Presentazione di PowerPoint · 1 solo allele mutato : talassemia minor (anemia lieve, riduzione...

ANEMIE

1Prof AM Vannucchi-AA2010-11

Anemia

• Valore di Hb <14 g/dL nell’uomo e <13 g/dL nelladonna

• Ampia variabilità fisiologica in rapporto all’età,altitudine, etnia, etc

• Non è una diagnosi, ma solo l’inizio di un iterdiagnostico che deve portare alla caratterizzazionedell’anemia

• Astenia, facile affaticabilità, tachicardia, dispnea dasforzo, difficoltà di cencentrazione, pallore. Latolleranza dipende dalla velocità con cui l’anemia sidetermina, dalla durata, dall’età del soggetto, dallecondizioni generali, dalla causa stessa dellaanemia,…. 2

Prof AM Vannucchi-AA2010-11

BFU-E CFU-E ERITROBLASTI

PROGENITORI PRECURSORIERITROIDI

Epo- DIPENDENTE

•Commissionamento•Proliferazione•Maturazione•Apoptosi

EPO-R<100

1,100

c-Kit


EPO

IPOSSIA

Fe

SINTESI EPO

DEPOSITI MARZIALI

EMOPOIESI

EMOCATERESI6Prof AM Vannucchi-AA2010-11

Prof AM Vannucchi-AA2010-11 7

emocromo

Emoglobina

Numero dei gobuli rossi

Ematocrito

MCV=volume corpuscolare medio

RDW= red cell distribution width o distribuzione dei volumi delle

emazie

Formula leucocitaria

Forma dei globuli rossi, schistociti

Morfologia leucociti e piastrine

INDICATORI DI ERITROPOIESI - I

• CONTA RETICOLOCITI Valutano la funzionalità

dell’ERITRONE, cioè dell’unità funzionale costituita da eritrociti circolanti

e loro precursori

• Colorazione sopravitale blu di metilene (1-1.5%)

• Analisi citofluorimetrica (60x109/L; L, H, M fractions)

• FERROCINETICA (turnover plasmatico del 59Fe; curve di

sopravvivenza)

Indice reticolocitario = %reticolociti x Hct paziente x ½ *

Hct normale(45)* Fattore correzione per il

rilascio prematuro


INDICATORI DI ERITROPOIESI - II

• ERITROPOIETINA SIERICA

• RECETTORI SOLUBILI PER LA TRANSFERRINA (TfR)

ERITROBLASTO

Golgi

EME

GLOBINE

Hb

FERRITINA

•TfR presente su tutte le cellule

•>80% si trova sugli eritroblasti

•Equilibrio tra forma di membrana

e quella solubile

•Correlato con i livelli di Fe



ANEMIA

reticolociti

IPORIGENERATIVA IPERRIGENERATIVA

VCM

•Normocitica

•Microcitica

•Macrocitica

Post emorragica

Da sequestro splenico

emolitica

CLASSIFICAZIONE FUNZIONALE DELLE ANEMIE

IPOPROLIFERAZIONE

ALTERATA MATURAZIONE *

•Alterata sintesi Hb

•Alterata sintesi DNA

* Eritropoiesi inefficace

ANEMIE DA ALTERATA PRODUZIONE

•PER INFILTRAZIONE MIDOLLARE

•ANEMIA APLASTICA E APLASIA

•DA ALTERATA PROLIFERAZIONE E MATURAZIONE

•Anemia malattie croniche, disordini endocrini

•Sindromi mielodisplastiche

•DA ALTERATA SINTESI DEL DNA

•Da carenza di folati, vit B12

•Difetti congeniti

•DA ALTERATA SINTESI DELL’HB

•Anemia sideropenica

•Talassemie

•Emoglobinopatie (HbS, Hb instabili, metemoglobinemia)


ANEMIE-PATOGENESI

ANEMIE DA ALTERATA DISTRUZIONE

•DA DIFETTO INTRAGLOBULARE

•Difetto di membrana

•Sferocitosi ereditaria

•Ellissocitosi ereditaria

•Da carenza enzimatica (G6PDH, PK)

•DA DIFETTO EXTRAGLOBULARE

•Da autoanticorpi

•Stress meccanico (microangiopatie, protesi valvolari,

emoglobinuria da marcia)

•Chimici/fisici (piombo, aresenico, rame, ustioni, veleni)


Anemia sTfR Reticolociti EPO

Ipoproliferativa , *

Eritropoiesi

inefficace

Emolisi

* in caso di produzione inappropriata

INQUADRAMENTO FUNZIONALE DELLE ANEMIE


Altri test utili per l’inquadramento di una anemia

• Esame morfologico dello striscio

• Test di Coombs D & I

• Dosaggio vitamina B12, acido folico

• Autoanticorpi anti-FI

• Dosaggio sideremia, ferritina, transferrina

• Elettroforesi/HPLC della Hb

• Dosaggi enzimatici eritrocitari (G6PDH, PK)

• Test delle resistenze osmotiche globulari

• Test del siero acidificato (di Ham) & FACS CD59/55

• Valutazione striscio midollare e BOM

• Test genetici



ANEMIE IPORIGENERATIVE

MICROCITICA NORMOCITICA MACROCITICA

sideropenica In malattie croniche Carenza di vit. B12

talassemie Insufficienza renale Carenza di folati

Anemia aplastica mielodisplasie

Invasione midollare


Anemia sideropenica

Ridotto introito

malassorbimento

Stillicidio cronico:•Menorragie o fibromi uterini

•Ulcera gastrica

•Neoplasie gastro-enteriche

•Diverticolosi

•emorroidi


Ferro (sideremia)

Transferrina

Ferritina

18

Hb fisiologiche

EMOGLOBINE ADULTE:– A 2 β2 96-98%– A2 2,2 2-3.5%– F 2 2 <1%

EMOGLOBINE EMBRIONALI:– Gower 1 2 2

– Portland 2 2– Gower 2 2 2

Talassemie


http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/1/19/Hemoglobin.jpg


Talassemia

2 geni di globina per ogni cromosoma 16:meccanismo è la DELEZIONE

-/ silente

--/, -/- tratto talassemico: lieve anemia, riduzione MCV

--/- anemia moderata, riduzione MCV, splenomegalia

--/-- idrope fetale

b Talassemia

1 gene di globina b per ogni cromosoma 11:meccanismo è la MUTAZIONE

1 solo allele mutato : talassemia minor (anemia lieve, riduzione MCV, aumento

numero dei globuli rossi, aumento RDW)

Entrambi gli alleli mutati: talassemia major o intermedia (anemia grave con necessità

di trasfusioni, riduzione MCV, aumento numero dei globuli rossi, aumento RDW ,

aumento HbF, lesioni ossee, ittero, epatosplenomegalia)


Anemie normocitiche

Secondaria a neoplasie o stati infiammatori cronici

Meccanismi: produzione di citochine che deprimono

l’eritropoiesi, favoriscono l’accumulo di ferro nei

depositi (ferritina); riduzione della vita dei globuli rossi.

Alterazioni:

ferritina

Sideremia e transferrina

Insufficienza renale: ridotta secrezione EPO

Aplasia midollare/invasione midollare


Anemie macrocitiche

Deficit di acido folico

Deficit di vitamina B12

Carenza alimentare

Deficit di assorbimento

Defict nella sintesi del DNA


ANEMIE IPERRIGENERATIVE

Post emorragica

Da sequestro splenico

Emolitica

Da cause globulari Da cause extraglobulari

CONGENITE (difetti di

membrana, emoglobinopatie,

enzimopatie)

MECCANICA (protesi

valvolari, microangiopatie)

ACQUISITE (Emoglobinuria

parossistica notturna)

INFETTIVA (es. malaria)

IMMUNE

INDICATORI DI EMOLISI

• LDH

• Bilirubina Indiretta

• Aptoglobina

• Reticolociti

• Emosiderinuria


SFEROCITOSI EREDITARIA

Incidenza: 1:1000/ 1:2500

Disordine congenito

Sferociti nello striscio periferico

ANEMIE EMOLITICHE DA DIFETTO CONGENITO DI

MEMBRANA


Difetto congenito qualitativo o quantitativo di una proteina della membrana del GR

ETIOLOGIA

ANCHIRINA (chr 8) – SPECTRINA (chr 1) b - SPECTRINA (chr 14) PROTEINA DI BANDA 3(chr 17) PROTEINA 4.2 (chr 15)

Sono state descritte a carico di tali geni: Mutazioni puntiformi Difetti di “mRNA processing” Delezioni geniche


L’ aumentata fragilità di membrana provoca una riduzione dell’area di superficie e la formazione di

eritrociti di forma sferica scarsamente deformabili che vengono distrutti a livello splenico.

Le condizioni del microcircolo splenico (pH basso; bassi livelli di Glu e ATP; alti livelli di radicali liberi)

favoriscono il danno di membrana.

PATOGENESI

2/3 dei casi ereditarietà AD (soprattutto per difetti a carico dell’anchirina, seguita per frequenza dalla banda 3 e dallab-spectrina).

1/3 dei casi ereditarietà AR (difetti sia a carico dell’

- spectrina che della proteina 4.2).


DIAGNOSI Anamnesi familiare ed E.O.

Striscio di sangue periferico.

MCHC aumentato nel 50% dei pazienti a causa della disidratazione cellulare.

Indici di emolisi: aumento LDH; birilubina totale e indiretta; riduzione aptoglobina; reticolocitosi.


28

TEST DI HAM: misura in vitro la lisi di globuli rossi sospesi in soluzioni di osmolarità decrescente. Gli sferociti emolizzano più dei GR normali se sospesi in una soluzione ipotonica di NaCl.


CLINICAIl grado di emolisi è variabile, da pazienti asintomatici a pazienti

trasfusione-dipendenti.

FORMA CLASSICA: la maggior parte dei pazienti è asintomatica.

Anemia con reticolocitosi, ittero, calcolosi biliare (50%),

splenomegalia.

FORMA SEVERA: emolisi scarsamente compensata ed anemia

severa, ritardi di crescita, ritardo della maturazione sessuale,

emopoiesi extramidollare (pseudotumori), ulcere cutanee.

COMPLICAZIONI: coliche biliari, colecistiti e colangiti; crisi

emolitiche, aplastiche (coinfezione da Parvovirus B19) e

megaloblastiche (deficit di folati, soprattutto in gravidanza e

negli anziani); emocromatosi secondaria a supporto trasfusionale.


CLINICAIl grado di emolisi è variabile, da pazienti asintomatici a pazienti

trasfusione-dipendenti.

FORMA CLASSICA: la maggior parte dei pazienti è asintomatica.

Anemia con reticolocitosi, ittero, calcolosi biliare (50%),

splenomegalia.

FORMA SEVERA: emolisi scarsamente compensata ed anemia

severa, ritardi di crescita, ritardo della maturazione sessuale,

emopoiesi extramidollare (pseudotumori), facies talassemica,

ulcere cutanee.

COMPLICAZIONI: coliche biliari, colecistiti e colangiti; crisi

emolitiche, aplastiche (coinfezione da Parvovirus B19) e

megaloblastiche (deficit di folati, soprattutto in gravidanza e

negli anziani); emocromatosi secondaria a supporto trasfusionale.

Terapia: Splenectomia 30Prof AM Vannucchi-AA2010-11


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DEFICIT DI G6PDH

Mutazioni a carico del gene dell’enzima glucosio 6-fosfato

deidrogenasi, sul cromosoma X donne portatrici, maschi affetti

Le mutazioni riducono in misura variabile l’attività del gene

3 forme:

1. Emolisi cronica

2. Emolisi acuta

intermittente

(mediterraneo)

3. Nessuna riduzione della

vita del globulo rosso


EMOGLOBINOPATIE

ANEMIA FALCIFORME

mutazione puntiforme del gene della

b globina:HbS

Nella forme deossigenata

polimerizza e precipita, rendendo

rigida la membrana dell’eritrocita

Clinica: sintomi da occlusione del

microcircolo: crisi dolorose, infarti,

emolisi cronica

Dg: striscio di sangue periferico,

elettroforesi dell’Hb


AUTOIMMUNI

Da isoanticorpi: post-trasfusionale

emolitica del neonato

Da autoanticorpi:

•caldi (si formano e reagiscono a 37°C)

•freddi (crioagglutinine, reagiscono a T<37°C)

•bifasici (ab si attivano con l’esposizione al freddo, ma attivano il

complemento a 37°C)


EMOGLOBINURIA PAROSSISTICA NOTTURNA

Patologia clonale della cellula staminale ematopoietica che rende i

globuli rossi più sensibili alla lisi mediata da complemento

Deficit di proteine transmembrana (PIG)

Frequentemente associata ad anemia aplastica

Dg: espressione di CD55/59 aberrante , valutata all’immunofenotipo

Emolisi cronica intravascolare, particolarmente frequente durante la

notte, probabilmente per variazioni del pH

Aumentato rischio trombotico

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