Poliartriti : diagnosi differenziale

Maurizio BenucciUOS Reumatologia

Nuovo Ospedale S.Giovanni di DioASL 10 Firenze

Artrite Reumatoide• Poliartrite simmetrica

con impegno dei polsi, MCF, IFP

• Le tenosinoviti sono manifestazioni extrarticolari che riducano la forza e flessibilità

• Le manifestazioni extrarticolari sono più frequenti nei FR +, il 50% dei soggetti ha noduli reumatoidi

Harris ED Jr, in Kelley WN, Harris ED Jr, Ruddy S et al, Textbook of Rheumatology. Vol 1. 4th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Company, 1993, pp 874-911. Anderson RJ, in Klippel JH (ed), Primer on the Rheumatic Diseases. 11th ed. Atlanta, Ga: Arthritis Foundation, 1997, pp 161-167.

Artrite Reumatoide: diagnosi precoce di Artrite ReumatoideArtrite Reumatoide: diagnosi precoce di Artrite Reumatoide

La presenza dei seguenti segni La presenza dei seguenti segni

e sintomi rende opportuno l’invio e sintomi rende opportuno l’invio

del paziente allo specialista del paziente allo specialista

reumatologoreumatologo

Tumefazione a carico di 3 Tumefazione a carico di 3

o più articolazioni, persistente o più articolazioni, persistente

da più di 12 settimane da più di 12 settimane

Dolore a livello dei polsi e delle Dolore a livello dei polsi e delle

piccolepiccole

articolazioni di mani e piedi: articolazioni di mani e piedi:

- metacarpo-falangee- metacarpo-falangee

- interfalangee prossimali - interfalangee prossimali

- metatarso-falangee - metatarso-falangee

Rigidità al risveglio superiore a 30 Rigidità al risveglio superiore a 30

min.min.

Ann Rheum Dis, 2002; J Rheumatol, 1999; Arthritis Rheum, 2002

ARTHRITIS & RHEUMATISMVol. 46, No. 2, February 2002, pp357-365DOI 10.1002/art.10117© 2002, American College of RheumatologyPublished by Wiley-Liss, Inc.

How to Diagnose Rheumatoid Arthritis Early

A Prediction Model for Persistent (Erosive) Arthritis

Henk Visser, Saskia le Cessie, Koen Vos, Ferdinand C. Breedveld, and Johanna M. W. Hazes

Early arthritis

self-limiting (60%)

persistent non-erosive (16%)

persistent erosive (24%)

Clinical and radiological criteria +IgM-RF > 5 IUAnti-CCP > 92 IU

Criteri ACR* (1987) per la classificazione dell’artrite reumatoide (AR)

Rigidità mattutina di almeno 1 ora

Artrite di 3 o più regioni articolari

Artrite delle articolazioni della mano

Artrite simmetrica

Noduli reumatoidi

Fattore reumatoide (FR) sierico

Tipiche alterazioni radiografiche

Arnett FC et al. Arthritis Rheum 31 (Suppl 1) : 315-324, 1988

* Per la diagnosi di AR devono essere soddisfatti almeno 4 dei 7 criteri; i primi 4 criteri devono essere presenti da almeno 6 settimane

Insorgenza dell’AR

Fallahi S et al, Clin Res 31:650A, 1983

Caratteristica Percentuale

Modalità d’insorgenza Rapida/intermedia

Subdola

46

54

Sede d’insorgenza Piccole articolazioni

Medie articolazioni

Grandi articolazioni

Combinazione

32

16

29

26

Pattern d’insorgenza Monoarticolare

Oligoarticolare

Poliarticolare

21

44

35

AR di tipo I

Poliartrite auto-limitante

Il 5%-20% dei pazienti visitati dai reumatologi presenta AR di tipo I

Per definizione i pazienti sono destinati a non soddisfare più i criteri di AR dopo 3-10 anni

Non è richiesto un trattamento a lungo termine

Meno del 5% dei pazienti risulta positivo al FR

Rapporto 1: 1 di HLA-DR4

Pincus T, Drugs 50(Suppl 1):1–14, 1995

AR di tipo II

Malattia a progressione minima

Il 5%-20% dei pazienti visitati dai reumatologi è affetto da AR di tipo II

Il 90%-100% dei pazienti è destinato a soddisfare i criteri di AR a distanza di 3-10 anni

Buona risposta al trattamento tradizionale, sebbene si possa verificare una progressione della malattia

Il 60%-90% dei pazienti risulta positivo al FR

Rapporto 3-5: 1 di HLA-DR4

Pincus T, Drugs 50(Suppl 1):1–14, 1995

AR di tipo III

Malattia progressiva

Il 60%-90% dei pazienti visitati dai reumatologi è affetto da AR di tipo III

Il 90%-100% dei pazienti è destinato a soddisfare i criteri di AR a distanza di 3-10 anni

Si ha di solito progressione di malattia nonostante il trattamento

Il 60%-90% dei pazienti risulta positivo al FR

Rapporto 3-5 : 1 di HLA-DR4

Pincus T, Drugs 50(Suppl 1):1–14, 1995

Artrite Reumatoide: diagnostica differenziale dell’Artrite Reumatoide all’esordioArtrite Reumatoide: diagnostica differenziale dell’Artrite Reumatoide all’esordio

Artriti reattive Artriti reattive (infezioni vie aeree superiori, infezioni genito-urinarie) (infezioni vie aeree superiori, infezioni genito-urinarie)

Artriti virali (HCV, HIV, parvovirus, rosolia)Artriti virali (HCV, HIV, parvovirus, rosolia)

Connettiviti (LES, sindrome di SjConnettiviti (LES, sindrome di Sjøøgren, sclerosi dermica)gren, sclerosi dermica)

Artriti da microcristalli (condrocalcinosi, gotta)Artriti da microcristalli (condrocalcinosi, gotta)

Artrite psoriasica e spondiloartriti sieronegative Artrite psoriasica e spondiloartriti sieronegative (spondilite anchilosante, artrite enteropatica) (spondilite anchilosante, artrite enteropatica)

Polimialgia reumaticaPolimialgia reumatica

Artriti in corso di altre affezioni (sarcoidosi, tireopatie,Artriti in corso di altre affezioni (sarcoidosi, tireopatie, endocardite infettiva, emocromatosi, diabete) endocardite infettiva, emocromatosi, diabete)

Sindromi paraneoplasticheSindromi paraneoplasticheS.I.R., Linee guida per la diagnosi precoce e la terapia dell’Artrite Reumatoide, 2004

Radiographic features of rheumatoid arthritis

• Periarticular soft-tissue swelling

• Juxtaarticular osteopenia

• Marginal erosions

• Joint-space narrowing

• Symmetric involvement

• Deformities in advanced disease

Artrite reumatoide

Lesioni evolutive

Progressione delle lesioni radiologiche all’avampiede

Basale

1 anno

3 anni

7 anni

Patients with rheumatoid arthritis in clinical care

Major adverse outcomes• Joint destruction• Disability• Premature mortality

Development of erosions in Rheumatoid arthritis• in 10–26% of patients within 3 months from the onset of disease• in over 60% of patients within 1 year• in about 75% of patients within 2 years

Prevention of structural damage• Synthetic DMARDs• Glucocorticoids• Biological agents

Smolen JS, Aletaha D Ann Rheum Dis. 2004

Long-Term Impact of Early Treatment onRadiographic Progression in Rheumatoid

Arthritis: A Meta-Analysis

• 12 clinical trials and observational studies from 1966 to 2004 examining the association between delay to treatment initiation and progressive radiographic joint damage in patients with RA disease duration <2 years and DMARD therapy of similar efficacy during followup.

• Patients treated early had a 33% reduction in long-term progression rates compared with patients treated later.

Finckh A Arthritis Rheum 2006

Radiographic Progression in RARadiographic Progression in RA

Wolfe. Arthritis Rheum. 1998.

Sco

reS

core

Disease duration (yr)

Total Sharp score (erosions + JSN)Total Sharp score (erosions + JSN)JSN scoreJSN scoreErosion scoreErosion score

00

2020

4040

6060

0 5 10 20

In the first years of the disease, under conventional therapy the median radiographic progression can be estimated to be 3 Sharp/van der Heijde

score units a year

early intervention in RA—a windowof opportunity

Mean change from baseline in total Sharp scores over time

RA disease duration

• 6 months (considered to be equivalent to early disease)

• 6–24 months (considered to be equivalent to intermediate disease duration)

• 24 months (considered to be long or longer disease duration).

Recommendations for use of selective and nonselective nonsteroidal antiinflammatory drugs: an American College of Rheumatology white paper Arthritis Rheum. 2008

Insufficiente accuratezza diagnostica dei criteri ACR 1987 nel discriminare pazienti con AR nelle fasi precoci di malattia

J Rheumatol 2002

In early arthritis, pooled sensitivity and specificity were 77% (68% to 84%) and 77% (68% to 84%) versus 79% (71% to 85%) and 90% (84% to 94%) in established arthritis

Ann Rheum Dis 2009

In early arthritis, pooled sensitivity and specificity were 80% (72% to 88%) and 33% (24% to 43%)versus 80% (71% to 85%) and 93% (86% to 97%) in established arthritis

Ann Rheum Dis 2009

Treatment strategy in ERATreatment strategy in ERA

EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biologicaldisease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis 2010

The 2010 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification

criteria for rheumatoid arthritis

Metodologia I nuovi criteri sono stati sviluppati in 3 fasi

successive:

• Valutazione dei dati di coorti di pazienti con artrite all’esordio

• Consensus tra esperti

• Sintesi e validazione preliminare dei criteri ottenuti

• Valutazione dei fattori rilevati alla prima osservazione di pazienti con artrite all’esordio che fossero associati ad una maggiore probabilità di inizio di una terapia con methotrexate (o altro DMARD) nel primo anno di follow-up– Dati da 9 registri di coorti di artriti precoci europei e canadesi,

includendo solo soggetti con almeno un’articolazione clinicamente tumefatta

Ann Rheum Dis 2010

Ann Rheum Dis 2010

Consensus tra esperti• Applicazione di tecniche di analisi decisionale per consenso tra un

pannello di 24 esperti europei e nordamericani esplorando I fattori ritenuti importanti nel prevedere l’evoluzione di un’artrite all’esordio in AR– Punto di partenza: esito della prima fase

– In primo luogo sono state identificate le caratteristiche della popolazione per l’applicabilità dei criteri

• presenza di almeno una articolazione clinicamente tumefatta ed esclusione di altra malattia responsabile dei sintomi

– In secondo luogo sono stati definiti i 4 domains da includere nei criteri:• Numero e sede delle articolazioni coinvolte

• Alterazioni sierologiche

• Indici di fase acuta della flogosi• Durata dei sintomi Neogi T Arthritis Rheum 2010

Neogi T Arthritis Rheum 2010

• Nella terza ed ultima fase è stata testata l’accuratezza diagnostica dei criteri identificati sulla base della prima e della seconda fase• In primo luogo sono stati modificati i punteggi di probabilità di

evoluzione in AR ottenuti nella seconda fase per renderli facilmente applicabili

• In secondo luogo i criteri ottenuti sono stati applicati a 3 diverse coorti di pazienti con artrite precoce per valutarne l’accuratezza nell’identificare pazienti che sarebbero stati trattati con DMARDs nel corso del primo anno di osservazione e per stabilire il migliore cut-off da applicare ai criteri

Aletaha D Arthritis Rheum 2010

Application of these criteria provides a score of 0–10, with a score of 6 being indicative of the presence of definite RA in 87-97% of cases

Criteri classificativi 2010 per l’AR

A. Coinvolgimento articolare• Articolazioni clinicamente dolenti o tumefatte, che

possono essere confermate attraversoil riscontro di sinovite con tecniche di imaging.

• Sono escluse dalla valutazione le interfalangee distali, le prime carpometacarpali e le prime metatarsofalangee.

• Grandi articolazioni” si riferisce a spalle, gomiti, anche, ginocchia e caviglie.

• Piccole articolazioni” si riferisce a metacarpofalangee, interfaangee prossimali, II-V metatarsofalangee, interfalangea dell’alluce e polsi.

• Altre articolazioni così come altre articolazioni non specificamente elencate (temporomandibilare, acromionclavicolare, sternoclavicolari)possono essere incluse in qualsiasi combinazione di grandi o piccole articolazioni,

Aletaha D et al. Arthritis Rheum 2010;62:2569

570 patients who presented with UA were selected from 1700 Leiden Early Arthritis Clinic patients, with recent-onset arthritis. Progression to RA or another diagnosis in this group was monitored for 1 year of followup

Autoantibody profiling as early diagnostic andprognostic tool for rheumatoid arthritis

prospective follow-up of an inception cohort of 200 patients with inflammatory joint disease of less than three months' duration

Nell VPK Ann Rheum Dis 2005

THE DIAGNOSTIC PROPERTIES OF RHEUMATOID ARTHRITIS

ANTIBODIES RECOGNIZING A CYCLIC CITRULLINATED PEPTIDE

Schellekens GA Arthritis Rheum. 2000

Criteri classificativi 2010 per l’AR

Score

B. Sierologia(è necessario almeno 1 test per la classificazione)

FR negativo e ACPA negativi 0

FR a basso titolo o ACPA a basso titolo 2

FR ad alto titolo o ACPA ad alto titolo 3

Aletaha D et al. Arthritis Rheum 2010;62:2569

- “Negativo”: valori di UI minori o uguali al limite superiore di normalità per il test di laboratorio impiegato- “Basso positivo”: valori superiori al limite superiore di normalità ma inferiore a 3 volte il limite stesso- “Alto positivo”: valori superiori a 3 volte il limite superiore del test impiegato- Laddove l’informazione per il FR sia disponibile solo come positivo o negativo, il positivo dovrebbe essere conteggiato come basso positivo

A Prediction Rule for Disease Outcome in Patients With

Recent-Onset Undifferentiated Arthritis

van der Helm-van Mil AHM Arthritis Rheum 2007

Clinical and serological patient characteristics associated withradiographic progression over the first years of disease in

very recent onset rheumatoid arthritis

Machold KP Rheumatology 2007

Criteri classificativi 2010 per l’AR

Score

C. Reattanti di fase acuta(è necessario almeno 1 test per la classificazione)

PCR normale e VES normale 0

PCR elevata o VES elevata 1

Aletaha D et al. Arthritis Rheum 2010;62:2569

- “Normale / elevato”: determinato dallo standard del laboratorio

Criteri classificativi 2010 per l’AR

Score

D. Durata dei sintomi

<6 settimane 0

≥6 settimane 1

Aletaha D et al. Arthritis Rheum 2010;62:2569

Durata dei segni o sintomi di sinovite(dolore, tumefazione, dolorabilità) riportati dal paziente a livello delle articolazioni clinicamente coinvolte al momento della visita, indipendentemente dalla terapia in atto

The 2010 ACR/EULAR Criteria for Rheumatoid Arthritis Perform Well in Prediction of Clinical RA Diagnosis at 6 Months in Very Early Arthritis Patients: Longitudinal Data from the NOR-VEAC Cohort. Mjaavatten MD Arthritis Rheum 62 November 2010 Abstract Supplement

. Sensitivity, specificity and likelihood ratios for clinical RA diagnosis for different cut-offs for the 2010 ACR/EULAR RA criteria.

Predicted probability of RA development for increasing number of points in the algorithm.

298 patients (50 % females, median age 46.6 years, median duration of joint swelling 39 days, anti-CCP/IgM rheumatoid factor positives 18.5 %/14.2 %) from the Norwegian Very Early Arthritis Clinic (NOR-VEAC) (swelling in>=1 joint with duration <=16 weeks, 18-75 years) were followed for 6 months and assessed for development of RA (clinical diagnosisAfter 6 months, 72 (24.2 %) patients had RA by the judgement of a rheumatologist (seropositive RA 45 (62.5 %)).

ACR/EULAR CLASSIFICATION CRITERIA FOR RA

Other classification criteria of definite RA

I criteri sono disegnati per la classificazione di pazienti alla prima valutazione tuttavia

• Possono essere classificati come AR anche pazienti con malattia erosiva tipica per artrite reumatoide con una anamnesi compatibile con i criteri 2010

• Possono essere classificati come AR anche i pazienti con malattia di lunga durata, compresi quelli con malattia inattiva (con o senza trattamento), che, sulla base di dati retrospettivi, abbiano precedentemente soddisfatto i criteri 2010

Arthritis Research & Therapy 2009, 11:R155

Performance of the 2010 ACR/EULAR criteria forrheumatoid arthritis: comparison with 1987 ACR

criteria in a very early synovitis cohort

22% 20% 3%

Cader MZ Ann Rheum Dis 2011

Performance of the 2010 ACR/EULAR criteria forrheumatoid arthritis: comparison with 1987 ACR

criteria in a very early synovitis cohort

62%38%

8%2%

Cader MZ Ann Rheum Dis 2011

• 82 of the 726 patients fulfilling the 1987 criteria did not fulfill the 2010 criteria.• 68% of the patients who fulfilled the 1987 criteria during the first year of disease but not at baseline did fulfill

the 2010 criteria at baseline. • In 18% of patients, use of the 2010 classification criteria also led to a revoked classification at 1 year. • The sensitivity and specificity of the 2010 criteria were 0.84 and 0.60, respectively, with MTX therapy as the

outcome and 0.74 and 0.74, respectively, with DMARD therapy as the outcome. • With persistent arthritis as the outcome, the sensitivity and specificity of the 2010 criteria were 0.71 and

0.65, respectively.

Arthritis Rheum 2011

ConclusioniNuovi criteri: principali vantaggi

• Facile applicabilità alla pratica clinica • Identificazione dei casi di AR nel setting

dell’artrite precoce con un’elevata accuratezza

– Questa caratteristica ne fa uno strumento indispensabile per lo studio dell’efficacia di terapie finalizzate alla prevenzione dell’espressione clinica dell’AR, come definita dai precedenti criteri

• Possibilità di leggere il punteggio 0-10 come probabilità incrementale di una terapia con DMARD

– In questo aspetto si evidenzia concretamente il legame tra criterio classificativo e strumento prognostico

ConclusioniNuovi criteri:criticità

• Sensibili, ma meno specifici • Definizione alternativa di AR

- Non viene data alcuna definizione di “erosione tipica”

- La presenza di una singola erosione è ritenuta sufficiente, mentre recenti

evidenze mostrano come in pazienti con artrite indifferenziata la

presenza di una singola erosione non sia predittiva di severità

• Inclusione solo marginale delle tecniche di imaging• Esclusione della rigidità mattutina• Definizione del cutt-off per FR e ACPA criticabile

-Marcata variabilità di performance dei diversi test di laboratorio

ConclusioniNuovi criteri:Impatto sulle aree di ricerca

• Nuovi studi di popolazione per ridefinire dati epidemiologici di prevalenza e incidenza• Non sarà possibile confrontare risultati di trials

sull’AR condotti applicando criteri di selezione precedenti/ differenti

• Incremento della eterogeneità delle coorti di pazienti con AR

Conclusioni

Validazione attraverso ampia applicazione dei nuovi criteri nella pratica clinica

Reale performance nei diversi setting(studi di popolazione, AR di lunga durata, AR in trattamento, early arthritis)

Reale utilità(utilizzo dei criteri classificativi come criteri diagnostici)

non del tutto prevedibili a priori