacca alla parete dei vasi sanguigni

Giorni 15-19• Il virus compromette il tessuto connettivo• Il sangue si accumula nel sottocutaneo• Ematemesi e melena, emorragie dalla bocca, dal naso e

da altri orifici corporei• Shock ipovolemico e insufficienza multiorgano spesso

causa di morte

Manifestazioni emorragiche

Sanguinamento in sededi iniezione

Ematemesi Emorragie gengivali

17

Emorragiecongiuntivali

Gravidanza

• La malattia Ebola è più grave nella donna gravida, con più gravi complicanze emorragiche e neurologiche

• Case fatality rate nelle donne gravide del 95.5% contro il 77% nelle donne non gravide

• L’aborto spontaneo è frequente con perdita fetale del 23%–66%

• Tutti i bambini nati da madri con Ebola sono mortientro 19 giorni dalla nascita

Guarigione I pazienti che sopravvivono mostrano segni di miglioramento

clinico a partire dalla seconda settimana di malattia• Il miglioramento è associato allo sviluppo di anticorpi virus-specifici• Anticorpi anti-Ebola neutralizzanti persistono oltre 12 anni dopo

l’infezione

Convalescenza prolungata• Include manifestazioni persistenti come artralgie, mialgie, dolori

addominali, estrema astenia e anoressia. Molti sintomi si risolvonoentro 21 mesi

• Artalgie e mialgie significative possono persistere per oltre 21 mesi• Skin sloughing and hair loss has also been reported

1WHO Ebola Response Team. NEJM 2014; 2Feldman H & Geisbert TW. Lancet 2011; 3Ksiazek TG et al. JID 1999; 4Sanchez A et al. J Virol 2004; 5Sobarzo A et al. NEJM 2013; and 6Rowe AK et al. JID 1999. 20

Trasmissione interumana

Le persone infette non sono contagiose fino alla comparsa deisintomi

• È possibile che l’infezione sia trasmessa mediante lo sperma di persone sopravvissute alla malattia

La infettività dei liquidi corporei aumenta con l’aggravarsidella malattia

• La infettività permane dopo il decesso, anzi la contagiosità delle salmeè particolarmente elevata

La trasmissione interumana per via inalatoria (aerosols) non èstata dimostrata

21

malattia da virus ebola (Evd) al 18 ottobre 2015, sono stati segnalatiall’Organizzazione mondiale della sanità (Oms) un totale di 28.512 casisospetti, probabili e/o confermati di Evd e 11.313 decessi, in dieci Paesi(Liberia, Guinea, Sierra Leone, Mali, Nigeria, Senegal, Spagna, Regno Unito,Italia e Stati Uniti d’America)

Country Town Cases Deaths Species Year

Dem. Rep. of Congo Yambuku 318 280 Zaire ebolavirus 1976

South Sudan Nzara 284 151 Sudan ebolavirus 1976

Dem. Rep. of Congo Tandala 1 1 Zaire ebolavirus 1977

South Sudan Nzara 34 22 Sudan ebolavirus 1979

Gabon Mekouka 52 31 Zaire ebolavirus 1994

Ivory Coast Tai Forest 1 0 Taï Forest ebolavirus 1994

Dem. Rep. of Congo (Hospital) Kikwit 315 250 Zaire ebolavirus 1995

Gabon Mayibout 37 21 Zaire ebolavirus 1996Gabon Booue 60 45 Zaire ebolavirus 1996South Africa Johannesburg 2 1 Zaire ebolavirus 1996Uganda Gulu 425 224 Zaire ebolavirus 2000Gabon Libreville 65 53 Zaire ebolavirus 2001

Republic of Congo Not specified 57 43 Zaire ebolavirus 2001

Republic of Congo Mbomo 143 128 Zaire ebolavirus 2002

Republic of Congo Mbomo 35 29 Zaire ebolavirus 2003

South Sudan Yambio 17 7 Zaire ebolavirus 2004

Dem. Rep. of Congo Luebo 264 187 Zaire ebolavirus 2007

Uganda Bundibugyo 149 37 Bundibugyoebolavirus 2007

Dem. Rep. of Congo Luebo 32 15 Zaire ebolavirus 2008

Uganda Luwero District 1 1 Sudan ebolavirus 2011

Uganda Kibaale District 11* 4* Sudan ebolavirus 2012

Dem. Rep. of Congo Isiro Health Zone 36* 13* Bundibugyo

ebolavirus 2012

Uganda Luwero District 6* 3* Sudan ebolavirus 2012

Multiple countries multiple 28.607* 11.314* Zaire ebolavirus 2014

Casi di Ebola Virus Disease in Africa, 1976 - 2014

Outbreak Distribution — West Africa, Sept. 30, 2015

Map includes total confirmed EVD cases reported to WHO

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2014 Ebola OutbreakReported Cases (Suspected, Probable, and Confirmed) in Guinea, Liberia, and Sierra Leone

This graph shows the total reported cases (suspected, probable, and confirmed) in Guinea, Liberia, and Sierra Leone provided in WHO situation reports beginning on March 25, 2014, through the most recent situation report on September 30, 2015.

25

10 milioni

6 milioni

4 milioni

Trasmissione• Per contatto con sangue

o qualsiasi liquidobiologico

• Personale di assistenzamale equipaggiato e preparato in manierainsufficiente

• Riuso di strumenti e diguanti sporchi negliospedali

US troops prepare to go to war with EbolaObama is sending 3,000 troops to West Africa to stop the deadly outbreak.

But 250,000 people could already be infected by Christmas.

A soldier goes through the decontamination process with U.S. Army soldiers from the 101st Airborne Division (Air Assault), who are earmarked for the fight against Ebola, take

part in training before their deployment to West Africa, at Fort Campbell, Kentucky

Men work near a tent of afield hospital set up fortraining purposes, in thePedro Kouri TropicalMedicine Institute, whereCuban doctors train fortheir Ebola mission, inHavana October 17, 2014.

A jet from the national airline Cubana carrying the 51 medical personnel touched down at 6.45 a.m. EDT at the Roberts International Airport outside Monrovia, a stone's throw from a new Ebola clinic built by U.S. forces.The United States is gradually deploying troops to Liberia as part of a 3,000-strong mission to help overwhelmed West African nations cope with the epidemic by building Ebola Treatment Units and training local medical staff."We are ready 100 percent to collaborate with the Americans," Cuba's Ambassador to Liberia Jorge Lefebre Nicolas told Reuters at the airport. "We should fight against Ebola and anything else should be put aside."

Strengthening preparedness and response capabilitiesEpidemic

preparedness & response plans

Documentation and evaluation of

outbreaks

Management of strategic stockpiles

Virtual Rapid Response Teams established

35

Vaccini-1

• ChAd3 monovalente/bivalente NIH/GSK – 100% di protezione sulle scimmie – Fase I in USA e UK

• Virus della Stomatite vescicolare (VSV) rVSVΔG– 100% di protezione sulle scimmie – Usato su una virologa– 30-50% di protezione PEP sulle scimmie – Fase I 15 ottobre in USA (forse anche in Gabon,

Germania e Svizzera)

In studio • Profectus: piattatorma rVSV (N4CT1) • Bavarian Nordic: VacciniaModificato (MVA) • Crucell: piattaforma Adenovirus• Crucell: Combinazione di MVA con adenovirus • USAMRIID Virus Like Particle (VLP) • Thomas Jefferson U: vettore virus rabbico vivo

e inattivato

Vaccini -2

Chi vaccinare?

Valutare:– Personale Medico– Primi impegnati nella risposta– Personale Militare– Ricercatori– Vaccinazione a cerchi concentrici nelle epidemie

Farmaci-1ZMappTM• Tripli anticorpi monoconali realizzati in piante di

tabacco (plantibodies) • 100% di protezione sulle scimmie • Circa 10 trattamenti in uso compassionevoleTKM-100802• Cocktail di 2 siRNAs in nanoparticelle lipidiche• 80% di protezione sulle scimmie –tempo

dipendente • Fase I iniziata • Pochi trattamenti in uso compassionevole

Farmaci-2AVI-7537 • Phospho Morpholino Oligonucleotide (PMOs) • 60-80% di protezione sulle scimmie – tempo

dipendente • Fase I completata • Pochi trattamenti in uso compassionevoleFavipiravir (T-705) • inibitore della polimerasi virale• Usato in giappone per l’influenza• in Fase III per Influenza non complicata• Usato in Francia per l’infermiera reimaptriata

Farmaci-3BCX4430 • inibitore della polimerasi virale• Studi in vitro e topi• Per Marburg Musoke 100% di protezione sulle

scimmie Brincidofovir (CMX001) • inibitore della polimerasi virale• Attivo in vitro contro i filoviruses, • Fase III (CMV, adenovirus) • Usato nel caso di Dallas

Farmaci-4Siero Umano di Convalescente • Già usato nel 1995 nell’epidemia di Kikwit• Unico raccomandato WHOInfusione di anticorpi• IgG Equine• F(ab)2Equine• Anticorpi policlonali transcromosomi

43

EVD Risk Assessment

*CDC website to check current affected areas: http://www.cdc.gov/vhf/ebola/outbreaks/2014-west-africa/distribution-map.html

High Risk Exposure

In any country:• Percutaneous (e.g., needle stick) or mucous membrane exposure to blood or body

fluids from a person with Ebola who has symptoms• Direct contact with a person with Ebola who has symptoms, or the person’s body

fluids, while not wearing appropriate personal protective equipment (PPE)• Lab processing of blood or body fluids from a person with Ebola who has

symptoms while not wearing appropriate PPE or without using standard biosafety precautions

• Providing direct care in a household setting to a person with Ebola who has symptoms

In countries with widespread transmission or cases in urban areas with uncertain control measures*:• Direct contact with a dead body while not wearing appropriate PPE

*CDC website to check current affected areas: http://www.cdc.gov/vhf/ebola/outbreaks/2014-west-africa/distribution-map.html

Some Risk Exposure

In any country:• Being in close contact with a person with Ebola who has symptoms, while not

wearing appropriate PPE (for example, in households, healthcare facilities, or community settings)

• Close contact is defined as being for a prolonged period of time while not wearing appropriate PPE within approximately 3 feet (1 meter) of a person with Ebola while the person was symptomatic

In countries with widespread transmission*:• Direct contact with a person with Ebola who has symptoms, or the person’s body

fluids, while wearing appropriate PPE • Providing any direct patient care in non-Ebola healthcare settings• Being in the patient-care area of an Ebola treatment unit

EVD Risk Assessment

*CDC website to check current affected areas: http://www.cdc.gov/vhf/ebola/outbreaks/2014-west-africa/distribution-map.html

Low (But Not Zero) Risk Exposure

In any country:• Brief direct contact (such as shaking hands) with a person with Ebola who has symptoms,

while not wearing appropriate PPE • Brief proximity with a person with Ebola who has symptoms (such as being in the same

room, but not in close contact) while not wearing appropriate PPE• Lab processing of blood or body fluids from a person with Ebola who has symptoms while

wearing appropriate PPE and using standard biosafety precautions• Traveling on an airplane with a person with Ebola who has symptoms and having had no

identified some or high risk exposures

In countries with widespread transmission, cases in urban areas with uncertain control measures, or former widespread transmission and current, established control measures*:• Having been in one of these countries and having had no known exposures

In any country other than those with widespread transmission*:• Direct contact with a person with Ebola who has symptoms, or the person’s body

fluids, while wearing appropriate PPE• Being in the patient-care area of an ETU

EVD Risk Assessment

*CDC website to check current affected areas: http://www.cdc.gov/vhf/ebola/outbreaks/2014-west-africa/distribution-map.html

No Identifiable Risk of Exposure

Lab processing of Ebola-containing specimens in a Biosafety Level 4 facility

Any contact with a person who isn’t showing symptoms of Ebola, even if the person had potential exposure to Ebola virus

Contact with a person with Ebola before the person developed symptoms

Any potential exposure to Ebola virus that occurred more than 21 days previously

Having been in a country with Ebola cases, but without widespread transmission, cases in urban settings with uncertain control measures, or former widespread transmission and now established control measures, and not having had any other exposures

Having stayed on or very close to a plane or ship (i.e., to inspect the outside of the ship or plane or to load or unload supplies) the entire time the airplane or ship was in a country with widespread transmission or a cases in urban settings with uncertain control measures*, and having had no direct contact with anyone from the community

Having had lab-confirmed Ebola and subsequently been determined by public health authorities to no longer be infectious (i.e., Ebola survivors)

EVD Risk Assessment

Interim Guidance for Monitoring and Movement of Persons with EVD Exposure

CDC has created guidance for monitoring people exposed to Ebola virus but without symptoms

www.cdc.gov/vhf/ebola/hcp/monitoring-and-movement-of-persons-with-exposure.html

RISK LEVEL PUBLIC HEALTH ACTION

Monitoring Restricted Public Activities

Restricted Travel

HIGH risk Direct Active Monitoring Yes Yes

SOME risk Direct Active Monitoring Case-by-case assessment

Case-by-case assessment

LOW risk

Active Monitoring for some; Direct Active Monitoring for others

No No

NO risk No No No

SCENARI POSSIBILI IN ITALIA• Improbabili, ma non impossibili; • Una cosa (quasi) certa: se arriva,

arriva in aereo! • Scenario più probabile: un operatore

sanitario o umanitario rimpatriato; • Altri possibili scenari:

– Un operatore sanitario che sviluppa la malattia dopo il rientro; – Un operatore non sanitario (personale di aziende internazionali,

cooperante internazionale, religioso) che sviluppa la malattia al rientro in Italia;

– Un immigrato regolare di ritorno in Italia dopo la visita ai parenti (improbabile per la scarsa presenza in Italia di comunità dai paesi colpiti, tranne la Nigeria dive l’epidemia è estinta);

– Un immigrato clandestino (altamente improbabile visto la durata e la durezza del percorso migratorio clandestino)

IDENTIFICAZIONE DI CASO SOSPETTOCASO SOSPETTO A BASSO RISCHIO

1) FEBBRE >38°C di origine non determinata o storia di febbre nelle ultime 24 ore2) E/O ALMENO UN SINTOMO (mal di testa, vomito, diarrea)3) PROVENIENZA O SOGGIORNO da una zona epidemica (secondo OMS: Guinea, Sierra Leone, Liberia) nei 21 giorni precedenti la comparsa della febbre e/o di altri sintomi e cheNON ha avuto contatti con casi probabili o confermati

Criterio epidemiologico a basso rischio di esposizione(è autonomo e deambulante) :ha avuto un contatto casuale con paziente febbrile, (Esempi: ha condiviso una sala di attesa, un mezzo pubblico o una reception)

CASO SOSPETTO AD ALTO RISCHIO DI ESPOSIZIONE = CASO PROBABILE

1) FEBBRE >38°C di origine non determinata2) E/O ALMENO UN SINTOMO (mal di testa, vomito, diarrea)3) PROVENIENZA O SOGGIORNO da zona epidemica (secondo OMS) nei 21 giorni precedenti la comparsa della febbre e/o di altri sintomi.Criterio epidemiologico ad alto rischio di esposizione (presenza di uno dei seguenti criteri) :• contatti stretti con un caso probabile o con un caso

confermato• contatto faccia a faccia < 1 metro con un caso che

presenti tosse, vomito, emorragia, diarrea senza utilizzare DPI;

• contatto sessuale non protetto con una persona che è stata ammalata fino a 3 mesi dopo la guarigione;

• contatto diretto con qualunque materiale contaminato da fluidi corporei di un caso probabile o confermato;

• esposizione della cute o delle mucose, altri liquidi biologici di un caso probabile o confermato

Gestione del caso

Gestione del casoProcedure in caso di paziente presentatosi

spontaneamente al Pronto SoccorsoAREA TRIAGE : accoglienza, inquadramento e identificazione del paziente sospetto MVENel caso in cui il paziente venga considerato come “caso sospetto” l’infermiere

dovrà:1) Fare l’anamnesi ad 1 metro di distanza in posizione non frontale2) Raccomandare al paziente di: Effettuare l’igiene delle mani con soluzione idroalcolica monouso Indossare la mascherina chirurgica Attendere il personale di assistenza nella sala di attesa

3) Separare il paziente dagli altri soggetti in attesa4) Chiamare prontamente il medico e l’infermiere di turno5) Il medico e l’infermiere di turno raggiungono il paziente già muniti dei DPI

necessari e lo accompagnano nella stanza di isolamento temporaneo, attraverso il percorso dedicato

Heat-related Illnesses

Heat-related illnesses can vary in symptoms and severity.

Heat Rash Heat Cramps

HeatExhaustion

Heat Stroke

Less Severe - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - More Severe

Discomfort - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Death

SEVERITY