FARMACI ANTIINFIAMMATORI FARMACI ANTIINFIAMMATORI NON STEROIDEINON STEROIDEI

-- FANS FANS --

Interno della

cellula

TRAUMA

Membrana della cellula

Istamina Risposta infiammatoriaPrecursori della Bradichinina

Acido Arachidonico

PGE2

PG sintetasi

Bradichinina

Recettori del dolore

Fosfolipasi A2

Cascata

Stimolo(ormonale, immunologico, neuronale)

MEDIATORILIPIDICI

CASCATA DEL COMPLEMENTO

SISTEMA DI COAGULAZIONE

CELLULE MASTOCITARIE

AGGREGAZIONEPIASTRINICA

Effetti dei mediatori infiammogeni suivasi e sulla migrazione cellulare

Membranafosfolipidica

C3a, C5a(Attivazione

cellulare)

Fattore di Hageman

Chinine Istamina 5-HTAcido Arachidonico

PAF

LTB4

LTC4

PGG2

PGE2

PGI2

Permeabiltà vascolare

Vasodilatazione

EdemaMigrazione dei leucociti

Cascata dellCascata dell’’Acido Acido ArachidonicoArachidonicoBiosintesi e Metabolismo delle Prostaglandine e dei Biosintesi e Metabolismo delle Prostaglandine e dei TrombossaniTrombossani

Membrana fosfolipidica

COX-1/COX-2

Attività biologiche dei metaboliti dell'acido arachidonico

PRODOTTI DELLA CICLOOSSIGENASI

PRODOTTI DELLA LIPOOSSIGENASI

PGE2, PGF2 , PGI2Vasodilatazione, Antiaggregazione, Riassorbimento osseo,Regolazione delle risposte immunitarie

Aggregazione piastrinica, Vasocostrizione,Broncocostrizione

TXA2

Chemotassi dei leucociti, adesione e degranulazioneLTB4

Permeabilità vascolare, Vasocostrizione,Broncocostrizione

Leucotrieni solfuropeptidici LTC4, LTD4

CLASSIFICAZIONE DEI FANSNON SELETTIVI COX-1/COX-2

Derivati di acidi carbossilici Derivati acidici(enoli)

Vari

Proquazone

Ciproquazone

Benzidamina

Diftalone

di acidi aromatici

salicilati fenamati

pirazolici

Fenilbutazone

Ossifenilbutazone

Azapropazone

Paracetamolo

Oxicams

Piroxicam

Isoxicam

Sudoxicam

Ac. salicilico

Diflunisal

Benorilato

Ac. mefenamico

Ac. flufenamico

Ac. niflumico

Ac. meclofenamico

di acidi aril ed eteroaril

acetici propioniciDiclofenac

Alclofenac

Fenclofenac

Indometacina

Sulindac

Tolmetin

Fentiazac

Ibuprofen

Naprossene

Flurbiprofen

CLASSIFICAZIONE DEI FANSIN BASE ALL'EFFICACIA CLINICA

FANS maggiori SalicilatiPirazoliciIndometacina

FANS minori FenamatiAcidi aril ed eteroarilpropioniciAcidi aril ed eteroarilaceticiComposti vari

CLASSIFICAZIONE DEI FANSIN BASE ALL'EFFICACIA ED

ALLA TOLLERABILITA'

EFFICACIA TOLLERABILITA'

Pirazolici(Fenilbutazone)Indolici(Indometacina)Salicilici(Aspirina)ArilpropioniciArilaceticiFenamati

Arilpropionici

Arilacetici

Fenamati

IndoliciSaliciliciPirazolici

decrescente

a. Sia la COX-1 che la COX-2 esistono come dimeri. Il sustratoacido arachidonico arriva al sito catalitico della cicloossigenasiattraverso un canale idrofobico. L’Aspirina acetila irreversi-bilmente un residuo di serina, vicino, ma distinto dal sito catalitico. Questo previene l’accesso del substrato al sito catalitico dell’enzima.

Modello del sito attivo della cicloossigenasicon legata la PGG2

"Sito recettoriale" ipotetico della cicloossigenasi

A

B

C

A = Cavità cationicaB = Superficie idrofobaC = Tasca idrofoba

7A°

5A°

CH3 H

H COOH

H

H

O O891112

1315

N

H3COCH3

Cl

H HCOOH

O5A°

7A°

Acido Arachidonico Indometacina

COOH

NHH3CH3C

Acido Mefenamico

NN

O

OH

C4H9-n

Fenilbutazone

COOH

O CO CH3

Acido Acetilsalicilico

FARMACI ANTIINFIAMMATORI NON-STEROIDEI(FANS)

I principali gruppi di sostanze che appartengono ai FANS sono:- Derivati dell'Acido Salicilico- Derivati Pirazolidin-3,5-dionici- Derivati dell'Acido Antranilico- Derivati degli Acidi Arilacetici e Arilpropionici

Queste sostanze hanno in comune le seguenti proprietà:1. Agiscono per via sintomatica2. Presentano oltre all'attività antiinfiammatoria, attività

analgesica, antipiretica, antiaggregante piastrinica eazione sulla dismenorrea primaria (mestruazionedolorosa).

Gli effetti collaterali più comuni sono: nausea, vomito,dispepsia e ulcerazioni della mucosa gastrica.Quest'ultimo effetto è connesso al meccanismo d'azione.Inoltre presentano tossicità a livello renale ed epatico edisordini nel quadro ematico.Fra le varie proposte di meccanismo d'azione quella che trova maggior credito prende in considerazionel'inibizione della CICLOOSSIGENASI.

DERIVATI DI ACIDI AROMATICI

Derivati dell'Acido Salicilico (Ac. 2-Idrossi Benzoico) Derivati dell'Acido Fenamico (Ac. N-FenilAntranilico)

Derivati dell'Acido Salicilico

Lo sviluppo di farmaci derivanti dall'Acido salicilico ha avutoinizio dalla scoperta del glicoside SALICILINA presente nellacorteccia di Salix Alba che presentava attività antipiretica.

CH2OH

O(C6H11O5)

CH2OH

OH

COOH

OH

Salicilina Alcool Salicilico Acido Salicilico

Idrolisi Ox

L'Acido Salicilico viene sintetizzato secondo la sequenza di KOLBE.

O- Na+ COO- Na+

OH

COOH

OH

CO2

4.4 bar, 135°CH+

E' molto irritante (come tale viene somministrato solo peruso esterno) per cui si usano i sali di sodio, magnesio, colina e trietanolamina.In terapia si usano anche gli esteri di metile e propile.

ACIDO ACETILSALICILICO (Aspirina)

OCOCH3

COOH

OH

COOH

(CH3CO)2O / H+

, toluene

OCOCH3

COOH

L'Aspirina è il composto più diffuso e largamenteutilizzato. Viene impiegato anche come antiaggregante piastrinico.Si usa alla dose di 1gr per 24h comeanalgesico-antipiretico e alla dose di 4 gr per 24hcome antireumatico.Irrita la mucosa gastrica. Per limitare i dannigastrointestinali sono state preparate varieformulazioni contenenti i sali di calcio o magnesio opreparando compresse a rivestimentogastroresistente.L'Aspirina inibisce la cicloossigenasi mediante unareazione di transesterificazione, pertanto è uninibitore irreversibile della cicloossigenasi.

COOH

OCOCH3

Sintesi

Nu CICLOOSSIGENASI+

Nu = OH di una Serina529

COOH

OH

+ Nu CICLOOSSIGENASICOCH3

METABOLISMO DELL'ACIDO SALICILICO

OH

COOH

Salicilato libero

COOH

OH

HO

Glucoronato etereo

CONHCH2COOH

OHAcido Salicilurico

Ossidazione

Coniugazione con Ac. glucoronico

Coniugazione con glicina

Glucoronato estereo

DIFLUNISAL

FF

COOH

OH

Sintesi

FF

OH

2. CO2

3. H+

1. NaOH

Diflunisal

E' quattro volte più attivo dell'Aspirina, presenta una minore attività gastroirritante e possiede una duratad'azione più lunga. Ha scarsa attività antipiretica eantiaggregante piastrinica. Viene somministrato incompresse da 250-500 mgr, 2-3 volte al dì.

BENORILATO

COO

OCOCH3

NHCOCH3

Unisce con un legame labile l'Aspirina e ilParacetamolo. E' meno irritante dell'Aspirina.

Derivati dell'Acido FenamicoSono derivati dell'Acido N-fenilantranilico ed agiscono in modo analogo ai salicilati, inibendo la cicloossigenasi.

COOH

NH

R3 R1

R2

N

COOH

NH

CF3

Ac. Niflumico

R1 = R2 = CH3; R3 = H Ac. Mefenamico

R1 = R3 = Cl; R2 = CH3 Ac. Meclofenamico (Lenidolor)

R1 = R3 = H; R2 = CF3 Ac. Flufenamico

Le relazioni struttura-attività possono essere così riassunte:

1.

2.

3.

4.

La funzione amminica è essenziale in quanto la sua sostituzione con O, CH2, SO2, ..... N-COCH3 determina una significativa diminuzione di attività.

I sostituenti R1, R2, R3 aumentano l'attività. La ragionepotrebbe essere la mancanza di coplanarità dei due anelli.

I due anelli aromatici non devono essere coplanari.

Il gruppo carbossilico deve essere in posizione orto.

N

HOOC H CH3

CH3

Inattivo

ACIDO MEFENAMICO

COO- K+

Br

H2N

H3C CH3

COOH

NH

H3C CH3

+ (AcO)2Cu

E' il capostipite di questa classe e viene utilizzato principalmentecome analgesico. Viene metabolizzato rapidamente perossidazione a COOH del gruppo CH 3 in meta. Il tempoemivita è circa 2h.

ACIDO FLUFENAMICO

COOH

ClH2N

CF3 COOH

NH

CF32' 3'

4'

5'6'

CuK2CO3

+

Possiede buona attività antiinfimmatoria. Viene metabolizzato per ossidrilazione in 4' ed ha un'emivita di circa 3h.

ACIDO NIFLUMICO

N

COOH

ClH2N

CF3

N

COOH

NH

CF3

+

E' un bioisostero dell'acido flufenamico. Ha mostrato buona attività antiinfiammatoria.

DERIVATI DI ACIDI ARIL- ED ETEROARIL-ACETICI E PROPIONICI

Inibitori competitivi e reversibili della cicloossigenasi.

- I derivati Arilacetici sono identificati dal suffisso FENAC (R = H)- I derivati -Arilpropionici sono identificati dal suffisso PROFEN (R = CH3)

CH COOH

RX

Y

Sostituenti in più voluminosi del CH3 causano una netta diminuzione di attività.

X è un gruppo con carattere prevalentemente idrofobico.

Y può essere un alogeno.

IBUFENAC

H3CCH

H3CCH2 CH2 COOH

E' il capostipite degli acidi Fenilacetici. E' stato introdotto in terapia nel 1963 ed è stato ritirato dal commercio nel1968 a causa della sua tossicità (epatotossico).

IBUPROFEN (Brufen)

H3CCH

H3CCH2 CH COOH

E' il capostipite degli acidi Arilpropionici. E' utilizzato(300 mg 3-4 volte al dì) nell'artrite reumatoide,nell'osteoartrite, etc......E' un farmaco ben tollerato e viene eliminato per viarenale prevalentemente inalterato.La somministrazione del racemo porta alla escrezione di una miscela dei due enantiomeri in cui prevale la forma(S)-(+). Uno studio approfondito del problema ha permesso discoprire che in vivo si verifica una inversione dconfigurazione (R)-(-) (S)-(+).

CH3

*

EnantiomeroSomministrazioneRapporto (S)/(R)

EscrezioneRapporto (S)/(R)

(S)-(+) 95:5 95:5

(R)-(-) 6:94 80:20

Racemo 50:50 70:30

In vitro l'enantiomero (S)-(+) è circa 60 volte più attivo dell'enantiomero (R)-(-).In vivo questa differenza di attività fra i dueenantiomeri è decisamente meno pronunciata.

Meccanismo di inversione

Ar C

COOH

H CH3

Ar C

COSCoA

H CH3

Ar C

COSCoA

H CH3

Ar C

COOH

H CH3

(R)

(S)

Acil-CoA transferasi

Idrolasi

CoA-SH

Acil-CoA transferasi

Idrolasi

CoA-SH

Racemasi

Metodi generali di sintesi dei racemati

1- Ar CCH3

O

Ar CHCH3

OH

Ar CHCH3

Br

Ar CHCN

CH3

Ar CHCOOH

CH3

NaBH4 PBr3

NaCN NaOH

2- Ar CH2 COOR Ar CHCOOH

CH31. NaH

Ar CHCOOH

CH3NaOH

2. CH3I

3-

Per la trasposizione si usano acidi di Lewis e solventi polari protici. Con tale metodologia sono statisintetizzati Ibuprofen e Naproxen.

Ar C CH

RO OR X

CH3

shift 1,2del gruppo Ar

Ar CH

CH3

COOR

CH3O CH3O

Br

CH3

Br

EtO

EtO

Br2 EtOH

H+

shift 1,2ZnBr2

Ibuprofen

EtO O

Br

CH3

Et

Zn

Br

Br

ArX

YO OY

H R

YOOC

Ar

H

R

Metodi generali di sintesi dei singoli enantiomeri

1. Classica risoluzione con Cinconidina.

2. Risoluzione cinetica degli esteri con enzimi (lipasi).

3. Idrogenazione asimmetrica di precursori insaturi.

4. Trasposizione asimmetrica di chetali derivanti da -alogeno chetoni.

1. Classica risoluzione con Cinconidina.

H3CO

CH3

HCOOH

N

HO

H

N

HH2CH2C

(S)-(+)-Naproxene

Cinconidina

Il Naproxene è il primo FANS commercializzato comesingolo enantiomero. Ha un tempo di emivita lungo(12-15h) rispetto agli altri componenti della classe (2-4h).L'enantiomero (S)-(+) è molto più attivo dell'enantiomero (R)-(-).

2. Risoluzione cinetica degli esteri con enzimi (lipasi).

H3CO

CHCH3

COOCH3

+-

CH3

H3C

CHCH3

COOCH3

+-

Naproxene

Ibuprofen

Carboxylesterasi NPResa: <50%

H3CO

HCH3

COOH

100% e.e.

CH3

H3C

HCH3

COOH

95% e.e.

Carboxylesterasi NPResa: <50%

.

3. Idrogenazione asimmetrica di precursori insaturi.

Processo MONSANTO(elettrocarbossilazione + idrogenazione asimmetrica)

H3CO

O

H3CO

O

H3CO

OOC OCOO

H3CO

HO COOH

H3CO

COOH

H3CO

COOH

H CH3

92% resa97% e.e.

.e- e-, 2CO2

H+ -H2O

H2, cat.*

MeOH, 135 atmsub/cat. = 215

12h

cat.*PPh2

PPh2

Ru

O

O O

O

Ru (-S-BINAP) (OAc)2

Atropisomerismo

O

COOH

COOHHH3C

96% e.e.

cat.*

H2

4. Trasposizione asimmetrica di chetali derivanti da-alogeno chetoni.

Ar HH3C

ClOC

Cl

H

+AlCl3 Ar CO C CH3

H Cl

MeOHH+ Ar C C CH3

H ClMeO OMeZnCl2

Ar C CH3

H COOCH3

Ar C CH3

H COOHH2O

H+

Ibuprofen: 82% e.e.Naproxen: 96% e.e.

Processo ZAMBON

H3CO

O

H3CO

O O

H3COOC COOCH3

1a fase

2a faseBr2

H3CO

O O

H3COOC COOCH3

Br

+

Br

H3CO

O O

H3COOC COOCH3

Br

Br

1 2>>94% 6%

1 23a fase

H3CO

O O

HOOC COOH

Br

Br

H3CO

O O

HOOC COOH

Br

Br

H2O/H+ H2O/H+

4a faseTrasposizione SostituzioneH2O/H+100 °C

H3CO

O O

HOOC COOH

OH

Br

H3CO

Br

COO

CH3COOH

HOOCOH

1. MeOH2. H2 - Pd/C3. CH3SO2Cl / NEt3

H3CO

Br

COOH

CH3

H3CO

O O

H3COOC COOCH3

OSO2CH3

5a fase

H3CO

COOH

CH3H

H2 - Pd/C TrasposizioneH2O/H+

99% e.e.

DERIVATI DI ACIDI ARILACETICI

DICLOFENAC (Voltaren)

CH2COOH

NH

Cl Cl

E' un ibrido tra la serie degli acidi Arilacetici e quella deiFenamati. Ne è risultato un composto molto attivo che siutilizza alla dose di 25mg 3-4 volte al dì.

Sintesi

NH

Cl Cl

COCl

COClN

Cl Cl

C

COCl

O

N

Cl Cl

O

O

+

AlCl3 N

Cl Cl

O

NH2

NH2 , KOH

W.K.

1. KOH2. HCl

Diclofenac

ALCLOFENAC

H2C CH CH2 O

Cl

CH2 COOH

Sintesi

OH

Cl

H2C CH CH2Br

Cl

OCH2 CH CH2

Cl

OCH2 CH CH2

+

ClH2C

base

CH2O, HCl

1. NaCN2. KOH3. HCl

Cl

OCH2 CH CH2

H2CHOOC

FENCLOFENAC

CH2

O

COOH

Cl

Cl

INDOMETACINA

N

H3CO CH2

CH3

C

Cl

O

COOH

Viene usata nel trattamento della gotta,dell'artrite reumatoide, osteoartrite e spondilite.Si somministra in capsule (200 mgr) o in supposte(100 mgr).Possiede un'emivita di circa 2h ed il 20% vieneescreto inalterato. I metaboliti derivano da:demetilazione, N-deacilazione e glucoronazione.I principali effetti collaterali sono disturbi acarico del tratto gastrointestinale e del sistemaemopoietico e reazioni di sensibilizzazione.

Sintesi dell'Indometacina1. Processo MERCK

NH

OCH3

NH2

+ H3C CO CH2 CH2 COOCH3HCl

CH3OHFisher

N

H3CO

H

CH3

CH2 COOCH3

N

H3CO

H

CH3

CH2 COOH

N

H3CO

H

CH3

CH2 COOC4H9COCl

Cl

N

H3CO

CH3

CH2 COOC4H9

CO

Cl

210 °CIndometacina

+NaHt-C4H9OH

ZnCl2

1. NaOH2. HCl

Sintesi Indolica di Fisher

NH NH2 CH3

C

CH3

O+

NH N CCH3

CH3

H+

NH NH2C

CH2

CH3

NH

CH

C

NH2

CH3

H H

NH2

CHC

CH3

NH2

N

H

CH3

NH2

- NH3

N

H

CH3

- H+

2. Processo SUMITOMO

NH

OCH3

NH2 NH

OCH3

N CH CH3 COCl

Cl

+CH3CHO

H3CO

NCO

N

Cl

CH CH3

Piridina HCl

C2H5OH

H3CO

NCO

NH2

Cl +

CH3

CO

CH2

CH2 COOH

H3CO

NN

CO

Cl

CCH2

CH3

CH2 COOH

HClFisher

Indometacina

. HCl

. HCl

Sono stati preparati e saggiati più di 350 composti construttura simile all'Indometacina.L'introduzione di un gruppo CH3 sulla catena laterale non aumenta la potenza, ma l'enantiomero (S)-(+) è ilpiù attivo.

N

H3CO CH

CH3

C

Cl

O

COOH

CH3

N

H3CO CH2

CH3

C

Cl

O

COOH

Infatti l'analogo rigido è inattivo.

Da misure chimico-fisiche si è osservato che laconformazione più stabile dell'Indometacina è cisoide non planare.

N

H3CO CH2

CH3

Cl

O

COOH

Relazioni struttura-attivitànell'Indometacina

N

R1

CH2

R2

COOH

R3

R1

VANTAGGIOSO SFAVOREVOLE

X CO

(X = Alog., CF3, SCH3)

CH2 S CO;

R2

Acile alifatico

Alchile

CH3 H,

R3 5-CH3O-; 5-CH3CO-;

5-F; 5-(CH3)2N-;

5-CH3-

5-Cl, 5-H

Sostituzione nelle altre posizioni

Nel corrispondente derivato indenico dell'Indometacinala forma cisoide A è circa 5 volte più attiva dellacorrispondente forma transoide B, anche se l'attività diA è circa la metà di quella dell'Indometacina.

H3CO CH2COOH

CH3

H

Cl

A

H3CO CH2COOH

CH3

H

Cl

B

Da questi composti si è arrivati al Sulindac.

SULINDAC

F CH2

CH3

CH

SH3C

O

COOH

Il Sulindac è meno attivo dell'Indometacina, però è megliotollerato. E' un profarmaco in quanto il prodotto attivo èil corrispondente tioetere che deriva dalla riduzioneenzimatica del Sulindac.Il corrispondente solfone ed il suo glucoronatocostituiscono i principali metaboliti.

F CH2

CH3

CH

SH3C

O

COOH

F CH2

CH3

CH

SH3C

COOH

F CH2

CH3

CH

O2S

COOH

H3C

Rid.enzimatica

Ox.enzimatica

Metabolita attivo

Prodotto di escrezione

Sintesi

F

CH3

O F

CH3

CN

COOHH2C

CN

COOH

H3C COO-NH4+

F

CH3

CH2 CN- CO2 1. KOH

2. HCl

F

CH3

CH2 COOH

H3CS

CHO

- H2O

F CH2

CH3

H

H3CS

COOH

NaIO4 Sulindac

TOLMETIN

N

CH2

CH3

COOH

H3C

O

Ottimo analgesico, antipiretico e antiinfiammatorio. E' ben tollerato.

Sintesi

N

CH3

(CH2O)X

MannichN

CH3

CH2 NCH3

CH3

CH3I

N

CH3

CH2 NCH3

CH3

CH3

+

I-

NaCN

N

CH3

CH2 CN

H3C COCl

AlCl3

1. NaOH2. HCl

TolmetinN

CH2

CH3

CN

H3C

O

NH(CH3)2.HCl

DERIVATI DI ACIDI ARILPROPIONICI

IBUPROFEN (Brufen)

CHCOOH

CH3

S = R per inversione in vivo.Dose di mantenimento: 1.2 gr/dì.

NAPROXEN (Xenar, Naprosin)

H3CO

CHCOOH

CH3

S > RDose di mantenimento: 500 mgr/dì.

FLURBIPROFEN (Froben)

CHCOOH

CH3

F

S > RDose di mantenimento: 150 mgr/dì.

FENOPROFEN (Fepron)

S = RDose di mantenimento: 1.8 gr/dì.

O

CHCOOH

CH3

S > RDose di mantenimento: 150 mgr/dì.

CHETOPROFEN (Orudis, Ketangel)

CHCOOH

CH3

BENOXAPROFEN (Coxigon)

CHCOOH

CH3

ON

Cl

Dose di mantenimento: 600 mgr/dì.

O

DERIVATI ENOLICI

Il Fenilbutazone è il primo rappresentante della classedi antiinfiammatori a struttura Pirazolidin-3,5-dionica.

NN

O

OC6H5

C6H5

nC4H9

H

NN

H3C

H3C

C6H5

N

O

H3C

CH3

Aminofenazone

FENILBUTAZONE (Butazolidina)

Nel 1949 il Fenilbutazone fu immesso sul mercato comesolubilizzante (componente acido) dell'Aminofenazone cheè un composto con attività analgesica e antipiretica.Successivamente si è osservato che anche ilFenilbutazone possiede ottime caratteristicheantiflogistiche e può essere impiegato nel trattamento diforme reumatiche e nella gotta.Viene somministrato alle dosi di 300-400 mgr/dì, però acausa dell'emivita particolarmente lunga (72h) si hapericolo di accumulo.I principali effetti collaterali sono danni epatici, ulcera,variazioni del quadro ematologico con anemia aplastica eagranulocitosi.

Fenilbutazone

NN

O

O

nC4H9

H

Relazioni struttura-attivitànel Fenilbutazone

La funzione -dicarbonilica enolizzabile èessenziale. Tale funzione ha carattere acido.Per eliminazione (sostituzione) dell'atomo di H in 4 si ha perdita di attività.

Il radicale butile può essere sostituito con unradicale a tre atomi di carbonio anche insaturo.

E' possibile, ma comunque non miglioral'attività, introdurre in para all'anello aromaticoin posizione 1 un sostituente (CH3, Cl, NO2).

Permane l'attività (minore) se si elimina il fenile in posizione 1 all'eterociclo; quello in posizione2 è essenziale.

I due anelli aromatici non sono coplanari, ma formanoun angolo di circa 45°.Il radicale butilico si dirige verso la stessa direzionedel fenile in 2.

12

345

OSSIFENBUTAZONE (Tanderil)

NN

C4H9

H O

O

OH

E' fra i metaboliti del Fenilbutazone quello che si èdimostrato attivo quanto il Fenilbutazone stesso e viene impiegato alla dose di 300 mgr/dì.

SUXIBUTAZONEFECLOBUZONEBUMADIZONE CALCICO

NN

H2C

C4H9 O

O

RCO2

R = HOOC CH2 CH2 Suxibuzone

R = Cl Feclobuzone

C4H9 COO

NNH

C6H5

O

. 1/2 Ca

C6H5

Bumadizone calcico

Questi composti sono dei profarmaci in quanto la funzione -dicarbonilica enolizzabile essenziale non è presente, ma

si forma in vivo.

NN

C4H9

OO

O

CR

ON

N

C4H9

HOO

O

NN

C4H9 O

O

-CH2O

C4H9

N

HN

C6H5

C6H5

O

O

O

. 1/2 Ca

Retroaldolica

PRODOTTI COMMERCIALI

FENILBUTAZONE (Butazolidina)

NN

C4H9

C6H5

C6H5

O

O300/400 mgr/dì

Sintesi

COOC2H5

CH C4H9

COOC2H5

+HN

HN

C6H5

C6H5

RO-Na+Fenilbutazone

OXIFENBUTAZONE (Tanderil)

NN

C4H9 O

O300 mgr/dì

OH

C4H9 COO

NNH

C6H5

O

. 1/2 Ca

C6H5

SUXIBUTAZONE (Solurol)

NN

C4H9

C6H5

C6H5

O

O800 mgr/dì

OCHOOC

O

FECLOBUZONE

NN

C4H9

C6H5

C6H5

O

O1 gr/dì

OC

O

Cl

BUMADIZONE CALCICO (Eumotol)

300 mgr/dì

FEPRAZONE (Zepelin)

NN

C6H5

C6H5

O

O300-400 mgr/dì

H3C

H3C

SULFINPIRAZONE (Enturen)

NN

C6H5

C6H5

O

O300-400 mgr/dì

SC6H5

O

Sintesi

COOC2H5

CH CH2

COOC2H5

+HN

HN

C6H5

C6H5

1. RO-Na+Sulfinpirazone

2. H2O2CH2 S C6H5

AZAPROPAZONE (Prolixan)

600-900 mgr/dì

Sintesi

COOC2H5

CH C3H7

COOC2H5

+

Azapropazone

rid.Sn

NN

N

C3H7 O

O

NH3C

CH3

CH3

O2N CH3

H2N

CN

NH3C CH3

+

NN

N

O

NH3C

CH3

CH3

NN

NNH3C

CH3

CH3

H

H

PARACETAMOLO(Femidol, Saridon, Tachipirina)

NHCOCH3

OH

Il Paracetamolo ha buone attività analgesiche eantipiretiche. L'attività antiinfiammatoria è nulla.E' un inibitore rapido, reversibile e non-competitivodella cicloossigenasi. Infatti esplica la sua azionesull'enzima attraverso la riduzione dellaconcentrazione degli idroperossidi che sono essenziali nell'attività della cicloossigenasi..E' un metabolita sia dell'Acetanilide che dellaFenacetina.

Acetanilide (Antifebbrina)

NHCOCH3

NHCOCH3

OC2H5

Fenacetina

Questi composti sono stati ritirati dal commercio inquanto sono nefrotossici. Inoltre la 4-etossianilina, unmetabolita della fenacetina, trasforma l'emoglobina in meta-emoglobina che non possiede la capacità ditrasportare ossigeno.

NH2

OC2H5

NHCOCH3

OC2H5

Fenacetina

NHCOCH3

OHParacetamolo

NHCOCH3

Glucuronide

NHCOCH3

Solfato

N

OH

HO COCH3

NCOCH3

O

p-Fenetidina

Intermedi tossici

NHCOCH3

OHGlutatione

NHCOCH3

OHMacromolecolecellulari

Morte cellulareAcido Mercapturico

P-450 Ossidasi

0.1%

Glutatione Macromolecole nucleofilecellulari

OXICAMSEvoluzione delle strutture che hanno portato agli Oxicams.

C C C

H

RO O

C C C

RO O- H+

O

O

XH

Arile

S

O

XH

Arile

O O

SN

CONHR

CH3

O O

O

SN

CONHR

CH3

O O

OH

OXICAMS

SN

OH

CONHR

CH3O O

R =N

Piroxicam20-40 mg/dì in dose unicat1/2 45h

R = IsoxicamN

O CH3

R = SudoxicamN

St1/2 24h

Sono inibitori rapidi e reversibili della cicloossigenasi.Vengono impiegati nel trattamento della osteoartritee dell'artrite reumatoide e possono essere utilizzatiper lunghi periodi. Mostrano effetti collaterali acarico del tratto gastrointestinale.La ricerca attuale è orientata alla preparazione diappropriati profarmaci che migliorano sensibilmenteil profilo farmacocinetico degli Oxicams soprariportati.

Ampiroxicam

SN

O

CONH

CH3

CH OCOOEt

CH3

O O

N

Cinoxicam

SN

OCO

CONH

CH3

O O

N

CH CH C6H5

Droxicam

SN

CH3

O O

NO

O

O

N

Sintesi

SN

O

H

O OSaccarina

ClCH2COOCH3

OH-

SN

O

O O

CH2 COOCH3

RO-Na+

DMSOS

N

O

O O

CH COOCH3

SNH

OH

COOCH3

O OCH3I

R-NH2

OXICAMS

COMPOSTI VARI

PROQUAZONE (Biarison)

N

N

C6H5

CH

H3C O

H3C CH3

900 mgr/dì

BENZIDAMINA (Tantum)

150 mgr/dìN

N

O (CH2)3

CH2 C6H5

NCH3

CH3

DIFTALONE (Aladione)

500-750 mgr/dìN

N

O

O

Nuovi approcci per lo sviluppo di FANScon ridotta tossicità gastrointestinale:

FANS che rilasciano NO

FANS inibitori selettivi della COX-2

FANS che rilasciano NO

L'ossido d'azoto (NO) è capace di esercitare effetticitoprotettivi simili a quelli osservati con leprostaglandine. Infatti l'NO modula il flusso disangue, il rilascio di muco e ripara i danni dellamucosa.

CHCOO(CH2)4

F

ONO2

CH3

Flurbiprofen nitrossibutilestere (HTC-1026)

E' in fase II di sperimentazione clinica comeantiinfiammatorio ma possiede ulteriori indicazioniterapeutiche per incontinenza urinaria edosteoporosi (NO inibisce gli osteoclasti).

Chetoprofen nitrossibutilestere

C

OCHCOO(CH2)4

CH3

ONO2

NITROASPIRINE

COOR

OCOCH3

CH2 ONO2

R =

R = H (CH2)4 ONO2R =

NCX 4016

NCX 4215Acido

Acetilsalicilico

1. NO che si libera può controbilanciare l'effettonegativo dell'aspirina dovuto all'inibizionedelle prostaglandine a livello gastrointestinale.

2. Le NO-aspirine mostrano un potenziatoeffetto antiinfiammatorio dovuto al ruolo che l'NO gioca nei processi patologiciinfiammatori.

3. Le NO-aspirine sono potenziali nuovi agenti antitrombotici.

NCX-4016

H3C O

O

OO

NO2

O

Il suo profilo farmacologico indica che l'introduzionedel gruppo che rilascia NO non solo elimina latossicità gastrointestinale, ma anche aumental'attività analgesica e antitrombotica.A differenza dell'aspirina l'NCX-4016 non potenzia larisposta ulcerogenica gastrica allo stress ipotermico(28-30 °C), ma anzi mostra una protezione dosedipendente contro le lesioni gastriche indotte daHCl/Etanolo.E' in fase clinica I in Inghilterra.

FANS inibitori selettivi della COX-2

Acido Arachidonico

COX-1 COX-2Enzima COSTITUTIVO nello stomaco, piastrine e rene.

Enzima INDOTTO dallecitochine, endotossine, mitogeni

Prostaglandine

IndometacinaAspirinaaltri FANS

CelecoxibRofecoxibIndometacinaAspirinaaltri FANS

COX-1 e COX-2 differiscono nella selettività per gli inibitori a causa del diverso amminoacido inposizione 523 che è una ISOLEUCINA nellaCOX-1 e una VALINA nella COX-2.

NN CF3

Br

H2NO2S

SC 558

ISOLEUCINA (COX-1)VALINA (COX-2)

SELETTIVITASELETTIVITA’’ COXCOX--22

COX-2COX-1

Inibitore specifico della COXInibitore specifico della COX--2:2:interazione solo con COXinterazione solo con COX--22

FANS legati ai siti attivi della COX-1 rispetto alla COX-2

A. Flurbiprofen legato nel canale del sito attivo della COX-1 ovina.

B. SC-588, inibitore selettivo COX-2, legato nel canale del sito attivo della COX-2 di topo.

L'analisi della struttura amminoacidica delledue isoforme COX-1 e COX-2 ha evidenziato:- una sostanziale analogia per il sito catalitico.- un numero limitato di amminoacidi differenti nel canale idrofobico attraverso il quale ilsubstrato transita per raggiungere il sito attivodell'enzima. La presenza però di una valinanella COX-2 , al posto di una isoleucina nellastruttura della COX-1, rende disponibile unatasca laterale non accessibile invece nellaCOX-1.

GLI INIBITORI SELETTIVI COX-2 HANNOCARATTERISTICHE STRUTTURALI TALI DAPOTERSI POSIZIONARE STABILMENTE NELLATASCA LATERALE CARATTERISTICA DELLACOX-2, INIBENDONE SELETTIVAMENTEL'ATTIVITA' ENZIMATICA.NON SONO INVECE IN GRADO DI INTERAGIREIN MODO PERSISTENTE ED EFFICACE CON ILSITO ATTIVO (PIU' RISTRETTO) DELLA COX-1.

COX-1COSTITUTIVO

COX-2INDOTTO

CITOCHINEMITOGENI

PROSTAGLANDINE

INFIAMMAZIONEDOLORE, GONFIORE

Dexametasone

FANS

TXA2 PGI2 PGE2

Piastrine Mucosagastrica

Rene

Endoteliovascolare

FANS: EFFETTI COLLATERALI

EFFETTITERAPEUTICI

INIBITORI SELETTIVI COX-2

Si possono considerare inibitori COX-2"tempo-dipendenti". Inizialmente infatti hanno ugualepotenza su COX-1 e COX-2, ma la potenza contro COX-2aumenta selettivamente dopo 10 minuti di incubazione. Larimozione del farmaco per dialisi ripristina l'attivitàCOX-1, ma non COX-2, suggerendo l'instaurarsi di uncambiamento irreversibile nell'enzima indotto COX-2.

Vengono suddivisi in due classi:

- ARILSOLFONAMMIDI

- DIARILETEROCICLI

NH

SH3C

O OR X

Y

YO2S

X

ANELLOETEROCICLICO

ARILSOLFONAMMIDIDerivano dal razionale approccio di sostituzione del gruppocarbossilico degli acidi arilacetici con il gruppo isosterosolfonammidico.

NO2O

R

NH

SH3C

O O

NIMESULIDE (Aulin) R =

NS-398 R =

O

X

F

F

NH

SH3C

O O

CGP 28238 X = O

NS-398 X = S

DIARILETEROCICLIDerivano dall'Indoxolo uno dei primi FANS non acidi.

NH

H3CO

H3CO

YO2S

X

ANELLOETEROCICLICO

Studi di relazione struttura-attività hanno evidenziatoche l'anello eterociclico può essere di tipo diverso e che i due gruppi arilici devono essere in posizione 1-2dell'eterociclo che li mantiene in una corretta posizioneper poter interagire con l'enzima.

XY

DUP-697 CH3

CH3

CH3

NH2

CH3

CH3

F

F

F

H

SC-57666

SC-58125

CELECOXIB

ROFECOXIB

S Br

ETEROCICLO

NNCF3

NNCF3

Indoxolo

O

O

SELETTIVITA' COX-1/COX-2

INIBITORICOX-1 (IC50, M) COX-2 (IC50, M)

NON SELETTIVI

- Naproxene- Diclofenac- Indometacina- Piroxicam- Acido Mefenamico

PREFERENZIALI

- NS-398

- MELOXICAM (Mobic)

- DUP-697- NIMESULIDE (Aulin)

SELETTIVI - JTE-522

- VALDECOXIB (Bextra)

- CELECOXIB (Celebrex)- ROFECOXIB (Vioxx)

0,110,40,2

<0,12<0,17

4285553

>156375800

28000

INIBITORI PREFERENZIALI COX-2

NIMESULIDE (Aulin) 1985

O NO2

NH

SH3C

O O

MELOXICAM (Mobic) 1996

NS CH3

OH

O O

HN

N

SCH3

O

Viene utilizzato da pazienti con artrite reumatoide edosteoartrite. Ha un'emivita di circa 20h ed un effettoterapeutico simile al Piroxicam, al Diclofenac e alNaproxene, ma possiede maggiore tollerabilitàgastrointestinale probabilmente per la maggioreselettività verso la COX-2.

INIBITORI SELETTIVI COX-2

INIBITORI SELETTIVI COX-2

NN

CF3

SH2N

H3C

O O

CELECOXIB (Celebrex)

Appartiene alla classe degli 1,5-diarilpirazoli.In vitro ha mostrato eccellente selettività per la COX-2 (IC50 COX-2/COX-1 : 0.04/15).In vivo possiede potente attività antiinfiammatoria dopo somministrazione per os:ED50 7,1 mg/Kg per infiammazione acuta nel saggio dell'edema indotto da carragenina;ED50 0.37 mg/Kg/die per infiammazione cronica nel modello di artrite.Non produce nei topi tossicità gastrointestinale nè acuta, nè cronica.Nel saggio dell'edema indotto da carragenina nella zampa di ratto inibisce la produzione di PGE2 alla dose di 0,1-2 mg/Kg,mentre non tocca la PGE2 gastrica e renale fino alla dose di 600 mg/Kg.Presenta un buon profilo farmacocinetico con emivita di 12h.

Il Celecoxib è il primo inibitore selettivo COX-2approvato dalla FDA alla fine del 1998 ed è entratoin commercio in America nel 1999 esuccessivamente in altri paesi, tra cui l'Italia.Gli studi clinici hanno mostrato che non produceerosioni gastriche o ulcere, mentre hanno provato lasua efficacia come analgesico ed antiinfiammatorioin pazienti con osteoartriti ed artrite reumatoide.Rappresenta una valida opzione nel trattamento deldolore provocato dalle patologie infiammatorie delle ossa.

Sintesi del Celecoxib

H3C

CH3

O

H3C O CF3

O+

NaOCH3

MeOH

H3C

CF3

O O

+S

H2N

NH

NH2

O O

EtOH

NN CF3

SH2N

H3C

O O

ROFECOXIB (Vioxx)

O

SH3C

O O

O

Ha la stessa efficacia dell'Ibuprofen sia comeanalgesico che come antipiretico, indicando che leprostaglandine derivate dalla COX-2 sonoimportanti mediatori del dolore e contribuiscono allafebbre.Studi clinici effettuati su pazienti affetti da artritereumatoide hanno evidenziato che il Rofecoxib haprovocato infiammazioni gastriche nel 4% dei casirispetto al 26% del Naproxene.Il Rofecoxib inoltre non ha effetto sul citocromoP450.Nel 1999 la Merck ha ottenuto dall'FDAl'approvazione del Vioxx per il trattamentodell'osteoartrite e del dolore con un'unicasomministrazione al giorno.Nel 2004 il Vioxx è stato ritirato dal commercioperchè cardiotossico. Sono stati registrati numerosicasi di morte per infarto del miocardio.

Sintesi del Rofecoxib

SH3C Cl CH3

O+

SH3C

CH3

O

AlCl3

H2O2S

H3C

CH3

O

O O

Br2S

H3C

O

O O

Br

O-Na+

O

DMF

SH3C

O

O O

O

O

(i-Pr)2NHDMF

O

SH3C

O O

O

JTE-522

SH2N

F

N

OCH3

O O

Il JTE-522 è attualmente in fase II di sperimentazione clinica per il trattamento di artrite reumatoide ed osteoartrite.Inoltre questo composto ha mostrato attività antiipertensiva in uno studio condotto su ratti, indicando che le prostaglandine prodotte per azione della COX-2 possono essere coinvolte nell'ipertensione renovascolare.Il JTE-522 è stato testato in vitro e in vivo per chiarire un'eventuale relazione tra l'espressione della COX-2 e le metastasi al fegato del cancro al colon e valutare il potenziale effetto terapeutico. Gli effetti inibitori mostrati dal JTE-522 in vivo sulle metastasi al fegato ha permesso di concludere che gli inibitori COX-2 sonopotenzialmente utili nel prevenire tumorogenesi colorettali ed anche metastasi ematogene del cancro al colon.

VALDECOXIB (Bextra)

NO

CH3

SH2N

O O

ATTIVITA' In Vitro (IC50, M)

Valdecoxib

Celecoxib

Enzimi ricombinanti umaniCOX-1 COX-2 COX-1/COX-2

140 + 19

15 + 3.4

0.005 + 0.001

0.04 + 0.01

28000

375

ATTIVITA' In Vivo (EC50, mg/Kg)

Valdecoxib

Celecoxib

Edema indotto da carragenina

nel ratto

10.2 + 1.4

7.13 + 0.79

0.032 + 0.002

0.373 + 0.163

0.05 + 0.02

0.33 + 0.08

Artrite nel ratto

Bolla d'aria nel ratto

Il Valdecoxib è un inibitore COX-2 altamente selettivo ed hamostrato, dopo somministrazione orale, un'elevata potenza in modelli animali sia di infiammazione acuta che cronica. E'entrato in commercio nel 2004 per il trattamento di artrite edolore. Sono stati osservati effetti collaterali: eruzionicutanee, disturbi epatici e renali.

PARECOXIB SODIUM

NO

CH3

SN

O O

E' un potente e selettivo inibitore COX-2 somministrabileper via parenterale. Si tratta infatti di un 'prodrug' che in vivo rigenera il Valdecoxib. Si è dimostrato molto efficacenelle forme di dolore acuto (ED 50 5mg/Kg) ed è in fase disperimentazione clinica per il trattamento di questepatologie.

H3C CH2

O

Na

Sintesi

NO

CH3

SH2N

O O

2. NaOH

NO

CH3

SN

O O

R

O

Na

1. (RCO)2O, Et3N

R = CH3

R = CH2-CH3

R = CH2-CH2-CH3

Parecoxib Sodium

Profilo farmacocinetico della conversione del Profilo farmacocinetico della conversione del PARECOXIB SODIUM a VALDECOXIBPARECOXIB SODIUM a VALDECOXIB

Inversione dellInversione dell’’iperalgesia indotta da Carragenina dopo iperalgesia indotta da Carragenina dopo somministrazione endovena di PARECOXIB SODIUMsomministrazione endovena di PARECOXIB SODIUM

Carragenina