TUMORI

NEUROENDOCRINI

E

MEN

Localizzazione delle cellule neuroendocrine

CELLULE SNEDCELLULE SNED

Contenuto di granuli Contenuto di granuli secretorisecretori

Classificazione dei tumori neuroendocrini (I)

1. Tumori endocrini ben differenziati **:funzionanti e non funzionanti

confinati alla mucosa-sottomucosa, non-angioinvasivi

2%

Classificazione dei tumori neuroendocrini (II)

3. Carcinomi endocrini scarsamente differenziati :tumori invasi e voluminosiPI>15% (Ki-67)

(esempi: tumori a piccole cellule – “small cell carcinoma” )

4. Tumori misti endocrino-esocrini

5. Lesioni “tumor-like”(Solcia et al.,OMS, 2000)

Tumori Carcinoidi(incidenza: 3-5/100.000/anno)

Frequenza % Prodotti secretoriForegut (10-15%)

Timo ACTH, CRF, GHRH, ADHPolmone Serotonina, Istamina , Gastrina,

Calcitonina, Tachichinine, CgA,HCGα/β

Stomaco CgA, Histamina, Gastrina, Serotonina , Gastrocalcina

Duodeno Gastrina, Somatostatina, CgA

Midgut (20-60%)Appendice Prodotti secretori sconosciutiIleoCeco Serotonina, Tachichinine , CgAColon ascendente

Hindgut (25-30%)Colon CgA, PP, HCGaRetto PYY, Somatostatina

}

• CARCINOIDI

• INSULINOMI

• GASTRINOMI

• VIPOMI

• GLUCAGONOMI

• SOMATOSTATINOMI

• GRF-OMI

Sindrome clinica legata alla iperproduzione di peptidi

TUMORI NEUROENDOCRINI FUNZIONANTI

SINDROME DA CARCINOIDE(Incidenza: 0,5/100.000/anno)

Sindrome causata da tumore neuroendocrino differenziato:

– Flushing, diarrea, scompenso cardiaco destro e, talora, broncocostrizione, perdita di peso, sudorazione, lesioni cutanee pellagroidi-simili

– La sintomatologia dipende dalla estensione e dalla sede della massa tumorale e dalla liberazione in circolo dei vari prodotti di secrezione (serotonina, istamina, bradichinina, prostaglandine, ecc)

– Marcatori biochimici: Serotonina plasmatica, acido 5-idrossi-indol-acetico urinario, cromogranina A, enolasi neurono-specifica (NSE), vari ormoni

SINDROME DA CARCINOIDE

ATIPICA 5%

Flushing prolungatoCefaleaLacrimazioneBroncocostrizione

TIPICA 95%

Flushing DiarreaAsmaFibrosi cardiaca

GASTRINOMA and Zollinger Ellison Syndrome

UlcersReflux symptomsDiarrhea

SYMPTOMS and SIGNS TUMOR DISTRIBUTION

< 10%

20%

60-80%

VIPOMA

Watery DiarrheaHypokaliemia Hypoachlorhydria HypercalcemiaFlushing

TUMOR DISTRIBUTION

SYMPTOMS and SIGNS

~5-10%

~90%

GLUCAGONOMA

Migratory Necrolityc ErythemaDiabetesWeight loss TUMOR DISTRIBUTION

SYMPTOMS and SIGNS

14%51%

22%

SOMATOSTATINOMA

Cholelithiasis DiabetesDiarrhea/Steatorrhea

TUMOR DISTRIBUTIONSYMPTOMS and SIGNS

57%43%

• CARCINOIDI

• INSULINOMI

• GASTRINOMI

• VIPOMI

• GLUCAGONOMI

• SOMATOSTATINOMI

• GRF-OMI

Sindrome clinica legata alla iperproduzione di peptidi

TUMORI NEUROENDOCRINI FUNZIONANTI

M.E.N. (Multiple Endocrine Neoplasia)Definizione

Gruppo di Neoplasie che hanno in comune le seguenti

caratteristiche:

1. Secernono uno o più Peptidi o BioAmine

2. Sono Tumori in genere benigni, con effetti clinici

indotti da ipersecrezione di ormoni

3. I Tumori compaiono abbastanza precocemente

interessando spesso più organi endocrini

4. Esiste la possibilità di trasformazione maligna

5. Eredità con modello autosomico dominante

M.E.N. di tipo 1: caratteristiche comuni

• Iperplasia paratiroidea (85-90%)

• Tumori pancreatici (30-80%)

• Adenomi ipofisari (15-50%)

• Adenomi corteccia surrenalica (10-15%)

• Adenomi tiroidei (5-20%)

• Carcinoidi (5% ?)

• Lipomi (5%)

• Carcinoidi timici ?

““ two hittwo hit”” model of tumour developmentmodel of tumour development

inherited (germline) inactivation of one copy of a tumour suppressor gene

(FIRST HIT)(FIRST HIT)

subsequent (somatic) mutation

(SECOND HIT)(SECOND HIT)

inherited syndrome associated tumor development

FMTC: FMTC: MTCMTC

MEN 2A: MEN 2A: MTC + Parathyroid adenoma or hyperplasia + MTC + Parathyroid adenoma or hyperplasia + FeoFeo

MEN 2B: MEN 2B: MTC + MTC + FeoFeo + + MarfanoidMarfanoid HabitusHabitus + + NeuromatosisNeuromatosis

MEN 2A and MEN 2A and CutaneusCutaneus Lichen Lichen AmiloidosisAmiloidosis

MEN 2A and MEN 2A and HirschsprungHirschsprung’’ss diseasedisease

MEN 2 CLINICAL VARIANTSMEN 2 CLINICAL VARIANTS

MEN 2A

Carcinoma midollare della tiroide 90-100%

Iperplasia delle paratiroidi 10-50%

Feocromocitoma bilaterale 40-50%

MEN 2B

Carcinoma midollare della tiroide 90-100%

Feocromocitoma bilaterale 50-70%

Neuromi mucosi 90%

Correlazioni strutturaCorrelazioni struttura--funzione nei diversi mutanti funzione nei diversi mutanti di RETdi RET