Periodico di informazione e aggiornamento scientifico sui percorsi diagnostico-terapeutici per pazienti vascolari

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Editoriale

Utilità della terapia flebotonica ed elastocompressiva nel trattamento

dell’edema da stasi venosaPatrizia Bonifacci

I GAGs nella prevenzione del rischiotromboembolico: indicazioni nella pratica

clinica di un presidio territorialeGianfranco Nero

Effetto biologico di una formulazione a basedi diosmina, esperidina e troxerutina (Triade®)sulla permeabilità dell’endotelio vasale umano

Cinzia Fortini, Cristina Morelli, Valeria Fiorelli

In questo numero

Direttore Editoriale: Cristiano Virno - Direttore Responsabile: Antonio Guastella - ©2010 Mediprint S.r.l. - Cod. 82/09 - mediprint@mediprint.it - Stampa: CSC Grafica Srl - Finito di stampare nel mese di settembre 2010

Editoriale

È con estremo piacere che assisto alla nascita del primo numero di “Il Continuum del paziente vascolare”.

Un altro periodico di Informazione Scientifica: ce n’era proprio bisogno?

A questa domanda non so rispondere, ho invece il desiderio di raccontare tutti gli sforzi fatti

da Omikron Italia in questi anni.

Sto parlando di sforzi economici, organizzativi e strategici nella Ricerca e Sviluppo di nuove e sem-

pre più efficaci risposte terapeutiche per i pazienti affetti da patologie vascolari e in particolare fle-

bologiche.

Dalla collaborazione quadro con l’Università della Georgia negli USA, allo sviluppo di nuove

risposte terapeutiche per patologie “orfane” in campo flebologico, all’ottimizzazione e semplifi-

cazione dell’approccio terapeutico per il paziente flebopatico, legate all’immissione in commer-

cio del nostro Triade® nel maggio 2006.

Negli ultimi 6 anni abbiamo costantemente investito in Ricerca e Sviluppo il 15-20% del nostro

fatturato; i nostri prescrittori devono avere la consapevolezza che il 15-20% del valore di ogni

prescrizione di nostri prodotti, una volta commercializzata in farmacia, viene immediatamente

reinvestito in Ricerca.

Di tutto ciò, delle novità di oggi e delle speranze terapeutiche di domani, parlerà ogni nume-

ro di “Il Continuum del paziente vascolare”.

A questo punto è d’obbligo chiarire il perché di questo nome per un periodico di informazione e

aggiornamento scientifico. Ogni paziente flebopatico è affetto da una patologia che si autoali-

menta, la classificazione CEAP ne è la esemplificazione pratica; le trombosi venose superficiali

(TVS) spesso altro non sono che varici trascurate; le ulcere venose croniche nascono fisiopatolo-

gicamente 20 anni prima della loro manifestazione clinica.

Parleremo dei risultati della nostra Ricerca, la Ricerca di una Azienda al 100% Italiana, che in

6 anni ha creato nuovi posti di lavoro, nuove opportunità terapeutiche, portando come valore as-

soluto la creazione della Salute dei pazienti e l’aggiornamento culturale e scientifico dei medici.

Non trascureremo il legame tra i percorsi terapeutici e quelli diagnostici dalle varici safeniche al-

l’edema, al linfedema, alle ulcere venose sino alle TVS e alle trombosi venose profonde (TVP).

Il periodico sarà distribuito unicamente tramite la nostra Rete di ISF ai Medici di Medicina Ge-

nerale e agli Specialisti “vascolari” di tutta Italia.

Saranno preziosi in questo avvio i consigli dei lettori (Vi invito a rivolgerli direttamente ai no-

stri ISF), nonché eventuali critiche e richieste di collaborazione.

In questo primo numero un interessante studio clinico sull’edema, il razionale ed esperienze per-

sonali sull’impiego di sulodexide nella riduzione del rischio trombo-embolico e infine un ambi-

zioso studio sperimentale che dimostra, per la prima volta al mondo per un flebotropo, la riduzio-

ne dell’iperpermeabilità vasale su culture cellulari umane con il nostro Triade®.

Da parte mia, intanto, Vi auguro una Buona Lettura e Vi ringrazio in anticipo per il contribu-

to che vorrete dare a questa nuova iniziativa.

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Cristiano VirnoAD Omikron Italia

Patrizia Bonifacci Specialista in Flebologia, Specialista in Medicina dello Sport, AUSL Bologna

Utilità della terapia flebotonica edelastocompressiva nel trattamentodell’edema da stasi venosa

AbstractQuesto studio si propone come obiettivo di va-lutare l’efficacia, attraverso il miglioramentodelle misurazioni del distretto inferiore (cir-conferenza caviglia, circonferenza sotto il gi-nocchio, circonferenza coscia, circonferenza vi-ta, circonferenza bacino) e dei sintomi sogget-tivi inerenti alla stasi venosa (pesantezza, dolo-re, bruciore), di una terapia flebotonica asso-ciata ad elastocompressione nel trattamentodell’edema da stasi venosa. Ventiquattro pa-zienti sono state trattate per 40 giorni: di que-ste, dodici donne hanno ricevuto terapia flebo-tonica in associazione a compressione elastica;le restanti dodici hanno ricevuto unicamentecompressione elastica. Tutti i parametri consi-derati (misurazioni del distretto inferiore esintomatologia) hanno evidenziato un miglio-ramento significativo con trattamento elasto-compressivo. Il trattamento con flebotonico inassociazione ad elastocompressione ha mo-strato un importante effetto sinergico.

IntroduzioneL’insufficienza venosa e l’insufficienza del mi-crocircolo sono patologie estremamente diffusenel sesso femminile, anche in giovane età.I più comuni fattori predisponenti, oltre a quel-li ereditari, sono rappresentati da:1. ciclo ormonale e uso di contraccettivi orali;

2. attività lavorativa sedentaria o caratterizzatada prolungata stazione eretta;

3. sovrappeso/obesità e alimentazione incongrua;4. distribuzione del peso di tipo “ginoide”;5. difetto dell’appoggio plantare (es. piede piat-to con retropiede valgo) che impedisce il fi-siologico ritorno venoso tramite la pompamuscolare plantare.

La maggior parte delle donne in età fertile checonduce uno stile di vita sedentario presenta unquadro più o meno marcato di insufficienza ve-nosa da stasi. Tale stasi venosa, nei quadri clinici più gravi,come ad esempio in caso di insufficienze valvo-lari, evolverà verso l’insufficienza venosa croni-ca (IVC) portando, nel tempo, all’insorgenzadelle sue complicanze. La prevalenza dell’IVC acarico degli arti inferiori nella popolazioneadulta femminile è del 50-55%. La malattia vari-cosa è presente, clinicamente manifesta, nel 10-33% delle donne (1).Nei quadri clinici meno gravi, in assenza di va-rici, la stasi venosa determinerà solo dilatazionee aumentata permeabilità della parete dei vasi,soprattutto quelli più piccoli, con formazionedell’edema.Il sistema venoso, coadiuvato dai vasi linfatici,riconduce verso il cuore il sangue refluo dai tes-suti. Ogni qualvolta il deflusso venoso sia rallen-tato od ostacolato si realizza una sorta di ische-

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UTILITÀ DELLA TERAPIA FLEBOTONICA ED ELASTOCOMPRESSIVA NEL TRATTAMENTO DELL’EDEMA DA STASI VENOSA

mia delle cellule, la stasi infatti impedisce chel’ossigeno e le sostanze nutritive possano lascia-re il versante arterioso del capillare per entrarenegli spazi interstiziali e quindi giungere alle pa-reti cellulari per essere assorbite. Tutto ciò è de-terminato dal sovvertimento dei rapporti pres-sori locali: il rallentamento del deflusso ematicocomporta l’aumento della pressione interstizia-le che può arrivare a controbilanciare la residuapressione idrostatica arteriosa, mentre il manca-to deflusso determina l’incremento della pres-sione oncotica e osmotica perivascolare conconseguente ritenzione idrica ed edema; si rea-lizza così un circolo vizioso che tende ad autoa-limentarsi (1).La stasi venosa e venulo-capillare coinvolgequindi i vasi linfatici sovraccaricandoli e, a cau-sa dell’imponente stravaso plasmatico, acqua eproteine iniziano ad accumularsi nello spaziotissutale provocando un ingorgo nell’intersizio.Si crea pertanto uno squilibrio tra filtrazione ca-pillare e drenaggio linfatico (quindi tra produ-zione e drenaggio dei liquidi) con conseguenterigonfiamento tissutale ed edema visibile.La diagnosi clinica della stasi venosa viene ese-guita mediante lo studio di sintomi come pesan-tezza, tensione, sensazione di calore e bruciore esegni come la quantificazione dell’edema attra-verso misurazione della circonferenza di cavigliae polpaccio, confrontando le misurazioni delmattino e della sera.Considerate queste premesse, il trattamentomedico ed elastocompressivo di tale patologiariveste quindi un ruolo di primaria importan-za, oltre alle raccomandazioni igieniche, ali-mentari e comportamentali (2). Attualmentel’armamentario terapeutico disponibile percontrastare sintomi e segni e prevenire le com-plicanze prevede l’utilizzo di:1. elastocompressione;2. flebotropi.

Materiali e metodiSono state arruolate 24 donne in età fertile chenon presentavano patologie venose di rilievo,ma affette da stasi venosa causata da ciclo ormo-nale, predisposizione ereditaria, attività lavora-tiva caratterizzata da prolungata stazione eretta,

sedentarietà e/o sovrappeso e ritenzione idrica.Criterio di esclusione sono state le pazienti ingravidanza.Le pazienti arruolate sono state randomizzate in2 gruppi di trattamento: 12 pazienti hanno in-dossato il collant elastocompressivo Lifestoc-kings Highlight Sigvaris per 40 giorni (per l’in-tera giornata escluso il riposo notturno); le re-stanti 12 pazienti, oltre a indossare il collant ela-stocompressivo, sono state trattate in associazio-ne con flebotropi: Microfleb® L, un fialoide bevi-bile al giorno per i primi 10 giorni di terapia, se-guito da Microfleb®, 1 compressa al giorno per irestanti 30 giorni di trattamento.

Descrizione collant elastocompressivoLifestockings di Sigvaris è una nuova categoria dicalze di ultima generazione disponibile sia per ladonna (Highlight) che per l’uomo (CityLight)che sfrutta moderne tecnologie e fibre High Tech.Lifestockings è costruita secondo le modalitàdella calza terapeutica e garantisce una pressionecontrollata e mirata grazie alla costruzione dellemaglie in filo di trama e all’importanza della mi-surazione delle circonferenze e delle lunghezzedell’arto che assicura una compressione degres-siva mirata conforme alla forma dell’arto. Lifestockings è una soluzione mirata per distur-bi funzionali come senso di pesantezza, stan-chezza, gonfiori di origine venosa, teleangectasiee lievi forme di varici. Il costante aggiornamento scientifico e tecnolo-gico garantisce una notevole sensazione di leg-gerezza, adattabilità e confort.Valori di Compressione Collant Highlight:15-20 mmHgComposizione: 72% poliammide, 28% elastamCertificazione: CE, CES (Controlled EfficacyStockings).

Descrizione flebotropi (Microfleb® L/Microfleb®)Microfleb® L è una soluzione bevibile a base diuna frazione flavonoica costituita da 300 mg didiosmina e 100 mg di troxerutina in associazio-ne a 100 mg di Meliloto e.s. 20% (titolato in cu-marina) e 100 mg di Hieracium pilosella e.s. 1%(titolata in vitexina).Microfleb® è un prodotto in compresse a base di

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P. BONIFACCI

una frazione flavonoica costituita da 300 mg ditroxerutina e 100 mg di esperidina in associazio-ne a 37,60 mg di Meliloto e.s. 20% (titolato incumarina).Come ampiamente descritto in letteratura, igamma-benzopironi (bioflavonoidi/diosmina,troxerutina) sono comunemente utilizzati nellaterapia medica della stasi venosa per correggerele alterazioni microidrauliche, emoreologiche einterstiziali provocate dalla flebostasi, al fine diristabilire l’omeostasi micro-vasculo-tissutale eprevenire e curare le complicanze. Diosmina etroxerutina agiscono principalmente a livello dicapillari e venule postcapillari aumentando laresistenza venulo-capillare e riducendone lapermeabilità. Sia la diosmina che la troxerutina garantisconouna spiccata azione antiedemigena: la diosminanormalizzando la permeabilità venulo-capillaree la troxerutina per azione sull’endotelio dellaparete venosa (3). Gli alfa-benzopironi (cumarina e derivati), in-vece, sono molecole capaci di rimuovere dal-l’interstizio tissutale i liquidi ad alta compo-nente colloido-osmotica che costituisconol’edema. La cumarina (5,6 benzo-alfa pirone),grazie all’attività proteolitica e prolinfocineti-ca, possiede un duplice meccanismo d’azionedi seguito illustrato (4,5). • L’attività proteolitica di specifici enzimi favo-risce la depolimerizzazione delle macromole-cole proteiche, intrappolate nell’interstizioperivascolare, in frammenti di piccole di-mensioni; viene dunque favorito il drenaggiodi tali molecole per garantirne l’eliminazioneo il riassorbimento.

• L’attività prolinfocinetica, per azione direttasulla muscolatura liscia vasale dei collettorilinfatici valvolati, stimola, mediante mecca-nismo recettoriale (recettore cellulare linfoci-tario), l’attività propulsiva dei capillari linfa-tici; si accelera quindi il drenaggio linfatico.

Esistono in letteratura studi che testimonianocome l’associazione di cumarina a flebotropimigliori ulteriormente l’efficacia del trattamen-to dell’edema (6).La Hieracium pilosella e.s. (titolata in vitexina),grazie alle sue note proprietà diuretiche in caso

di condizioni cliniche caratterizzate da ritenzio-ne idrica e stati edematosi, viene utilizzata comediuretico volumetrico, declorurante e ipoazote-mizzante. Nel corso della prima visita (1 Febbraio 2010)sono stati consegnati alle pazienti collant e fle-botropi (Microfleb L®/Microfleb®). Mediante unquestionario è stata valutata la sintomatologiasoggettiva inerente alla stasi venosa (pesantezza,dolore, bruciore) e sono state annotate le misu-razioni di circonferenza caviglia (CB), circonfe-renza sotto il ginocchio (CD), circonferenza co-scia (CG), circonferenza vita (V) e circonferen-za bacino (B). Le pazienti sono state riviste dal-lo stesso medico a distanza di 10 giorni dall’ini-zio dello studio (10 Febbraio 2010) e dopo 40giorni (10 Marzo 2010): in entrambe le visite so-no state rilevate le misurazioni e sono stati riva-lutati i punteggi della sintomatologia.

RisultatiI dati delle misurazioni raccolti sono stati ri-portati in tabelle di frequenza (Tabb. I,II) ein grafici a linee con indicatori insieme ai va-lori (Fig. 1).I risultati dimostrano che in entrambi i gruppidi trattamento si ottiene una riduzione dellacirconferenza del distretto inferiore (circonfe-renza caviglia, circonferenza sotto il ginocchio,circonferenza coscia, circonferenza vita, cir-conferenza bacino) e, come ci si aspettava, l’as-sociazione di flebotropi all’elastocompressionegarantisce risultati più importanti.In particolare, in caso delle misurazioni dellacirconferenza caviglia (sopra i malleoli) e cir-conferenza sotto il ginocchio, si nota come giàdopo 10 giorni di trattamento si ottenga unanetta diminuzione. Nel gruppo 1 il beneficioprodotto tende ad attenuarsi al 40° giorno ditrattamento. Invece nel gruppo 2, grazie all’as-sociazione con i flebotropi, la riduzione dellacirconferenza tende a stabilizzarsi e rimane co-stante fino a 40 giorni di trattamento. Anche le misurazioni della circonferenza cosciaconfermano risultati significativi in entrambi igruppi anche se più significativi nel gruppo 2:partendo da valori di circonferenza coscia di53,8 cm (Gruppo 1) e di 55,6 cm (Gruppo 2), già

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Tabella 2. Risultati misurazioni

nel Gruppo 2: trattamento con

elastocompressione in

associazione a trattamento

flebotonico (Microfleb® L

e Microfleb®).

UTILITÀ DELLA TERAPIA FLEBOTONICA ED ELASTOCOMPRESSIVA NEL TRATTAMENTO DELL’EDEMA DA STASI VENOSA

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Tabella 1. Risultati misurazioni

nel Gruppo 1: trattamento con

elastocompressione

(calze Lifestockings Highlight).

Misurazioni Media Media Media T0 T10 T40

1/02/10 10/02/10 �D cm �D % 10/03/10 �D cm �D %

Circonferenza caviglia (sopra i malleoli) CB (cm) 22,1 21,6 -0,6 -2,6% 21,7 -0,4 -2,0%

Circonferenza sotto il ginocchio CD (cm) 32,2 31,4 -0,8 -2,4% 31,7 -0,6 -1,7%

Circonferenza coscia (4 dita dall’inguine) CG (cm) 53,8 53,7 -0,1 -0,2% 53,1 -0,7 -1,3%

Circonferenza vita (sull’ombelico) V (cm) 81,1 80,1 -1,0 -1,2% 79,7 -1,4 -1,7%

Circonferenza bacino B (cm) 95,7 95,3 -0,4 -0,4% 92,9 -2,7 -2,9%

Misurazioni Media Media Media T0 T10 T40

1/02/10 10/02/10 �D cm �D % 10/03/10 �D cm �D %

Circonferenza caviglia (sopra i malleoli) CB (cm) 21,9 21,1 -0,8 -3,5% 21,2 -0,8 -3,4%

Circonferenza sotto il ginocchio CD (cm) 32,9 32,1 -0,7 -2,2% 32,2 -0,7 -2,0%

Circonferenza coscia (4 dita dall'inguine) CG (cm) 55,6 54,4 -1,2 -2,2% 53,5 -2,1 -3,8%

Circonferenza vita (sull'ombelico) V (cm) 78,4 76,8 -1,6 -2,0% 77,5 -0,9 -1,1%

Circonferenza bacino B (cm) 97,9 96,5 -1,4 -1,5% 93,7 -4,2 -4,3%

Figura 1. Risultati delle

misurazioni del Gruppo 1

(trattamento con

elastocompressione) rispetto al

Gruppo 2 (trattamento con

elastocompressione in

associazione a trattamento

flebotonico).

Figura 2. Grafici della variazione

del punteggio totale della

sintomatologia del Gruppo 1

(trattamento elastocompressione)

rispetto al Gruppo 2 (trattamento

elastocompressione in

associazione a trattamento

flebotonico).

P. BONIFACCI

dopo 10 giorni di trattamento si riesce a ottene-re una consistente riduzione (-0,1 cm vs -1,2 cm) e ancor più dopo 40 giorni (-0,7 cm vs-2,1 cm). Andamento analogo dimostrano le cur-ve relative alle misurazioni della circonferenzabacino: anche in tal caso l’associazione del flebo-tropo garantisce una maggiore riduzione; si par-te da valori di circonferenza di 95,7 cm (Gruppo1) e di 97, 9 cm (Gruppo 2) e si ottiene rispettiva-mente una riduzione di -2,7 cm vs -4,2 cm.Nelle 3 visite di follow-up, oltre alle misurazionidel distretto inferiore, sono stati valutati i seguen-ti parametri soggettivi: pesantezza, dolore, bru-ciore, aumento della diuresi. Tali parametri sonostati quantificati utilizzando una scala da 0 a 3,considerando il sintomo assente (0), scarso (1),significativo (2), molto significativo (3). Per ogniparametro soggettivo considerato è stato calcola-to il punteggio totale ottenuto alla prima visita e,successivamente alle altre due misurazioni, dopo10 giorni e dopo 40 giorni. La figura 2 riporta, per

ciascun parametro, la variazione del punteggiototale in funzione delle tre misurazioni. I risultati testimoniano, in entrambi i gruppi ditrattamento, una consistente riduzione dellasintomatologia correlata alla stasi venosa. Iltrattamento flebotonico, in associazione ad ela-stocompressione, determina ancora una voltavariazioni più significative di pesantezza, dolo-re, bruciore e della diuresi, confermando dun-que l’azione farmacologica del flebotonico neltrattamento dell’edema da stasi venosa.Alla prima visita medica tutte le pazienti hannoriferito pesantezza (scarsa, significativa o moltosignificativa), raggiungendo un punteggio totaledi 18 nel primo gruppo e di 30 nel secondo grup-po. Dopo 40 giorni di trattamento le pazienti dientrambi i gruppi riferiscono sintomatologiascarsa. Nelle pazienti del secondo gruppo si os-serva, già dopo 10 giorni di trattamento, una ri-duzione della sintomatologia del 45% (vs -28%del primo gruppo) e a 40 giorni si ottiene una

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UTILITÀ DELLA TERAPIA FLEBOTONICA ED ELASTOCOMPRESSIVA NEL TRATTAMENTO DELL’EDEMA DA STASI VENOSA

maggiore riduzione della sintomatologia (-60%vs -50%) con un punteggio totale di 12 vs 9. Anche nel caso della sintomatologia dolorosa,tutte le pazienti hanno riferito dolore alla primavisita, ma già dopo 10 giorni di trattamento inentrambi i gruppi si assiste a una riduzione del-la sintomatologia del 25%. Nelle pazienti delgruppo 1 la riduzione della sintomatologia do-lorosa si stabilizza (-25%) e si mantiene costan-te fino al 40° giorno. Invece, nel gruppo 2 la ri-duzione del dolore continua fino a -40%. Anche il bruciore, sintomo predominante neipazienti con edema da stasi venosa, risulta mi-gliorato con una riduzione della sintomatologiadel 10% nel gruppo 1 e del 15% nel gruppo 2. Inentrambi i gruppi, dopo il trattamento di 40giorni, si evidenzia un aumento della diuresi; ta-le aumento è molto significativo nel gruppo 2,dove un lieve miglioramento si percepisce giàdopo i primi 10 giorni di trattamento.

Per i parametri soggettivi considerati (pesan-tezza, dolore, bruciore, aumento della diuresi),oltre al punteggio totale, è stata anche calcola-ta la media del punteggio ottenuto alla primavisita e successivamente alle altre due misura-zioni dopo 10 giorni e dopo 40 giorni. I datiraccolti sono stati riportati in grafici a isto-grammi non in pila che consentono di con-frontare tra loro contemporaneamente i variparametri (Figg. 3,4).

DiscussioneIl trattamento elastocompressivo è noto fin daiprimordi della medicina. I tutori elastici, di ti-po preventivo o terapeutico, utilizzati per lacompressione in flebolinfologia, sono fabbri-cati in diverse taglie con procedure standard osu misura e sono distinti, a seconda della lun-ghezza, in: gambaletto, calza a mezza coscia,calza, monocollant e collant. Lifestockings Hi-

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Figura 3. Grafico della variazione

del punteggio medio dei sintomi

soggettivi del Gruppo 1

(trattamento

elastocompressione).

Figura 4. Variazione del

punteggio medio dei sintomi

soggettivi del Gruppo 2

(trattamento con

elastocompressione in

associazione a trattamento

flebotonico).

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gnosi e terapia dell’insufficienza venosa cronica. A cura

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7. Mariani F et al. Consensus Conference on Compres-

sion Therapy. Compression – Edizioni Minerva Medi-

ca Torino 2006.

P. BONIFACCI

ghlight di Sigvaris, presenta una struttura in fi-lo di trama ed è costruita con gli stessi accorgi-menti, in termini di lavorazione, di una calzaterapeutica tradizionale così da assicurare be-nessere ed efficacia controllata. La calza eserci-ta sulla gamba una compressione definita emirata che decresce dal basso verso l’alto:100% alla caviglia, 70% al polpaccio e 40% al-la coscia. Per garantire la degressività della compressioneè importante misurare con cura le circonferenzee le lunghezze delle gambe al fine di determina-re la taglia corretta ed assicurare la massimacompliance (7).La farmacoterapia dell’IVC si è sviluppata ne-gli ultimi 50 anni e i farmaci del sistema veno-so sono stati inizialmente denominati fleboto-nici in relazione al loro meccanismo d’azioneessenzialmente sul tono venoso. I farmaci fle-botropi, nella moderna accezione compren-dente molteplici potenziali target d’azione, so-no prodotti di origine naturale, seminaturale esintetica, alcuni costituiti anche da più princi-pi attivi associati. La maggioranza di questiprodotti appartiene alla famiglia dei flavonoi-di con una documentata attività terapeutica.Indipendentemente dalla diversa natura delmeccanismo d’azione delle molecole apparte-nenti alla famiglia dei flavonoidi, tali principi

attivi hanno la proprietà di attivare il ritornovenoso e linfatico. Sono disponibili, in lettera-tura, diversi studi che testimoniano gli effettipositivi dei flebotropi sui parametri fisiologiciquali tono venoso, emodinamica venosa, per-meabilità capillare e drenaggio linfatico.L’azione di Microfleb® L e Microfleb® è sinergi-ca all’elastocompressione e, grazie all’azionesu tono venoso e circolo linfatico, contribui-sce quindi alla prevenzione dell’edema flebo-linfatico e al miglioramento della sintomato-logia soggettiva.

ConclusioniIl trattamento con flebotropi (Microfleb® L +Microfleb®) si affianca efficacemente al proto-collo elastocompressivo potenziandone i risul-tati e garantendo una rapida risoluzione dellasintomatologia (dolore, crampi, formicolii, sen-so di peso, impotenza funzionale) e il migliora-mento della qualità di vita (sedazione del dolo-re, riduzione del volume dell’arto, ripresa del-l’efficienza funzionale). L’associazione dei flebotropi all’elastocompres-sione è un approccio terapeutico integrato chesi rivela estremamente utile: il sinergismo deitrattamenti permette infatti il raggiungimentodi risultati non ottenibili con l’utilizzo di unsingolo approccio terapeutico.

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Gianfranco Nero Angiochirurgo e Flebologo, Roma

I GAGs nella prevenzione del rischio tromboembolico: indicazioni nella pratica clinica di un presidio territoriale

Nell’ambito di tutta la patologia vascolare (arte-riosa, venosa e del microcircolo), la complicanzatromboembolica rappresenta sempre una condi-zione di estremo rischio per il paziente, sia per lepossibili ripercussioni loco-regionali (turbe trofi-che, ischemiche, congestizie…) che per le altera-zioni funzionali a distanza, relative all’alterazioneischemica o da stasi determinata dal processotrombotico o embolico.D’altro canto, in ogni campo della patologia vasco-lare, entrano in gioco le tre variabili di Virchow chepossono innescare un processo tromboembolico:le arteriopatie, dove le alterazioni ateromasicherappresentano di per sé già un danno endoteliale,una causa di rallentamento del flusso, una varia-zione dei parametri emoreologici e della viscositàematica; le flebopatie, dove i problemi della paretedelle vene (dilatazione e tortuosità) e delle valvolerappresentano il danno endoteliale, la stasi contri-buisce ai fenomeni di sludging e di emoconcentra-zione e i fenomeni di “ricircolo” (shunt veno-veno-si) determinano un ulteriore momento protrom-botico; infine, nelle patologie del microcircolo, apartire dalle acrosindromi fino alle vasculiti, dovela sofferenza ischemica si accompagna alla stasi delversante venulare e alle modificazioni della per-meabilità capillare con fenomeni di edema e d’in-fiammazione consequenziali.Le problematiche, quindi, che approdano solita-mente a un ambulatorio angiologico del territorio

devono rappresentare un momento di riflessionenella gestione del paziente, anche per il possibilerischio di tromboembolismo, richiedere appro-fondimenti diagnostici specifici e, nei casi selezio-nati, una terapia adeguata e, possibilmente, “calza-ta” su misura. Ovviamente le situazioni cliniche a cui si fa riferi-mento non includono le condizioni in cui la pro-filassi del tromboembolismo ha già una strategiacodificata ed efficace, come per la prevenzione deltromboembolismo venoso (TEV) in patologie daimmobilità, da traumi accidentali o iatrogeni, dacondizioni di trombofilia familiare, da neoplasieecc., nelle quali il trattamento con eparine a bassopeso molecolare ha fornito risposte concrete e conbassi rischi di eventi avversi (1).In questa sede voglio proporre alcune riflessioni supatologie piuttosto frequenti, nella pratica clinicaquotidiana, per le quali, a volte, non si considera inmodo corretto il rischio tromboembolico. Nella patologia arteriosa, le condizioni di ipoaf-flusso dei distretti periferici, in particolare le arte-riopatie obliteranti croniche degli arti inferiori conuna claudicatio importante (<100 m), spesso esa-sperate da una concomitante presenza di lesionimacrovascolari (asse iliaco-femorale) e distali (as-se popliteo-tibiale), che rendono molto difficileun’indicazione alla rivascolarizzazione chirurgica,tradizionale o endovascolare, anche per la presen-za di altri fattori di rischio che impegnano il pa-

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G. NERO

ziente, non hanno a tutt’oggi grandi possibilità te-rapeutiche nella patologia arteriosa e costituisconouno stato in cui un evento trombotico distale puòdeterminare una condizione d’ischemia critica,con effetti devastanti funzionali e psicologici.Nella patologia del microcircolo, le acrosindromi,spesso stagionali, con i fenomeni di Raynaud, le

parestesie delle mani, i “geloni”… rappresentanoun momento di limitazione della qualità della vi-ta in pazienti per lo più giovani e, quindi, più “sen-sibili” ai problemi di salute; in questi casi, oltre auna corretta condotta di vita e ad alcuni rimedisintomatici, non c’è terapia specifica e, anche seraramente, si osservano fenomeni di microtrom-bosi periferica con piccole lesioni già ischemiche onecrotiche digitali.Infine, nella patologia venosa, che conta la mag-gior parte dei pazienti, vi sono condizioni in cuidisporre di un farmaco con effetti antitromboticied emoreologici potrebbe ben embricarsi con i pi-lastri della prevenzione delle sindromi da stasi chesono e rimangono, in assoluto, le norme compor-tamentali e l’elastocompressione graduata. Ed è proprio in una sindrome varicosa da insuffi-cienza venosa superficiale di un sistema safenicocon un quadro clinico di varici importanti e, inparticolare, di dilatazioni ampollari con veri epropri aneurismi venosi in un paziente anzianoche ho “conosciuto” e apprezzato l’utilità dei gli-cosaminoglicani (GAGs).“Circa 20 anni fa viene a visita una “giovane” signo-ra di 84 anni con una storia lunga di varici, peraltrofino a quel momento asintomatiche, ma che, daqualche giorno si erano complicate con un “bozzo”dolentissimo, mediale pararticolare al ginocchio si-nistro (Fig.1) che non la faceva più camminare, nédormire; la valutazione clinica dimostrava un nodovaricoflebitico piuttosto ampio con un alone rossomediale lungo la coscia ma con grande safena per-via al terzo superiore di coscia (grazie ai rilievi delDoppler C.W.). Che fare? Prescrissi eparina calcica(a dosaggio basso per un’anamnesi di ulcera gastro-duodenale) ma, per “risolvere” prima quella situa-zione di dolore e angoscia, proposi di eseguire, inanestesia locale, un piccolo intervento di svuota-mento della varicoflebite, un po’ come facevo per itrombi post-scleroterapia.Il giorno dopo, in sala operatoria, effettuai quan-to programmato (Figg. 2-5) con un rapido sensodi sollievo della paziente ma con la necessità di fa-re qualcosa di più oltre al bendaggio elastocom-pressivo adesivo, alla raccomandazione di cammi-nare il più possibile e di dormire con le gambe sol-levate; anche perché il medico di famiglia non ave-va confermato la prescrizione di eparina calcica.

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Figura 1. Varicoflebite

pararticolare del ginocchio sinistro

(particolare).

Figura 2. Varicoflebite dell’arto

inferiore sinistro.

Figura 3. Particolare

dell’operazione chirurgica di

svuotamento della varicoflebite.

Figura 4. Particolare

dell’operazione chirurgica di

svuotamento della varicoflebite.

I GAGS NELLA PREVENZIONE DEL RISCHIO TROMBOEMBOLICO: INDICAZIONI NELLA PRATICA CLINICA DI UN PRESIDIO TERRITORIALE

Ebbene, in quel momento ho pensato alla possibi-lità, fino ad allora conosciuta ma non perseguitaper scarsa convinzione, di usare una terapia medi-ca di supporto con GAGs (sulodexide, 1 cps mat-tina e sera per 30 giorni).A 7 giorni dal piccolo intervento, alla rimozionedel bendaggio (Fig. 6), osservai la risoluzionecompleta della varicoflebite, non solo nella sede“sintomatica” ma anche del tratto safenico di co-scia che al Doppler C.W. era evocabile con le ma-novre di compressione/rilasciamento distale. Lapaziente fu molto soddisfatta. A distanza di seimesi, anche grazie a idonea elastocompressionegraduata e a verosimile riduzione della portatadella safena interna di coscia, ricanalizzata dopo laflebite, anche le altre varici di gamba erano dimolto ridotte e la gamba non presentava edema ela dermoipodermite, in fase acuta allora, era re-gredita a un lieve grado di lipodermatosclerosi. Lapaziente, per circa 2 anni, ha effettuato visite pe-riodiche e non ha avuto importanti variazioni cli-niche della malattia varicosa che è rimasta bencompensata sia per la calza elastica che per la tera-pia antitrombotica che, periodicamente, la pa-ziente ha continuato ad assumere. Quanto, in questo caso clinico, ha giocato la tera-pia farmacologica? Alla luce dei dati emersi so-prattutto in questi ultimi anni, con la conoscenzapiù fine dell’endotelio e delle sue funzioni di con-trollo sia dell’attività anticoagulante, antitrombo-tica, antiaterogena, profibrinolitica ecc… grazie,in particolare, alla presenza dei GAGs, c’è da pen-sare che la terapia farmacologica sia stata co-pro-tagonista del successo terapeutico (2). In ogni ca-so, da quella esperienza positiva, proprio per nonincorrere in una condizione così complicata, pre-scrivo la terapia antitrombotica in quelle situazio-ni (paziente con aneurismi venosi, dermoipoder-mite…) già prima della complicanza, soprattutto

se il paziente non si comporta bene (non indossale calze, cammina poco, non dimagrisce, non sivuole sottoporre a terapie aggressive…). Non homai osservato effetti collaterali, anche quando, ne-gli ultimi anni, ho usato anche prodotti topici abase di GAGs ma, soprattutto, non ho più osser-vato quadri di tromboflebite segmentaria, comequello descritto, nei pazienti che ho seguito. Non soltanto in patologia venosa, ma anche nellealtre condizioni di patologia vascolare a cui facevoriferimento prima (arteriopatie obliteranti conimportante limitazione dell’intervallo libero dimarcia, acrosindromi…), l’indicazione a un trat-tamento con GAGs ha dimostrato un razionaled’impiego, sia per il miglioramento dell’intervallolibero di marcia nelle arteriopatie obliteranti degliarti inferiori (3,4) che nella prevenzione dellecomplicanze nelle acrosindromi e nel migliora-mento del trofismo locale.

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Figura 5. Materiale chirurgico

dopo l’intervento.

Figura 6. Risultato post-operatorio

a sette giorni.

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can College of Chest Physician evidence-based clinical

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Cinzia Fortini, Cristina Morelli, Valeria Fiorelli Laboratorio di Cardiologia Sperimentale. Dipartimento di Medicina Clinica eSperimentale, Università degli Studi di Ferrara e Medical Trials Analysis, Ferrara

Effetto biologico di una formulazione abase di diosmina, esperidina etroxerutina (Triade®) sulla permeabilitàdell’endotelio vasale umano

IntroduzioneL’insufficienza venosa cronica (IVC) è un’insie-me di alterazioni che coinvolgono capillari, ve-nule e vene. È conseguente ad uno scompensodel funzionamento delle vene periferiche e co-munemente si distingue un’insufficienza del si-stema venoso superficiale, del sistema venosoprofondo o di entrambi. L’IVC è una condizioneclinica estremamente rilevante sia dal punto divista epidemiologico sia per le sue importanti ri-percussioni socio-economiche. La sua prevalen-za a carico degli arti inferiori è del 10-15% nellapopolazione adulta maschile e del 50-55% inquella femminile. La patologia venosa si instaura quando, a causadi diversi fattori predisponenti (incontinenzavalvolare, ostruzione venosa, disfunzione dellapompa muscolare), è aumentata la pressionenelle vene ed è compromesso il ritorno del flus-so sanguigno.L’aumento cronico della pressione venosa vienetrasmesso al microcircolo e provoca un aumen-to della pressione idrostatica capillare. Tale aumento di pressione, mediante un proces-so di osmosi, determina una fuoriuscita di liqui-do e stravaso dai capillari allo spazio tessutale.Inoltre, a causa della stasi venosa, i leucociti ven-gono rallentati a livello dei vasi del microcirco-lo, si spostano alla periferia del torrente circola-torio e fluiscono lungo la parete endoteliale dei

capillari dove, a causa dell’attivazione delle mo-lecole di adesione, aderiscono alla parete del-l’endotelio, migrano attraverso la parete dei ca-pillari e provocano la liberazione dei mediatoridell’infiammazione (istamina, bradichinina ePAF, fattore di attivazione piastrinica). Questo, asua volta, provoca un enorme aumento dellapermeabilità capillare e induce un aumento del-la fuoriuscita di liquidi e di stravaso plasmaticonello spazio interstiziale.L’IVC è quindi caratterizzata da variazioni dellatensione parietale e della pressione venosa cheincidono notevolmente sulla funzione delle val-vole provocando incontinenza valvolare princi-palmente mediante due meccanismi:• lo stiramento meccanico della parete venosache causa una distensione venosa impedendoai lembi valvolari di chiudersi in modo ap-propriato;

• il processo infiammatorio innescato dall’in-terazione leucociti-endotelio che danneggia ilembi valvolari.

Nella terapia farmacologica della stasi venosasono comunemente utilizzati i gamma-benzo-pironi (bioflavonoidi) per correggere le altera-zioni microidrauliche, emoreologiche e intersti-ziali provocate dalla flebostasi, ristabilirel’omeostasi micro-vasculo-tissutale e preveniree curare le complicanze. In particolare tra i flavonoidi la diosmina ha di-

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TITOLO ARTICOLO

mostrato scientificamente di essere la molecolapiù efficace nel ripristinare il tono venoso e ri-durre la stasi; l’esperidina, grazie alla spiccataazione antinfiammatoria, è tra i flavonoidi il piùpotente nel bloccare il binomio infiammazio-ne/dolore e proteggere l’endotelio; la troxeruti-na è risultata essere la molecola più efficace nelridurre la permeabilità venulo-capillare. Sono disponibili diverse evidenze scientificheche hanno dimostrato l’efficacia clinica deibioflavonoidi sui sintomi (pesantezza, dolore,sensazione di caldo e bruciore, crampi nottur-ni) e segni (edema) dell’IVC e che ne hanno te-stimoniato i benefici nella riduzione dellecomplicanze più gravi, quali trombosi e ulcerevenose. Non esistono, in letteratura, studi ba-sati sull’utilizzo di tali principi attivi su siste-mi cellulari endoteliali umani dei grandi vasio del microcircolo. Per la prima volta è stato quindi realizzato unostudio con bioflavonoidi su colture cellulari-en-doteliali di vasi umani per valutare l’effetto bio-logico sulla permeabilità con il flebotropo Tria-de®, una formulazione a base di diosmina, espe-ridina e troxerutina con rapporto 3:1:3. Il mo-dello sperimentale utilizzato per riprodurre invitro l’endotelio vasale consiste in un monostra-to cellulare continuo che simula tale struttura.Sono stati allestiti due modelli sperimentali:• cellule endoteliali microvascolari primarieumane (HMVEC) che rappresentano il model-lo ottimale per simulare i vasi del microcircolo;

• cellule endoteliali da vena ombelicale umana(HUVEC) che rappresentano il modello cel-lulare ideale per studiare l’endotelio vasale.

Materiali e metodiSolubilizzazione della formulazioneLa formulazione Triade® composta da diosmina,esperidina e troxerutina con rapporto 3:1:3, èstata stoccata alla concentrazione di 10 g/l in PBS(Phosphate Buffered Saline) contenente il 2% diNaOH 2N. La solubilità in PBS 2% NaOH 2Ndelle tre sostanze considerate singolarmente edella formulazione è completa e stabile nel tem-po. La soluzione è stata resa sterile mediante fil-trazione attraverso membrana con pori del dia-metro di 0,22 micron.

Linee cellulariLe linee di HMVEC e HUVEC sono stateespanse in terreno contenente siero bovino al10% e specifici fattori di crescita in fiaschepretrattate con gelatina all’1%.

Test di vitalità cellulare5x104 cellule HMVEC o HUVEC sono state pia-strate in terreno completo di siero e fattori di cre-scita specifici e incubate a 37°C per 72 ore in pre-senza di concentrazioni scalari di formulazione,oltre che dei relativi controlli (terreno: mediumdi espansione delle cellule, contenente siero e fat-tori di crescita; ctrl neg: buffer di solubilizzazio-ne al 100%; PBS 2% NaOH 2N: terreno di espan-sione delle cellule contenente 10% di buffer disolubilizzazione). Al termine delle 72 ore è statoeffettuato un test di conta cellulare per verificareil grado di replicazione e la vitalità.

Valutazione della permeabilità vasale La permeabilità vasale è stata valutata con il kit“In vitro vascular permeability assay” (Millipo-re). Le cellule sono state incubate a 37°C su sup-porti di membrana semipermeabile con pori deldiametro di 1 μm per il tempo necessario affin-ché formassero un monostrato continuo, com-pletamente impermeabile a sostanze usate comecontrollo, quali ad esempio il FITC (fluorescei-nisotiocianato) destrano. Il monostrato è statoquindi trattato overnight con VEGF (VascularEndothelial Growth Factor), per indurre un in-cremento della permeabilizzazione, e successi-vamente incubato per 8 ore con Triade®. La per-meabilità indotta dal trattamento è stata testatatramite aggiunta di FITC-destrano e determina-zione al fluorimetro della quantità di destranoche aveva oltrepassato la barriera endoteliale.

RisultatiScelta dosaggioNon essendo disponibili in letteratura studi invitro basati sull’utilizzo di questa formulazionenel sistema cellulare endoteliale del microcirco-lo, al fine di identificare il dosaggio da utilizzare,è stato necessario valutare l’eventuale presenzadi interferenze di diverse concentrazioni dellaformulazione sulla capacità proliferativa cellula-

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C. FORTINI, C. MORELLI, V. FIORELLI

re del modello sperimentale. Le eventuali inter-ferenze cellulari in vitro sono state testate su duemodelli cellulari endoteliali differenti: le celluledel microcircolo (HMVEC) e le cellule endote-liali della vena ombelicale (HUVEC), ricono-sciute in letteratura come modello ideale perstudi inerenti l’endotelio vasale. Il livello di in-terferenza rilevato è paragonabile in entrambe lelinee cellulari; in particolare, le concentrazionicomprese tra 10 ng/ml e 100 µg/ml mostrano as-senza di interferenze (Fig. 1).

Valutazione dell’effetto di Triade® sulla per-meabilità vasale in vitro.Il test di permeabilità vasale in vitro prevede lapresenza di un monostrato cellulare che mimal’endotelio vasale. Il monostrato è stato ottenu-to incubando per 72 ore 3x105 cellule su apposi-ti inserti e la valutazione della permeabilità èstata effettuata come descritto in figura 2. Il VEGF, in grado di indurre permeabilizzazionespecifica nell’endotelio vasale, è stato utilizzatocome induttore di permeabilità, con l’obiettivo

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Figura 1. Analisi della capacità

proliferativa di cellule HMVEC

e HUVEC in presenza di

concentrazioni scalari di

Triade®. Trattamenti delle cellule

endoteliali con concentrazioni di

Triade® comprese tra 100 μg/ml

e 10 ng/ml non alterano la

capacità proliferativa delle

cellule stesse.

Figura 2. Valutazione della

permeabilità vasale in vitro. Per

valutare l’effetto permeabilizzante

di una sostanza, il monostrato

cellulare viene pretrattato con

essa e successivamente si valuta

la capacità del FITC-destrano di

oltrepassare l’endotelio.

EFFETTO BIOLOGICO DI UNA FORMULAZIONE A BASE DI DIOSMINA, ESPERIDINA E TROXERUTINA (TRIADE®) SULLA PERMEABILITÀ DELL’ENDOTELIO VASALE UMANO

di mimare in vitro l’effetto che uno stato infiam-matorio ha sull’endotelio vasale in vivo. I mo-nostrati cellulari di HMVEC o HUVEC sonostati permeabilizzati overnight con 50 ng/ml diVEGF. In queste condizioni si induce un rile-vante aumento della permeabilità pari al 34%nelle HMVEC e pari al 40% nelle HUVEC. Taliincrementi sono paragonabili a quanto avvienein condizioni patologiche e pertanto rappresen-tano le condizioni ottimali in cui valutare l’ef-fetto di sostanze in grado di modulare la per-meabilizzazione vasale. I campioni sono statisuccessivamente trattati con concentrazioni sca-lari di Triade®. Sono state testate 4 differenti con-centrazioni sulle HMVEC (10 μg/ml, 1 μg/ml,100 ng/ml, 10 ng/ml) e 5 sulle HUVEC (100μg/ml, 1 μg/ml, 100 ng/ml, 10 ng/ml e 1 ng/ml).

I risultati ottenuti, mostrati in figura 3 e 4, eviden-ziano che il trattamento con VEGF 50 ng/ml indu-ce un aumento di permeabilizzazione statistica-mente significativo per entrambi i modelli cellula-ri utilizzati (p<0,0001). In generale, il trattamentocon Triade® riduce significativamente la permeabi-lità VEGF-indotta sia sulle cellule HMVEC(p=0,0003) che sulle HUVEC (p=0,0002). Analizzando nel dettaglio le concentrazioni te-state per ogni singola linea cellulare, si evidenziache il trattamento delle HMVEC con 10 μg/ml,1 μg/ml e 100 ng/ml di Triade® induce una ridu-zione della permeabilità VEGF-indotta statisti-camente significativa (p=0,003, p=0,002 ep<0,001, rispettivamente, Fig. 3). Come mostrato in figura 4, l’effetto di Triade®

sulle cellule HUVEC è del tutto analogo a quel-

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Figura 3. Microcircolo.

Effetto di Triade® sul

monostrato di HMVEC

permeabilizzato con VEGF. La

formulazione oggetto di studio è

in grado di ridurre, in modo

significativo, la permeabilizzazione

vasale indotta da VEGF a

concentrazioni comprese tra

10 μg/ml e 100 ng/ml.

Figura 4. Vena ombelicale.

Effetto di Triade® sul

monostrato di HUVEC

permeabilizzato con VEGF. La

formulazione è in grado di ridurre

la permeabilizzazione indotta da

VEGF a concentrazioni comprese

tra 100 μg/ml e 10 ng/ml

(p<0,0001 per ogni punto

significativo).

C. FORTINI, C. MORELLI, V. FIORELLI

lo osservato per le cellule microvascolari. In par-ticolare, tutte le concentrazioni testate, fatta ec-cezione per 1 ng/ml, inducono una riduzionedella permeabilità vasale statisticamente signifi-cativa (p<0,0001 per tutte le condizioni).

ConclusioniI dati ottenuti in questo studio dimostrano l’effi-cacia del flebotropo Triade®, formulazione a basedi diosmina, esperidina e troxerutina in rappor-to 3:1:3, nel ridurre la permeabilizzazione vasalenel modello endoteliale. I test di solubilità inizia-li hanno permesso di identificare un solventeadatto a solubilizzare la formulazione e non tos-sico per i modelli cellulari utilizzati. I test di vita-lità cellulare hanno inoltre dimostrato che la for-mulazione in studio è priva di interferenze se uti-lizzata a concentrazioni inferiori a 100 μg/ml.Il VEGF ha un ruolo fondamentale nel proces-so di infiammazione e nello sviluppo dell’ede-ma, in quanto induce le cellule endoteliali a li-sare la membrana basale, a migrare e a ripro-dursi. Inoltre, esso è in grado di permeabilizza-re il monostrato endoteliale e permettere il pas-saggio di piccole molecole a cui l’endotelio ènormalmente impermeabile, favorendo in que-sto modo l’insorgenza dell’edema. Sono statipertanto allestiti due modelli cellulari specificiper il microcircolo e per la circolazione sistemi-ca suscettibili all’azione del VEGF. Essi rappre-sentano un sistema innovativo per la valutazio-ne in vitro degli effetti di sostanze che agisconosulla permeabilità vasale dei piccoli e dei grandi

vasi. I modelli utilizzati per valutare l’effetto delflebotropo Triade® sulla permeabilità vasale ri-specchiano infatti il sistema fisiopatologico pre-sente in soggetti con alterazioni della permeabi-lità vasale. I risultati ottenuti in seguito alla per-meabilizzazione del monostrato endoteliale diHMVEC e di HUVEC e al successivo tratta-mento con Triade® dimostrano un’efficacia diquest’ultimo nel ridurre la permeabilità VEGFindotta. Triade® è in grado di contrastare l’effet-to dell’induttore in entrambi i sistemi cellularitestati, con efficacia simile. In particolare, siasulle cellule HUVEC che su quelle microvasco-lari, Triade® ha la massima efficacia alla con-centrazione di 100 ng/ml, suggerendo un’altaaffinità di questo flebotropo per l’endotelio.Inoltre, sulle cellule del microcircolo, questoeffetto si amplifica, in quanto il trattamentocon 100 ng/ml di formulazione successivo allapermeabilizzazione VEGF-indotta non solo èin grado di ridurre la permeabilizzazione inmaniera significativa, ma riesce a riportare lacondizione del monostrato cellulare al livellodel controllo non trattato con VEGF, annullan-do completamente l’effetto permeabilizzantedell’induttore e il conseguente edema associa-to, ripristinando quindi la fisiologica permea-bilità vasale. I dati ottenuti, considerati complessivamente,dimostrano l’efficacia della formulazione a basedi diosmina, esperidina e troxerutina (Triade®)come coadiuvante nel trattamento delle altera-zioni della permeabilità vasale.

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RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALETREPARIN

®250 LRU capsule molli

TREPARIN®600 LRU / 2 ml soluzione iniettabile

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVATREPARIN

®250 LRU capsule molli

ogni capsula contiene: Principio attivo: Sulodexide (Glucuronil glucosaminoglicano solfato) 250 LRU.Per gli eccipienti, vedere 6.1TREPARIN

®600 LRU / 2 ml soluzione iniettabile

ogni fiala contiene: Principio attivo: Sulodexide (Glucuronil glucosaminoglicano solfato) 600 LRU. Per gli eccipienti, vedere 6.1

3. FORMA FARMACEUTICA“250 LRU Capsule molli” 50 capsule.“600 LRU/2 ml Soluzione iniettabile” 10 fiale da 2 ml.

4. INFORMAZIONI CLINICHE4.1. Indicazioni terapeutiche

Ulcere venose croniche.4.2. Posologia e modo di somministrazione

Secondo prescrizione medica:CAPSULE: 1 capsula 1-2 volte al giorno, lontano dai pasti.FlALE: 1 fiala al giorno, per via intramuscolare.La terapia può essere iniziata con le fiale e dopo 15-20 giorni, passare alla via orale per 30-40 giorni.

4.3. ControindicazioniIpersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.Diatesi e malattie emorragiche.

4.4. Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiegoNei casi nei quali sia in atto un trattamento con anticoagulanti, è consigliabilecontrollare periodicamente i parametri emocoagulativi.Tenere fuori dalla portata dei bambini.

4.5. Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazioneEsiste la possibilità di interferenze con trattamenti anticoagulanti effettuaticontemporaneamente alla terapia con Treparin®.

4.6. Gravidanza e allattamentoPur non essendo emersa fenomenologia negativa in proposito nel corso degli studisperimentali, se ne sconsiglia l’impiego nel corso della gravidanza e dell’allattamento.

4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinariTreparin® non influisce sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8. Effetti indesideratiNel corso delle sperimentazioni cliniche non ne sono stati segnalati.In letteratura, tuttavia, sono reperibili rari casi di sensibilizzazione consistenti in manifesta-zioni cutanee, in sedi diverse. Sono stati inoltre segnalati, occasionalmente, facendo usodella forma orale capsule, disturbi gastrointestinali, e facendo uso della forma iniettabilefiale, dolore, bruciore, ed ematoma, nella sede di iniezione.Tali fenomeni sono soggetti aremissione rapida per riduzione della posologia o, al più, sospensione della terapia.

4.9. SovradosaggioL’impiego incongruo, come dosaggio, del farmaco può indurre fenomenologie emorragiche. In tal caso istituire idonea terapia antiemorragica (Solfato di protamina 1%).

5. PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE5.1. Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antitrombotici/epariniciCodice ATC: B01AB11La specialità medicinale TREPARIN® è a base di unico principio attivo: Sulodexide(Glucuronil glucosaminoglicano solfato G.G.S.).Il Sulodexide ha dimostrato di esplicare la propria azione sui più comuni tipi di alte-rate lipidemie: l’azione è da collegarsi alla capacità di legare le LDL e le VLDL e diattivazione delle lipoproteinlipasi.E’ stato ipotizzato il seguente meccanismo d’azione:Stimolazione della lipoproteinlipasi - Riduzione della sintesi epatica delle lipoproteine e/o aumen-to del loro ritmo di degradazione - Legame competitivo delle lipoproteine con Sulodexide, som-ministrato in via terapeutica, piuttosto che con i G.A.G. della parete arteriosa - Inibizione dellaaggregazione piastrinica - Attivazione della fibrinolisi. Questo aspetto è apparso costituire un ulterio-re approccio al recupero funzionale della parete arteriosa sede di placche ateromasiche, con con-seguente positiva influenza sulla funzione epatica, circolatoria, cardiaca.

5.2. Proprietà farmacocineticheIl Sulodexide agisce nei confronti delle lipoproteine fisiologicamente, come un filtro, dimi-nuendone il meccanismo di trasporto attraverso la parete e limitandone la comparsa inzona intimale. La somministrazione del farmaco libera nel torrente circolatorio un’enzi-ma, o sistema enzimatico, capace di idrolizzare i trigliceridi legati alle lipoproteine.Il Sulodexide in parte circola libero nell’organismo, e, in parte, subisce un legame con lafrazione ß, alla quale sono, di norma, associate le frazioni lipidiche.La maggior parte di quanto non si lega alle proteine plasmatiche viene escreto per viaurinaria: dopo 12 ore dalla somministrazione, si ritrova in quantità che è stata calcolatadi circa il 14,4% e del 13%, mentre dopo 24 ore, i valori risultano del 28,5% e del 27%,rispettivamente, per somministrazioni orali ed iniettive. Entrambe le vie di somministra-zione garantiscono buoni livelli di assorbimento.

5.3. Dati preclinici di sicurezzaI dati preclinici rivelano assenza di rischi per gli esseri umani sulla base di studi con-venzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazioni ripetute,genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità riproduttiva. Il Sulodexide è un’epa-rinoide che ha dimostrato di possedere una buona tollerabilità locale e generale,anche a dosaggi di molto superiori a quelli impiegati in terapia clinica.Lo studio sulla tossicità del prodotto, condotto su varie specie di animali da labora-torio, ha consentito di concludere che, per somministrazioni orali, non è agevoledeterminare il valore della DL50, dato che, a dosaggi di 1000 volte superiori alla DTS,non si ottengono segni di sintomatologia tossica; dosi superiori sono di non agevo-le somministrazione all’animale: comunque, è stato stabilito che la DL50 per os, èsuperiore a 8000 mg/kg.Somministrato per via iniettiva, il farmaco risulta ben tollerato a dosaggi fino a 200DTS/kg (i.m.) e 100 DTS/kg (e.v.) e la DL50, per impiego parenterale, è stata calco-lata, in mg/kg, a 2840 (i.m.) e 2090 (i.p.) per il Mus musculus ed in 3120 (i.m.) e2100 (i.p.) per il ratto.Anche per somministrazioni protratte nel tempo, il farmaco appare ben tollerato,senza influenze nocive su organi e funzioni organiche, incapace di indurre modifi-cazioni dello sviluppo embriofetale o alterazioni della gestazione, come anche del-l’aspetto istologico dei principali organi esaminati.Prove di laboratorio hanno dimo-strato che il farmaco risulta sprovvisto di attività mutagena nel corso dei tests di piùfrequente accezione.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE6.1. Elenco degli eccipienti

TREPARIN®250 LRU capsule molli

Eccipienti: Sodio laurilsolfato, olio vegetale, cera d’api, glicerina, gelatina, etilep-idrossibenzoato, propile p-idrossibenzoato, titanio biossido, ferro ossido gialloTREPARIN

®600 LRU/2 ml soluzione iniettabile fiale

Eccipienti: Sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili6.2. Incompatibilità

Non pertinente 6.3. Periodo di validità

2 anni6.4. Speciali precauzioni per la conservazione

Conservare a temperatura non superiore ai 25° C6.5. Natura e contenuto del contenitore

Treparin® 250 LRU capsule molli - blister P.V.C. - Alluminio - 50 capsule Treparin® 600 LRU/2 ml soluzione iniettabile - fiale in vetro - 10 FialeE’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6. Istruzioni per l’usoNessuna istruzione particolare.Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono esseresmaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIOOmikron Italia S.r.l. - Viale Bruno Buozzi n. 5 – 00197 Roma

8. NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIOTreparin 250 LRU capsule molli AIC 023797119Treparin 600 LRU fiale AIC 023797121

9. DATA DI RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONEGiugno 2005

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTOGiugno 2005

Specialità medicinale a base di:SSuullooddeexxiiddee ((GGlluuccuurroonniill GGlluuccoossaammiinnoogglliiccaannoo))