Piano di prevenzione dellObesità Infantile CRESCERE FELIX I Corso di Formazione GENETICA...

Piano di prevenzione dell’Obesità InfantilePiano di prevenzione dell’Obesità Infantile

CRESCERE FELIXCRESCERE FELIX

I Corso di FormazioneI Corso di Formazione

GENETICA GENETICA

DELL’OBESITÀDELL’OBESITÀ

Emanuele Miraglia del Giudice

Dipartimento di PediatriaSeconda Università di Napoli

Emanuele Miraglia del Giudice

Dipartimento di PediatriaSeconda Università di Napoli

45

46

75

11 11

15 15

0

5

10

15

20

%

1963-70 1971-74 1976-80 1988-94 1999-001963-70 1971-74 1976-80 1988-94 1999-00

6-11 anni12-19 anni

Fonti: CDC/NCHS, NHES E NHANES

Bambini ed Adolescenti AmericaniBambini ed Adolescenti Americani

Prevalenza dell’obesità in età evolutiva

Evidenze nell’uomo a favore del ruolo Evidenze nell’uomo a favore del ruolo esercitato dalla Geneticaesercitato dalla Genetica

Aggregazione FamiliareAggregazione Familiare• Maggiore prevalenza di casi di obesità in alcune Maggiore prevalenza di casi di obesità in alcune

famiglie rispetto ad altrefamiglie rispetto ad altre

Studi su GemelliStudi su Gemelli• Maggiore concordanza per quanto riguarda il Maggiore concordanza per quanto riguarda il

BMI tra gemelli omozigoti rispetto a gemelli BMI tra gemelli omozigoti rispetto a gemelli eterozigotieterozigoti

Monozygotic twins Dizygotic twins

Studi su gemelli hanno dimostrato che Studi su gemelli hanno dimostrato che l’Obesità ha una forte componente ereditaria l’Obesità ha una forte componente ereditaria

AmbienteAmbiente

ObesitObesitàà

Malattia MultifattorialeMalattia Multifattoriale

40-70%GenotipoGenotipoGenotipoGenotipo

Interazione tra Interazione tra geni ed ambientegeni ed ambiente

GENI

Tasso spontaneo di mutazione 0.5% /milione di anni:

in 10,000 anni ~ 0.005% mutazioni

In 100 anni radicali modifiche di dieta e stile di

vita

AMBIENTEAMBIENTE

Obesità Evolutiva: Obesità Evolutiva: Perché?Perché?Obesità Evolutiva: Obesità Evolutiva: Perché?Perché?

• I geni predisponenti all’obesità determinano un vantaggio adattativo per la sopravvivenza

• Essi incrementano la quantità di calorie immagazzinate come grassi durante i periodi di carestia

• Quando il cibo è abbondante e l’attività fisica ridotta, questi geni si esprimono nel fenotipo obesità

Teoria del “Genotipo Risparmiatore”Teoria del “Genotipo Risparmiatore”

Neel, J.V. (1962). Am. J. Hum. Genet. 14, 352–353

Teoria dell’ “Affrancamento dalla Predazione”Teoria dell’ “Affrancamento dalla Predazione”

Body Body massmassBody Body massmass

Speakman JR. A nonadaptive scenario explaining the genetic predisposition to obesity: the "predation release" hypothesis. Cell Metab. 2007 Jul;6(1):5-12

Pliocene Pliocene ((6-2 milioni di anni)6-2 milioni di anni)

X

XMutazioniMutazioni

casualicasuali

Mutazioni Mutazioni casualicasuali

MutazioniMutazioni casualicasuali

Teoria dell’”Affrancamento dalla Predazione”Teoria dell’”Affrancamento dalla Predazione”

Speakman JR. A nonadaptive scenario explaining the genetic predisposition to obesity: the "predation release" hypothesis. Cell Metab. 2007 Jul;6(1):5-12

Effetto interazione GENOTIPO-AMBIENTE

Adattato da Ravussin and Bouchard, 2000

Predisposizione all’obesità

Resistenti Predisposti

BM

IAmbiente

Obesogenico

Ambiente Restrittivo

Genetica dell’Obesita’Genetica dell’Obesita’

• Modulare le risposte metaboliche all’ObesitàModulare le risposte metaboliche all’Obesità• Modulare le risposte metaboliche all’ObesitàModulare le risposte metaboliche all’Obesità

• Rendere qualcuno predisposto all’ObesitàRendere qualcuno predisposto all’Obesità

Ricerca per identificare geni coinvolti nel:

• Causare ObesitàCausare Obesità

Candidate Genes and Single Gene Candidate Genes and Single Gene Disorders: Chromosomal LocationDisorders: Chromosomal Location

La Ricerca di Geni Predisponenti La Ricerca di Geni Predisponenti all’Obesita’all’Obesita’

“I found one! I found one!”

A brand new Gene: A brand new Gene: FTOFTO

• Chromosome Region: Chromosome Region: 16q12.216q12.2• Unknown functionUnknown function

FtoFto:: originally described in a mouse originally described in a mouse

with with FFused used totoes (syndactyly)es (syndactyly)

HUGO Gene Nomenclature Committee changed the name to

FTOFTO: : FFaaTT mass and mass and OObesity associatedbesity associated

C. Dina et al:C. Dina et al: Variation in FTO contributes to childhood obesity Variation in FTO contributes to childhood obesity

and severe adult obesity and severe adult obesity Nature Genetics June 2007Nature Genetics June 2007

• 2900 pazienti e 5100 controlli

• Gli individui portatori del polimorfismo a rischio hanno una probabilità di divenire obesi del 22% superiore (sia adulti che bambini) rispetto ai non portatori di tale polimorfismo

T. Frayling et al:T. Frayling et al: Common variant in the FTO gene is associated with Common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and body mass index and predisposes to childhood and

adult obesity adult obesity Science July 2007Science July 2007

• 13 coorti con 38759 partecipanti

• Soggetti (16%) che sono omozigoti per omozigoti per l’allele a rischio hanno un incremento di 1.67 l’allele a rischio hanno un incremento di 1.67 volte della possibilità di divenire obesivolte della possibilità di divenire obesi (1.30 se eterozigoti) quando paragonati a quei pazienti che non hanno ereditato l’allele a rischio.

T. Frayling et al: CT. Frayling et al: Common variant in the FTO gene is associated with body mass index ommon variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity. and predisposes to childhood and adult obesity. Science July 2007Science July 2007

Nicholas A. et al:The Spread of Obesity in a Large Social Network

over 32 YearsN ENGL J MED JULY 2007

““La Genetica carica l’arma…La Genetica carica l’arma…

……e l’Ambiente preme il grilletto”e l’Ambiente preme il grilletto”

IPOTALAMOIPOTALAMO

IL MODELLO ANIMALEIL MODELLO ANIMALE

Mutazione del gene OBMutazione del gene OB

Spesa Spesa EnergeticaEnergetica

Apporto Apporto AlimentareAlimentare

LEPTINA( LEP )

LEPTINA( LEP )

Tessuto AdiposoTessuto Adiposo

Dati ottenuti da PubMedDati ottenuti da PubMed

0

5

10

15

20

25

82/8

384

/8

586

/8

788

/8

990

/9

192

/9

394

/9

596

/9

798

/9

900

/0

1

(%)

02/0

3

ASMA

OBESITA’

Risposta alla leptina Risposta alla leptina nel deficit congenitonel deficit congenito

Terapia sostitutivaTerapia sostitutiva

(-MSH)(-MSH)POMCPOMC

RecettoreRecettore LEPTINALEPTINA

LEPRLEPR

LEPTINALEP

LEPTINALEP


CART



CAPELLI ROSSI MC1R

INSUFFICIENZA SURRENALICA MC2R

OBESITA’ MC4R

Nat Genet 1998; 19: 155

Severe early-onset obesity, adrenal Severe early-onset obesity, adrenal insufficiency insufficiency

and red hair pigmentation caused by and red hair pigmentation caused by POMC mutations in humansPOMC mutations in humans

MC4RMC4RMC4RMC4R

Recettore LEPTINA

LEPR

Recettore LEPTINA

LEPR

LEPTINALEP

LEPTINALEP


CARTCART(-MSH)(-MSH)POMCPOMC



Mutazioni dell’MC4R conosciuteMutazioni dell’MC4R conosciute

V103IV103II137TI137T

G252SG252SL250QL250Q

C271YC271Y

R165WR165NR165WR165N

T150IT150I I170VI170V

COOHCOOH

N62SN62S

P48SP48S

NH2NH2

S30FS30F

D37VD37V

P78LP78L

T112MT112M

V253IV253I

I251LI251L

T11ST11S

R18KR18K

I317FI317F

I301TI301T

- tramissione autosomico dominante

- iperfagia - obesità severa (z-score BMI> 3) - esordio precoce dell’obesità (< 10 y) - sono particolarmente alti - iperinsulinemia - aumento della densità ossea

Farooqi IS, et al. N Engl J Med. 2003; 348:1085-95

Bambini ed Adolescenti con Mutazioni dell’MC4R hanno un Fenotipo caratteristico

Bambini ed Adolescenti con Mutazioni dell’MC4R hanno un Fenotipo caratteristico

Screening molecolari del gene MC4R in bambini ed adolescenti obesi hanno

dimostrato ampie variazioni per quanto riguarda la prevalenza delle mutazioni di tale gene con percentuali variabili dallo 0.5 al 6%

Screening molecolari del gene MC4R in bambini ed adolescenti obesi hanno

dimostrato ampie variazioni per quanto riguarda la prevalenza delle mutazioni di tale gene con percentuali variabili dallo 0.5 al 6%

Dubern B et al. Mutational analysis of melanocortin-4 receptor, agouti-related protein, and alpha-melanocyte-stimulating hormone genes in severely obese children.J Pediatr. 2001; 139: 204-9.

Miraglia Del Giudice E, et al. Low frequency of melanocortin-4 receptor (MC4R) mutations in a Mediterranean population with early-onset obesity. Int J Obes Relat Metab Disord. 2002; 26: 647-51.

SCOPOSCOPO

Nel tentativo di individuare il maggior numero di mutazioni abbiamo effettuato uno Screening

Molecolare del gene MC4R In una popolazione di Bambini Obesi selezionati in base al loro Fenotipo

Criteri di Selezione della Popolazione Studiata

Criteri di Selezione della Popolazione Studiata

- z-score BMI > 3

- Almeno un genitore obeso

- Obesità precoce (< 10 y)

- Altezza > 2 ds

NAPOLI

ROMA

ATRI (TE)

MODENA

FERRARA

BOLOGNA

VARESE

NAPOLI

ROMA

ATRI (TE)

MODENA

FERRARA

BOLOGNA

VARESE PADOVA

Materiali e MetodiMateriali e Metodi

8 centri sono stati coinvolti per un totale di 240 pazienti.

NH2

COOH

S127L

Y332H

Q307X

Prevalenza di mutazioni di MC4R in Bambini ed Adulti Italiani Obesi

Prevalenza di mutazioni di MC4R in Bambini ed Adulti Italiani Obesi

(1)JCEM ‘04 (2)Clin. Chem. ‘05 Present study

Numero di pazienti 120 196 240

Età (anni) 40±12 (12-71) 32±11.5 (17-70) 8.3 ±3.1 (1-11)

Prevalenza delle mutazioni di MC4R

(%)1.8 2.5 2.0

(1) Santini F J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 904-8

(2) Buono P Clin Chem. 2005 ; 51: 1358-64

X2 = 0.3; p= 0.8

SINDROME METABOLICA

“… un legame tra insulino resistenza, anomalie del

metabolismo lipidico, ipertensione, e diabete tipo 2, con incremento del rischio di

malattie cardiovascolari in età adulta”

Reaven GM. Diabetes 1988; 37: 1595-607.

Più del 60% dei soggetti con rischio cardiovascolare elevato in età pediatrica presenta lo stesso rischio in età adulta

BOGALUSA HEART STUDYBao W et al. Arch Int Med 1994; 154: 1842-7

BOGALUSA HEART STUDYBao W et al. Arch Int Med 1994; 154: 1842-7

La formazione di strie lipidiche e placche fibrose nelle arterie comincia precocemente

CRITERI DIAGNOSTICI DELLA SINDROME METABOLICA

Weiss R et al New Engl J Med 2004; 350:2362-2374

CRITERI DIAGNOSTICI DELLA SINDROME METABOLICA


• Z-score BMI: > 97° percentile

• Ipertrigliceridemia: >95°percentile

• Bassi livelli di HDL: <5° percentile

• Ipertensione arteriosa: >95°percentile

• Ridotta tolleranza al glucosio: >140 e <200 mg/dl a 120 min

Per la diagnosi di SM è necessaria la presenza di 3 criteri su 5

PREVALENZA DELLA SINDROME METABOLICA IN ETA’ PEDIATRICA

Età media Criteri Prevalenza (%)

Referenza

Dietz et al 2003 14 NCEP 28.7 APAM 157;821

Weiss et al 2004 12 NCEP* 49 NEJM 50;2362

Goodman et al 2004 15.2 NCEP 19.5 J.Ped 145;445

Goodman et al 2004 15.2 WHO 38.9 J.Ped 145;445

Grandone et al 12.4 NCEP* 37 unpublished

*Criteri modificati in base a quelli NCEP ( National Cholesterol Education Panel)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

z-score BMI<2,5z-score BMI>2,5

Insulino resistenza (HOMA)< 33° > 33° < 66° > 66°

Sin

dro

me

Met

abol

ica

(%)


Per ogni incremento di una unità di HOMA si ha un incremento significativo del rischio di sviluppare la Sindrome Metabolica

( OR 1.12; 95% CI 1.16-2.08)

PI-3KPI-3K

PI-3KPI-3K

IRS-1IRS-1IRS-1IRS-1

GLUT4GLUT4

GLUT4GLUT4

Insulin Receptor

Insulin Receptor Insulin

Un Polimorfismo funzionalmente attivo nel Un Polimorfismo funzionalmente attivo nel promoter del gene p110ß-Phosphatidyl-inositol-promoter del gene p110ß-Phosphatidyl-inositol-3-kinase protegge i Bambini Obesi dall’Insulino 3-kinase protegge i Bambini Obesi dall’Insulino

ResistenzaResistenza



TT CT CC p value

n 468 930 478

Percent female 56 56 54

Age (yr) 11.9 ± 0.1 12.0 ± 0.1 12.1 ± 0.1 0.68

BMI (kg/m2) 32.3 ± 0.3 31.9 ± 0.2 32.2 ± 0.3 0.52

Fasting insulin (µU/ml) 20.9 ± 0.7 18.5 ± 0.4 16.1 ± 0.4 1.6 10-5

Fasting glucose (mg/dl) 86 ± 0.5 84 ± 0.3 84 ± 0.4 0.02

HOMA 4.5 ± 0.2 3.9 ± 0.1 3.3 ± 0.1 4.5 10-6

TT CT CC p value

n 151 281 148


Age (yr) 13.4 ± 0.2 13.6 ± 0.1 14.1 ± 0.2 0.039

Fasting insulin (µU/ml) 30.7 ± 1.8 24.7 ± 0.8 19.9 ± 0.7


HOMA 6.9 ± 0.4 5.3 ± 0.2 4.2 ± 0.2

TT CT CC p value

n 355 746 389

Percent female

Age (yr) 12.1 ± 0.1 11.8 ± 0.1 11.7 ± 0.1 0.21

Fasting insulin (µU/ml) 9.2 ± 0.2 8.8 ± 0.1 8.7 ± 0.1 0.04


HOMA 2.0 ± 0.04 1.9 ± 0.02 1.9 ± 0.03 0.04

Total Obese Children

(n = 1,876)

JCEM and DIABETES, 2008JCEM and DIABETES, 2008



TT CT CC p value

n 468 930 478


Age (yr) 11.9 ± 0.1 12.0 ± 0.1 12.1 ± 0.1 0.68



HOMA 4.5 ± 0.2 3.9 ± 0.1 3.3 ± 0.1

TT CT CC p value

n 151 281 148


Age (yr) 13.4 ± 0.2 13.6 ± 0.1 14.1 ± 0.2 0.039

BMI (kg/m2) 38.6 ± 0.3 38.4 ± 0.3 39.3 ± 0.3 0.11

Fasting insulin (µU/ml) 30.7 ± 1.8 24.7 ± 0.8 19.9 ± 0.7 2.6 10-8


HOMA 6.9 ± 0.4 5.3 ± 0.2 4.2 ± 0.2 1 10-9

TT CT CC p value

n 355 746 389

Percent female

Age (yr) 12.1 ± 0.1 11.8 ± 0.1 11.7 ± 0.1 0.21



HOMA 2.0 ± 0.04 1.9 ± 0.02 1.9 ± 0.03 0.04

Severely Obese Childrena

(n = 580)




TT CT CC p value

n 468 930 478


Age (yr) 11.9 ± 0.1 12.0 ± 0.1 12.1 ± 0.1 0.68



HOMA 4.5 ± 0.2 3.9 ± 0.1 3.3 ± 0.1

TT CT CC p value

n 151 281 148


Age (yr) 13.4 ± 0.2 13.6 ± 0.1 14.1 ± 0.2 0.039



HOMA 6.9 ± 0.4 5.3 ± 0.2 4.2 ± 0.2

TT CT CC p value

n 355 746 389

Percent female

Age (yr) 12.1 ± 0.1 11.8 ± 0.1 11.7 ± 0.1 0.21

BMI (kg/m2) 18.2 ± 0.1 18.3 ± 0.1 18.1 ± 0.1 0.58



HOMA 2.0 ± 0.04 1.9 ± 0.02 1.9 ± 0.03 0.04

Non-obese Childrenb

(n = 1,490)


Grazie per l’attenzione!Grazie per

l’attenzione!

Piano di prevenzione dellObesità Infantile CRESCERE FELIX I Corso di Formazione GENETICA...

Documents

Transcript of Piano di prevenzione dellObesità Infantile CRESCERE FELIX I Corso di Formazione GENETICA...