Prof Sergio leoniASMN Reggio Emilia

U.O. UROLOGIAU.O. UROLOGIA

Arcispedale Santa Maria NuovaArcispedale Santa Maria Nuova

Reggio nell’EmiliaReggio nell’Emilia

Prof. Sergio Leoni

Ripresa di malattia dopo trattamento definitivo: poche certezze, molto dubbi

Quando è ripresa di malattia?

È ripresa locale o a distanza?

Quando e come trattare la ripresa di malattia?

USA: 90% CaP clinici sono sottoposti a trattamento radicale locale

Ripresa BiochimicaRipresa Biochimica

8aa(Pound et al.)

30% 10 anni

MORTEMORTEMETASTASIMETASTASI 5aa (13 aa)

(Freedland et al.) 16aa

Storia naturale tipica del Cap RB è Storia naturale tipica del Cap RB è lenta (bassa mortalità cancro lenta (bassa mortalità cancro specifica)specifica)

Ma in Alcuni casi ho precoce RB Ma in Alcuni casi ho precoce RB (<1aa) con alta mortalità cancro (<1aa) con alta mortalità cancro specificaspecifica• Quando?Quando?• Quali Fattori di rischio?Quali Fattori di rischio?

Storia naturale tipica del Cap RB è Storia naturale tipica del Cap RB è lenta (bassa mortalità cancro lenta (bassa mortalità cancro specifica)specifica)

Ma in Alcuni casi ho precoce RB Ma in Alcuni casi ho precoce RB (<1aa) con alta mortalità cancro (<1aa) con alta mortalità cancro specificaspecifica• Quando?Quando?• Quali Fattori di rischio?Quali Fattori di rischio?

Ripresa di malattia dopo trattamento definitivo: poche certezze, molto dubbi

Quando è ripresa di malattia?

È ripresa locale o a distanza?

Quando e come trattare la ripresa di malattia?

Quando è ripresa di malattia dopo PR?

Definizione di successo del trattamento: PSA non dosabile dopo 28gg Ripresa:Ogni PSA dosabile dopo iniziale “azzeramento”

[PSA best practice policy – AUA, 2000]

Nella pratica clinica non è risultato applicabile:Misurazioni del PSA non accurate a valori molto bassi Possibile produzione ectopica di PSAGhiandole di IPB residue a RP

pg. 54

Quando è ripresa di malattia dopo PR?

≥ 0,2ng/mL 100% progr. entro 3 anni [Freedland SJ, Urology 2002]

> 0,4ng/mL 70% progr. entro 3 anni vs 49% < 0.3 [Pound CR, JAMA 1999]

≥ 0,4ng/mL 90% progr. vs 49% ≥ 0,2ng/mL [Amling CL, J Urol 2001]

Non esiste una definizione universalmente accettata

National Comprehensive Cancer NetworkNational Comprehensive Cancer Network

Quando è ripresa di malattia dopo PR?

CONCLUSIONI

0,2 ng/ml Allarme Rosso

follow up

ravvicinato

0,4 ng/ml Quasi Certezza ragionare in

termini di ripresa di

malattia, decisioni

diagnostico/terapeutiche

Quando è ripresa di malattia dopo RT?

Non c’è un valore standard di definizione di successo

• Livello di nadir del PSA dipende anche da volume della prostata

• Decremento lento del PSA: Tempo al nadir (17-32 mesi, valore mediano > 24 mesi).

• PSA bounce nei 24 – 36 mesi successivi alla RT

• Nadir influenzato della eventuale T.Ormonale neoadiuvante e adiuvante

Ripresa di malattia dopo trattamento definitivo: poche certezze, molto dubbi

Quando è ripresa di malattia?

È ripresa locale o a distanza?

Quando e come trattare la ripresa di malattia?

Biopsie perianastomotiche?

Se negativa non vuol dire assenza di recidiva locale

Non è diagnostica con valori di PSA utile per RxT di salvataggio

Se negativa non vuol dire assenza di recidiva locale

Non è diagnostica con valori di PSA utile per RxT di salvataggio

Perché perdere tempo e correre il rischio di complicanze se non è clinicamente efficace?

Perché perdere tempo e correre il rischio di complicanze se non è clinicamente efficace?

Diagnostica per immaginio

Medicina nucleare

Prostascint non disponibile in Italia

TC utile se PSA >20ng/ml [Seltzer MA, J Urol 1999]

Scintigrafia utile se PSA >30ng/nl [Pound CR, JAMA 1999])

TC utile se PSA >20ng/ml [Seltzer MA, J Urol 1999]

Scintigrafia utile se PSA >30ng/nl [Pound CR, JAMA 1999])

PET C-Colina non è diagnostica con valori di PSA utile per RxT di salvataggio

PET C-Colina non è diagnostica con valori di PSA utile per RxT di salvataggio

Ricerca della sede della RBRicerca della sede della RBPET PET (18F-colina o 11C-acetato)(18F-colina o 11C-acetato)

non può essere raccomandata come standard diagnostico

È eventualmente più sensibile per le L+ o M+

MRI con sonda endorettaleMRI con sonda endorettale è più utile, soprattutto nei pazienti a bassa probabilità di M+

Come fare diagnosi di sede di malattia dopo PR?

Cinetica del PSA– Tempo di comparsa della RB– Pattern di crescita PSA velocity,

PSA log slope, PSA Doubling Time

Fattori predittivi istologici – Gleason score,– stadio patologico, – margini chirurgici

Numerosi studi, su vaste casistiche di PR, hanno rilevato la correlazione tra sede di ripresa di malattia e fattori predittivi (Partin AW, Urology 1994; Trapasso JG, J Urol 1994; Patel A, J Urol 1997; Ornstein DK, Urol Clin North Am 1998; Han M, J Urol 2001; Roberts SG, Mayo Clin Proc 2001)

PSA pre PR

Margini coinvolti

PSA attuale

Invasione vescicole

Gleason S. Patologico

Extracapsularità

PSA slope

PSA velocity

Diagnosi di sede di ripresa di malattia dopo RT

??

??

Ripresa di malattia dopo trattamento definitivo: poche certezze, molto dubbi

Quando è ripresa di malattia?

È ripresa locale o a distanza?

Quando e come trattare la ripresa di malattia?

Ripresa locale di malattia dopo PR

RxTerapia:RxTerapia: riduce la % di progressione biochimica

La finestra per intervenire è significativamente stretta La finestra per intervenire è significativamente stretta

Chirurgia Brachiterapia Crioterapia

Sopravvivenza libera da progressione a 5 anni >60% Sopravvivenza libera da progressione a 5 anni >60% Sopravvivenza libera da progressione a 5 anni >60% Sopravvivenza libera da progressione a 5 anni >60%

Morbidità della PR di salvataggio

Incontinenza urinaria (no pads) 44-61%

Lesione rettale 2-5%

Stenosi dell’anastomosi 22-30%

Casistiche del MSKCC e Mayo Clinic dopo curva di apprendimento

Proposta a pazienti selezionati, motivati e disposti a accettare l’alto rischio di morbidità

Proposta a pazienti selezionati, motivati e disposti a accettare l’alto rischio di morbidità

Sopravvivenza libera da progressione a 5 anni ~35%

Casistiche datateComplicanze relativamente

frequenti

Sopravvivenza libera da progressione a 5 anni ~35%

Casistiche datateComplicanze relativamente

frequenti

Impotenza 86%, Incontinenza 11%, Urge incontinence 6%

Impotenza 86%, Incontinenza 11%, Urge incontinence 6%

In conclusione i risultati delle terapie di salvataggio dopo RT sono poco soddisfacenti……aspettando l’HIFU…..

In conclusione i risultati delle terapie di salvataggio dopo RT sono poco soddisfacenti……aspettando l’HIFU…..

Ripresa di malattia a distanza

Trattamento ormonale precoce?Trattamento ormonale precoce?

• Il primo studio che documenta un beneficio della T. precoce nella ripresa biochimica dopo RP, per il momento solo nei pz. ad alto rischio

• Livello di Evidenza non elevato

• Il primo studio che documenta un beneficio della T. precoce nella ripresa biochimica dopo RP, per il momento solo nei pz. ad alto rischio

• Livello di Evidenza non elevato

Terapia PrecocePSA compreso fra

0,2-5ng/mL

Terapia PrecocePSA compreso fra

0,2-5ng/mL

Fattori predittivi

PSA-DT< 3 mesiPSA-DT< 3 mesi45-70%45-70%

PSA-DT>3 mesiPSA-DT>3 mesi<10%<10%

Mortalità Cancro Specifica Mortalità Cancro Specifica a 5 annia 5 anni

Stratificare i pazienti

PSA-DTGleason Score

Tempo di RB post PR

1)1) Terapia Rapida e aggressiva per pz ad Terapia Rapida e aggressiva per pz ad alto rischioalto rischio

2)2) Risparmiare pz a basso rischioRisparmiare pz a basso rischio

Stratificare i pazienti

PSA-DTGleason Score

Tempo di RB post PR

1)1) Terapia Rapida e aggressiva per pz ad Terapia Rapida e aggressiva per pz ad alto rischioalto rischio

2)2) Risparmiare pz a basso rischioRisparmiare pz a basso rischio

Qual è il migliore approccio per la gestione del paziente con carcinoma

prostatico in stadio avanzato?

HRPC:Rising PSA

CASO CLINICO I

Status Sig. M.

• Nato in Italia nel 1936• Individuo sano, non sottoposto a terapie• Sposato, 2 figli e 5 nipoti

Medico di Medicina Generale presso un’azienda ospedaliera• 06/99: Il paziente ha 63 anni e si sottopone ad esplorazione

digito-rettale (DRE). La DRE rivela un’area di indurimento nel lobo destro della prostata.

• PSA: 9.1 ng/mlGleason Score: 7 (3 + 4)– a destra 2/4 prelievi positivi e a sinistra 0/4.

Classificazione TNM: cT2aNxM0

Gleason 3 + 4

Grado istologico

DOMANDA 1

Date le notizie anamnestiche e diagnostiche, quale scelta terapeutica ritiene più opportuna?

• Prostatectomia Radicale

• Radioterapia

• Watchful Waiting

• Altre opzioni terapeutiche

Radioterapia (trattamento scelto per il paziente)

• valida opzione nel trattamento dei pazienti affetti da tumore prostatico di stadio da I a III.

• importanti tassi di controllo locale – 85 ed il 96% T1b-T2 – 58 e il 65% T3.

Il Paziente, per motivi personali ha deciso di non essere sottoposto ad

intervento chirurgico.

Prostatectomia Radicale (alternativa terapeutica)

• PR in (T2, PSA<10 ng/ml), un’opzione molto valida anche in presenza di tumori poco differenziati.

(Il Paziente, per motivi personali ha deciso di non essere sottoposto ad intervento chirurgico).

Watchful Waiting (alternativa)

• 35-55% in stadio T2a non trattati • 70% in stadio T2b non trattati PROGREDISCE A 5 ANNI.

Studio prospettico ha confrontato la prostatectomia radicale con il watchful waiting. Dopo 10 anni sicuro vantaggio per la RRP

• sopravvivenza globale, • cancro-specifica• riduzione del rischio di progressione locale e di

localizzazioni a distanza a

Terapia• Il paziente rifiuta la Prostatectomia Radicale.

• 07/99 – 08/99radioterapia convenzionale con frazionamento di 2 Gy/die:

(40 Gy prostata + vescicole seminali (30 Gy prostata)

Alla 4^ settimana diarrea di intensità moderata (trattata farmacologicamente) che scompare nell’arco di qualche settimana

• il paziente resta asintomatico.08/00 PSA: 0.5 ng/mL

Cinetica del PSA

PS

A (

ng

/mL

)

PSA evolution

012345678

Ott-03

Nov-03

Dic-0

3

Gen-0

4

Feb-0

4

Mar

-04

Dopo 3aa nel 2003, Incremento del PSA.

10/03: 2.2 ng/mL• 02/04: 6.1 ng/mL• 03/04: 7.2 ng/mL• Il PSADT è pari a 2.9 mesi.

• Il paziente è in pensione, gioca a golf.

• asintomatico. • TAC della pelvi, RX torace

e Scintigrafia ossea risultano negative.

DOMANDA 2

Quale trattamento terapeutico suggeriresti ora?

• Chemioterapia• Ormonoterapia• Radioterapia• Altre opzioni terapeutiche

Ormonoterapia (trattamento scelto per il paziente)

• LHRHa.• La deprivazione androgenica rappresenta il

trattamento di scelta nei pazienti con malattia metastatica o non alla luce della stretta dipendenza ormonale delle neoplasie prostatiche.

• L’utilizzo degli analoghi LHRH e degli antiandrogeni con diverse modalità e tempistiche permette di fornire al paziente una corretta terapia medica.

Chemioterapia (alternativa terapeutica)

Allo stadio attuale nessun studio di fase III ha ancora evidenziato un valore aggiunto della chemioterapia in questo specifico setting di pazienti potenzialmente ormonosensibili.

Radioterapia (alternativa terapeutica)

Generalmente i pazienti che mostrano una ricaduta dopo il trattamento radioterapico, vengono in genere avviati ad un trattamento ormonoterapico, nonostante non sia stato provato un suo vantaggio in termini di sopravvivenza. Anche se i risultati sono ancora limitati, è possibile che pazienti selezionati possano essere avviati a prostatectomia o brachiterapia di salvataggio.

Andamento PSA

PSA evolution

00,5

11,5

22,5

Sett-0

4

Nov-04

Gen-0

5

Mar

-05

Mag

-05

Lug-05

PS

A (

ng

/mL

)

04/04: Il paziente vienesottoposto a trattamentofarmacologico con LHRH analoghi

Valori PSA:• 09/04: 0.5 ng/mL• 01/05: 0.8 ng/mL• 05/05: 1.9 ng/mL• 07/05: 2.7 ng/mL• Il PSADT è pari a 4.1 mesi.• Il paziente lamenta vampate di calore

(rifiuta l’assunzione di progestinici) e il dolore mammario è di media intensità.

DOMANDA 3Quale trattamento terapeutico suggeriresti ora?

• Blocco Androgenico Totale (BAT)

• Ormonoterapia, continuazione con A-LHRH

• Radioterapia

• Chemioterapia

• Altre opzioni terapeutiche

Blocco Androgenico Totale (BAT) (trattamento scelto per il paziente)

Il paziente è stato trattato mediante l’aggiunta di antiandrogeni (BAT)

• L’utilizzo combinato di A-LHRH ed antiandrogeni consente di antagonizzare efficacemente l’attività del testosterone circolante.

• AA + LHRHa rappresenta la prima opzione di scelta dopo un aumento del valore del PSA anche se non esistono risultati importanti in termini di durata della risposta e OS.

Ormonoterapia – A-LHRH (alternativa terapeutica)L’aumento dei valori del PSA indica chiaramente una selezione dei cloni cellulari ormonoresistenti. Si suggerisce perciò di intraprendere una scelta alternativa.

Radioterapia (alternativa terapeutica)

Generalmente i pazienti che mostrano una ricaduta dopo il trattamento radioterapico, vengono in genere avviati ad un trattamento ormonoterapico, nonostante non sia stato provato un suo vantaggio in termini di sopravvivenza. Anche se i risultati sono ancora limitati, è possibile che pazienti selezionati possano essere avviati a prostatectomia o brachiterapia di salvataggio.

Chemioterapia (alternativa terapeutica)

Nonostante il medico abbia scelto di proseguire con una terapia comprensiva di antiandrogeni e LHRHa (BAT), l’opzione chemioterapica è giustificabile e ragionevole nell’ottica di intervenire attivamente sui cloni cellulari che stanno rapidamente modificando le proprie caratteristiche cellulari verso lo stato di ormonorefrattarietà.

Terapia

07/05: viene aggiunto il trattamento con antiandrogeni (+AA)

• 09/05: PSA 1.1 ng/mL• 12/05: PSA 1.2 ng/mL• 03/06: PSA 1.5 ng/mL• 08/06: PSA 4.9 ng/mL• Il PSADT è pari a 5.1 mesi.

Tests biochimici di funzionalità epatica nella norma.

08/06: viene sospeso il trattamento con antiandrogeni (-AA)

Andamento PSA

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

giu-0

5

ago-0

5

ott-05

dic-0

5

feb-0

6

apr-0

6

giu-0

6

ago-0

6

ott-06

dic-0

6

PS

A (

ng

/mL

)

+AA -AA

Valori PSA

• 10/06: PSA 4.1 ng/mL

• 12/06: PSA 8.8 ng/mL

Status Sig. M.• 10/06: PSA 4.1 ng/mL; 12/06: PSA 8.8 ng/mL• PSADT è pari a 1.8 mesi• Al paziente vengono somministrati LHRH analoghi da 32 mesi• Il paziente lamenta solamente dolore mammario • 12/06: Testosterone 0.4 ng/ml• Controllo medico nella norma• TAC addome e TAC torace negative• Scintigrafia ossea negativa• BMD nella norma • Performance status ECOG 0• Il paziente è preoccupato per rapido incremento del valore del PSA• gioca a golf regolarmente

Il paziente può essere considerato ormonoresistente?

• Sì• No

DOMANDA 4

Il paziente può essere considerato ormonoresistente metastatico?

• Sì• No

DOMANDA 5

Ritieni opportuno la somministrazione di una terapia chemioterapica in questo momento?

• Sì

• No

• Clinical Trial (solo se il paziente partecipa ad uno studio clinico)

DOMANDA 6

L’opzione Chemioterapica è un’opzione valida visto che esiste la ragionevole possibilità che si stiano sviluppando delle micrometastasi.

Considerando che il paziente non è ufficialmente metastatico, la chemioterapia può essere meglio utilizzata all’interno di un trial clinico.

Sono in corso dei trials atti a valutare l’opzione terapeutica in un setting di pazienti ad alto rischio non ancora metastatici.

Evidenze e Prospettive della Chemioterapia

Uno studio randomizzato multicentrico di Fase III TAX 327 ha verificato la tollerabilità e l’efficacia di Docetaxel nei pazienti affetti da carcinoma della prostata metastatico ormono-refrattario. Sono stati randomizzati complessivamente 1006 pazienti con KPS60 nei seguenti gruppi terapeutici:

- DOCETAXEL 75 mg/m2 ogni 3 settimane per 10 cicli- DOCETAXEL 30 mg/m2 somministrato ogni settimana per le prime 5 settimane di un ciclo di 6 settimane per un totale di 5 cicli-Mitoxantrone 12 mg/m2 ogni 3 settimane per 10 cicli.

Tutti i tre regimi terapeutici sono stati somministrati in combinazione con prednisone o prednisolone 5 mg due volte al giorno, di continuo.

I pazienti che hanno ricevuto Docetaxel ogni tre settimane hanno dimostrato una sopravvivenza globale significativamente più prolungata rispetto ai pazienti trattati con Mitoxantrone associata a beneficio clinico espresso in termini di risposta l dolore, normalizzazione dei livelli di PSA e qualità della vita.

Miglioramento nei parametri relativi ai benefici clinici (risposta al dolore, livelli di PSA, qualità della vita)

Docetaxel q3w: 45%

Docetaxel q3w: 22%

• Riduzione del 24% del rischio di morte• A distanza di 2 anni, il 37% dei pazienti è ancora in vita

Riferimenti:•Tannock IF, de Wit R, Berry WR et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004, 351: 1502-1512.• Berthold DR. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advancedprostate cancer: updated survival of the TAX327 study. 2007 Prostate Cancer Symposium Proc: abstr 147 (oral communication).

Docetaxel q3w: 35%

Evidenze e Prospettive della Chemioterapia