Effetti biologici dei mediatoriVasodilatazione Prostaglandine

Ossido d’azoto

Permeabilizzazione Amine vasoattiveLeucotrieniBradichinina

Dolore ProstaglandineBradichinina

Chemiotassi C5aPAFLeucotriene B4Chemochine

Danno tissutale Enzimi lisosomialiMetaboliti dell’ossigenoMetaboliti dell’ossido d’azoto

Febbre IL-1, IL-6, TNFProstaglandine

La stessa citochina può dare effetti locali o sistemici secondo la concentrazione

Manifestazione sistemica infiammazione

• Proteine di Fase Acuta Acute Phase Reactants - Aumento non-specifico di molte proteine sieriche - che fanno aumentare il valore della VES (Velocità di eritrosedimentazione)

• Leucocitosi- possono essere neutrofili, eosinofili o linfociti (Leucopenia - rara)

• Febbre - caratteristica clinica infiammazione• Pirogeni endogeni: IL-1 and TNF-a

Proteine della fase acuta

• Sono prodotte dal fegato• La produzione è stimolata dalle citochine

• Proteina C reattiva

• SAA, precursore sierico dell’amiloide A

• SAP, proteina sierica P dell’amiloide

• Proteine del complemento

• Fattori della coagulazione (fibrinogeno)

Numero leucociti aumenta fino a 15000/20000 cellule/mm3

LEUCOCITOSI

Meccanismo per amplificare l’immunità innata dovuto

Fattori Chemotattici Produzione di fattori di crescita

Reclutamento del pool dei leucociti marginati

Agiscono a livello del midollo osseo aumentando la produzione di

leucociti maturi e il loro rilascio in circolo

IL-1 e TNF

IL-6GM-CSFIL-3IL-5

VES: LA VELOCITA’ DI ERITROSEDIMENTAZIONE

Il test misura la distanza in mm che il sangue non coagulato raggiunge in un tubicino speciale dopo 1 h.

Se il sangue periferico prelevato è reso incoagulante e lasciato in una provetta, i suoi

globuli rossi tendono a sedimentare spontaneamente.

Già gli antichi greci osservarono che gli eritrociti del sangue periferico di persone gravemente

ammalate sedimentavano al fondo del contenitore più rapidamente degli eritrociti del sangue di persone normali con formazione di un

deposito scuro chiamato “bile nera”

In condizioni normali gli eritrociti hanno cariche negative

superficiali e non aggregano

Le proteine fibrose asimmetriche (fibrinogeno α e γ-globuline) determinando

una ragnatela tra le particelle, formano grossi aggregati e favoriscono la

sedimentazione.

Ma in condizioni patologiche aumentano le proteine di fase acuta…….

Leucocitosi

• 1 Mobilizzazione dal circolo e dal midollo • 2 Aumento della produzione midollare

Neutrofilia nelle infezioni battericheEosinofilia nelle allergie e nelle infestazioni (asma bronchiale, parassiti)

Linfocitosi e monocitosi nelle infezioni virali (mononucleosi, parotite, rosolia)

LA FEBBRE

• Aumento della temperatura corporea (iperpiressia) per alterazione della termoregolazione dovuta all’azione delle citochine proflogistiche

La febbre

• Temperatura corporea è regolata da un nucleo nell’ipotalamo anteriore che funziona come un termostato

• La febbre si sviluppa quando il termostato è regolato ad una temperatura più alta

• Citochine responsabili:TNF, IL1, IL6, MIP1 che inducono la produzione di PGE2 nell’ipotalamo

La Febbre

• Innalzamento temperatura da 1 a 4°C• Aumento efficienza Killing• Blocco replicazione microrganismi• Citochine coinvolte: IL1, IL6, TNF-alfa detti

pirogeni endogeni prodotti anche dai leucociti• Segnali trasmessi al cervello anche via nervo

vago: ipotalamo anteriore-posteriore-centro vasomotore

Ipertermia Febbrile

Ipertermia non febbrile:Alterazione dell’equilibrio di assorbimento e di dispersione termico

Ipertermia, esempi

• Colpo di calore

• Colpo di sole

Soggetti a rischio: alterazione della termodispersione (sudorazione, insuff.cardiaca con riduzione flusso ematico superficie)

Sintomatologia: cefalea, sudorazione, ipertermia, turbe psichiche

Ipertermia

• Aumento della temperatura non è dovuta ad una regolazione alterata del “termostato” ipotalamico

• La dispersione non è adeguata alla produzione o all’assunzione di calore

LA FEBBRE: ALTRO MECCANISMO

• Inoculazione endovenosa organismi gram- produce brividi e rapido aumento temperatura: pirogeni batterici--rilascio dai macrofagi di IL1,TNF,MIP1

• sintesi di PGE2 Ipotalamo,aumentoTemperaturaMuscolatura, catabolismo proteine

Pirogeni esogeni

• Endotossine dei batteri gram-negativi• Batteri gram-positivi e attivatori fagocitosi• Alcuni virus• Agenti farmacologici, steroidi, antiblasticiI pirogeni batterici sono stabili al calore….le

inoculazioni endovenose devono essere sterili ma anche apirogene

Pirogeni endogeni

• IL1, IL6, TNF alfa, interferoni• Prodotti dai leucociti• Ma anche endotelio, miociti, cellule nervose• Stimolano rilascio PGE, NO,che agiscono sulle

cellule cerebrali

Patogeno

(pirogeno esogeno)

Risposta Infiammatoria

Produzione citochine (pirogeno endogeno)

Produzione PGE2:

effetto sui centri regolatori

Aumento temperatura di riferimento

TNFalfa/IL6FegatoProteine di fase Acuta

Attivazione del complemento,

opsonizzazione

Midollo osseo/endotelio

Mobilizzazione neu

Fagocitosi

Ipotalamo e grasso muscolo

Incremento temperatura corporea

Riduzione replicazione

Aumento processamento antigenico e risposta immunitaria acq.

Cellule Dendritiche

Migrazione ai linfonodi e maturazione

Risposta immunitaria acquisita

Effetti sistemici infiammazione

•Risposte endocrine e metabolicheProteine di fase acuta (fegato)

•Risposte sistema nervoso autonomo

•Risposte comportamentali

Effetti sistemici dell’ infiammazioneEffetti sistemici dell’ infiammazione

• FebbreFebbre• Reazione della fase acuta: Reazione della fase acuta:

Aumento C reactive protein (opsonine)Aumento C reactive protein (opsonine)Aumento proteina A e P amiloide (opsonine)Aumento proteina A e P amiloide (opsonine)Aumento proteine ComplementoAumento proteine ComplementoAumento proteine CoagulazioneAumento proteine CoagulazioneAumento produzione glucocorticordi con attivazione Aumento produzione glucocorticordi con attivazione risposta allo stress risposta allo stress

• LeucocitosiLeucocitosi• Aumento velocità eritrosedimentazioneAumento velocità eritrosedimentazione

La febbre

Cause: Infezione• Stadio Freddo: costrizione periferica,

pallore, brividi• Stadio Caldo: temperatura massima,

paziente asciutto e caldo. Bilancio fra calore perduto e quello formato. Ore, giorni.

• Fase di sudore: temperatura scende, calore intenso, sudore.

Valori normali leucociti

• Totale (per ml)• Neutrofili• Eosinofili• Basofili• Monociti• Linfociti

• 4000-11000• 60%• 3%• 0.6%• 4%• 33%

La Leucocitosi

• Numero leucociti aumenta fino a 15000/20000 cellule/mm3

• Aumento rilascio dal pool riserva midollare (IL1 e TNF)- aumento neutrofili immaturi- left shift

• Neutrofilia: inf, batteriche

Linfocitosi: mononucleosi, parotite, rosolia

Eosinofilia: asma bronchiale,parassiti

InflammationAmplification – left shift

Cause di leucocitosi neutrofila

• Fisiologiche: attività fisica,stress,• Infezioni: batteri, malattie fungine,

parassiti,virus• Infiammazioni: ustioni, necrosi, malattie del

collageno• Alterazioni metaboliche: Chetoacidosi,

gotta• Alcuni tumori, emorragie

Proteine di fase acuta

• Aumento C3• Aumento

ceruloplasmina• Aumento proteina C

reattiva• Aumento alfa-1-

antitripsina• Aumento fibrinogeno• Aumento SAA

• Difesa antibatterica• Scavenger radicali

liberi• Opsonina

• Inattiva proteasi cellulari

• Arresto emorragia• ???

Aumento della velocità di eritrosedimentazione (VES)

• In condizioni normali: densità eritrociti 1,09 simile a plasma 1,03. Sedimentazione eritrociti dopo 1hr 0-10mm(uomo) 1-15 (donna)

• In condizioni con danno tissutale: reazione di fase acuta- eritrociti=rouleaux per aumento fibrinogeno sulla superficie:aumento VES

• Test aspecifico, delayed

Infiammazione

Manifestazione sistemica infiammazione

• Shock – più comune nelle setticemie da Gram-negative (batteri nel sangue)in the bloodstream), anche se può avvenire nelle batteriemie da Gram-positivi• Lipopolysaccharide (LPS or endotoxin) dei

Gram-negatives produce I sintomi dello shock se iniettato negli animali

• TNF-produce un effetto analogo

Altri effetti sistemici

• Sonnolenza, mancanza appetito (citochine)

• Anemia (ridotta eritropoietina)

• Mialgia (aumento proteolisi muscolare da IL1 / PGE2)

Risposte sistema nervoso centrale

• Flusso ematico indirizzato dal distretto cutaneo al circolo vascolare profondo: diminuire dissipazione calore

• Aumento pulsazioni e pressione sanguigna

• Diminuzione sudorazione

Altre ipertermie

• Ipertermia maligna: ereditaria, autosomica dominante, aumento del Ca del reticolo sarcoplasmico muscoli scheletrici, mortale a seguito anestesia

• Ipertermia localizzata:da onde radio,per terapia dei tumori- necrosi cellulare

Inflammation

Systemic Manifestations of Inflammation

• Therapy for fever and inflammation targets arachidonic acid metabolism (aspirin)

• Therapy for shock focuses on fluid resuscitation, and proper selection of antibiotics (more to come later)

• Experimental therapy for shock using anti-TNF-, and other antibodies directed against cytokines, has, so far, failed to improve survival