Santa Margherita Ligure, 16 febbraio 2012

Paziente dislipidemico con SCA:come combinare efficacia e sostenibilità terapeutica

Francesco Bovenzi

LUCCACARDIOLOGIA

U.O. di Cardiologia, Ospedale “Campo di Marte”, Lucca

Prevalenza di utilizzo delle statine dopo SCA nei registri italiani

Studi Prevalenza uso statine (%)

BLITZ 2, 2003 61BLITZ 3, 2006 77

IN-ACS, 2007 74-76ICAROSa*, 2009 68-89.5

BLITZ 4, 2009 91.3

* setting di Cardiologia Riabilitativa

Urbinati e al, G Ital Cardiol 2010; 11 (12 Suppl 3): 22S-26S) LUCCACARDIOLOGIA

SDO nazionali 2001‐2008Composizione della mortalità per IMA a 30 gg, 60 gg e 1 anno

30 giorni 60 giorni 1 anno

Deceduti durante il ricovero indiceDimessi vivi e deceduti nei giorni successivi

LUCCACARDIOLOGIA

L’interruzione precoce (entro 90 giorni dalla fase acuta) della terapia con statine dopo una SCA

comporta un incremento della Mortalità successiva

LUCCACARDIOLOGIA

Interruzione della terapia con statine dopo Sindrome Coronarica Acuta NSTE:

i dati del registro prospettico

Interruzione della terapia con statine dopo Sindrome Coronarica Acuta NSTE:

i dati del registro prospettico

Dimissione dopo SCA NSTE

Durante il follow-up di 12 mesi, il 27.3% interrompe la terapia con statine.

Tempo mediano all’interruzione 35 giorni (tange interquartile 21-79). (x effetti collaterali)

2234 pazienti; 1385 maschi; età media 72 anni

Colivicchi F, et al. Eur Heart J 2008;29 (Suppl. 1):68 LUCCACARDIOLOGIA

Courage trial: optimal Medical TherapyRisk Factor Goals

Variable GoalSmoking CessationTotal Dietary Fat / Saturated Fat <30% calories / <7% calories

Dietary Cholesterol <200 mg/dayLDL cholesterol (primary goal) 60-85 mg/dL

HDL cholesterol (secondary goal) >40 mg/dL

Triglyceride (secondary goal) <150 mg/dLPhysical Activity 30-45 min. moderate intensity

5X/weekBody Weight by Body Mass index Initial BMI Weight Loss Goal

25-27.5 BMI <25>27.5 10% weight loss

Blood Pressure <130/85 mmHg Diabetes HbAlc <7.0%

LUCCACARDIOLOGIA

Aderenza e statine• L’interruzione della terapia con statine dopo SCA

comporta un inevitabile peggioramento del profilo lipidico e del mancato raggiungimento dei target di intervento previsto nelle linee guida.

• Il fenomeno è spesso riconducibile ad effetti collaterali e reazioni avverse.

• L’interruzione della terapia comporta un significativo peggioramento della prognosi clinica con incremento della mortalità.

LUCCACARDIOLOGIA

0

1

2

3

4

5

6

7

8

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0

HR non corretto = 1.29 (95%CI:1.03,1.61), P=0.025HR corretto = 1.30 (95%CI:1.02,1.64), P=0.030

Inci

denz

a cu

mul

ativ

a (%

)

IL PASSAGGIO DA UNA STATINA PIU’ EFFICACE AD UNA MENO EFFICACE E’ ASSOCIATO AD UN INCREMENTO DEL RISCHIO DI MORTE

O EVENTO CARDIOVASCOLARE MAGGIORE1

Anni dalla data di inizio e numero di pazienti a rischio

Controllo 9007 6938 4979 3490 2518 1703 1027Switch 2511 2010 1438 958 696 464 289

Gruppo di controllo

Switch

Tempo alla morte o al primo evento cardiovascolare

Fonte: 1. Berkeley P. et al “Switching Statins: the Impact on Patient Outcomes” Br J Cardiol

2007;14:280-5LUCCA

CARDIOLOGIA

La strategia di trattamento con statine nel paziente con

sindrome coronarica acuta fonda su tre ipotesi razionali

1. Conoscenza fisiopatologica2. Meccanismi di azione 3. Timing, efficacia e dose

LUCCACARDIOLOGIA

1. Dalla fisiopatologia al controllo dell’instabilità della placca

Ossidazione LDL

Aggregazione

Proliferazione cellululare

INFIAMMAZIONEmacrofagi, linfociti T

Instabilitàdella placca con

conseguente trombosi e

manifestazioni cliniche

Stabilità della placca

- Riparazione delle cellule muscolari lisce

ed endotelio- Miglioramento della funzione endoteliale

Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126 LUCCACARDIOLOGIA

2. Il principale meccanismo di azione delle statinefonda sull’inibizione delle HMG-CoA reduttasi con ricadute positive

che sono - dose ed efficacia correlate -

Acetil coA + Acetoacetal CoA

HMG CoA

Mevalonato

Isopentanil PP

Geranil PP

Farnesil PP

Inibizione dose dipendente da

parte delle statine

Inibizione epatica del

metabolismo lipidico

Fegato

Inibizione dose dipendente da

parte delle statine

Effetto vascolare RAPIDO

Attivazione dei fattori di trascrizione

Attivazione cellulare Adesione molecolare

Trombosi Produzione di citochine

Vasodilatazione

Squalene

Colesterolo

Epatocita

Geranil g PP

RhO

Trasloca sulla membrana cellulare

Cellule endoteliali, infiammatorie e muscolari lisce

Dentro il fegato e le pareti vascolari

↓ LDL ↓ hs-CRP

3. Timing, efficacia e dosaggio A) Precoce il trattamento

B) Indipendenza dai livelli basali LDL-CC) Alta dose, ma ancor più alta efficacia

Nissen S, JAMA 2004;292;1365 LUCCACARDIOLOGIA

A) PRECOCITA’cronaca di un’ipotesi terapeutica

intrigante nelle SCA• Il beneficio precoce della terapia con

statine è connesso all’effetto intrinseco antinfiammatorio delle stesse (pleiotropismo)

• Il beneficio tardivo sembra essere legato all’effetto di riduzione del livello di LDL colesterolo

Nissen S, JAMA 2004;292;1365 LUCCACARDIOLOGIA

Early statins in ACS:What Evidence?

• Observational studies– Aronow et al, 2001 (GUSTO-IIB+PURSUIT)– Stenestrand et al , 2002 (RIKS-HIA database)– Lenderink et al, 2006 (Euro Heart Survey ACS)

• Large RCTs– MIRACL (2001)– A to Z (2004)– PROVE-IT TIMI 22 (2004)

• Small trials- Armida-ACS- Yun

• Meta-analysis- Davidson (Circulation (2005)- Hulten (2006)

LUCCACARDIOLOGIA

•Le Linee-guida raccomandano l’uso di statine in tutti i pazienti con NSTE-ACS (in assenza di controindicazioni) indipendentemente dai livelli di colesterolo di partenza.

•Le statine vanno iniziate precocemente (1-4 giorni dal ricovero), con l’obiettivo di raggiungere livelli di

LDL-C < 100 mg/dL (Evidenza I-B).

•Può anche essere raccomandata una terapia intensiva con stative (PROVE-IT) con l’obiettivo di livelli di

LDL-C <70 mg/dL (Evidenza IIa-B).

ESC Guidelines for the diagnosis and treatmentof non-ST-segment elevation acue coronary syndromes. Eur Heart J, June 2011.

ESC Guidelines for Statin Therapy

LUCCACARDIOLOGIA

LIPID (N=9014)

MIRACL è stato il primo studio controllato randomizzato a esaminare il beneficio delle statine nelle SCA

4S(N=4444)

CARE (N=4159)

LIPID (N=9014)

AVERT (N=341)

MIRACL (N=3086)

1 2 3 4 5 6Tempo dell'evento coronarico indice

Tempo dall'evento coronarico (mesi)

MIRACL=Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering.

Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:70-76. Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285:1711-1718.

- 16% RR

Studio MIRACL: Atorva 80 vs Placebo, iniziati 24-96 ore dal ricovero, FU 16wk End-point primario composito: morte, IMA non fatale, arresto cardiaco

non fatale, ischemia miocardica ricorrente che richieda ri-ospedalizzazione in emergenza

RR 0.8495%CI, 0.70-1.00

P=0.048

Schwartz GG et al. JAMA 2001;285:1711.

I Componentidell’End-Point

Primario

A to Z: nessuna differenza a 4 mesiDal quarto mese al termine dello studio tendenza favorevole

(riduzione degli eventi non significativa; p=0.2 )

Adattato da de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292:1307-1316.

0

5

10

15

20

11% RRR inendpoint

combinatoP=0.14 CI 0.76-1.04

Placebo + simvastatina (20 mg) n=2232

Simvastatina(40 mg, 80 mg)

n=2099

0 4 8 12 16 20 24Tempo dalla randomizzazione (mesi)

Tass

o to

tale

(%)

endpoint principale combinato n 652(morte cardiovascolare, IM non fatale, riammissione per SCA, e ictus)

Tendenza favorevole

LUCCACARDIOLOGIA

A to Z vs. MIRACL: Il trattamento intensivo con statine, ma non quello moderato, riduce il numero di eventi ischemici precoci

dopo la sindrome coronarica acuta

Adapted from Schwartz GG et al. Am J. Cardiol. 2005; 96(Suppl.): 45F-53FLUCCA

CARDIOLOGIA

Razionali di discussione

la precocità del trattamento, la dose di attacco e i possibili vantaggi dell’effetto

pleiotropico

l’alta efficacia (potenza) del trattamento

LUCCACARDIOLOGIA

LUCCACARDIOLOGIA

4162 pazienti

• Uomini e donne 18 anni

• Ricoverati con AMI o UA ad alto rischio

• TC 240 mg/dL

• Condizioni stabili, arruolati dopo PCI, se pianificato

Atorvastatina 80 mg(n=2099)

Pravastatina 40 mg(n=2063)

18-36 mesi

PROVE IT: disegno dello studioCaratteristiche

pazienti

Composto di morte per qualsiasi causa, MI, UA documentato con ricovero, rivascolarizzazione, e ictus

Endpoint principale di efficacia

Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.

10 giorni

LUCCACARDIOLOGIA

16% RRR in endpoint

combinatoP =.005

PROVE IT: benefici precoci e consistenti di Atorvastatina rispetto a Pravastatina

Adattato da Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.

Endpoint principali combinati(morte, IM, UA con ricovero, rivascolarizzazione, ictus)

Follow-up (mesi)

Pravastatina (40 mg)n=2063

Atorvastatina(80 mg)n=2099

Mor

te o

eve

nti c

ardi

ovas

cola

ri m

aggi

ori (

%)

0 24 302721963 181512

0

5

10

15

20

25

30

LUCCACARDIOLOGIA

PROVE IT–TIMI 22(ACS – 2 Year Trial)

Cannon CP et al. N Engl J Med 2004;350:1495-1504.

Pravastatin40 mg

16% Reductionin CVD

Atorvastatin80 mg

100 LDL-C (mg/dL)60

LogCHDRisk

THE LOWERTHE

BETTER

Intensive vs Moderatestatin therapy in CHD pts

LUCCACARDIOLOGIA

Ray, K. K. et al. J Am Coll Cardiol 2009

Pravastatin 40Atorvastatin 80

Pravastatin 40Atorvastatin 80

LUCCACARDIOLOGIA

1. L’uso precoce di statine ad alta dose nella SCA migliora la prognosi grazie a una più rapida e maggiore riduzione delle LDL

2. Maggiore potenza sul controllo della flogosi

Le prime evidenze dell’alta dose

LUCCACARDIOLOGIA

Riduzione del C-LDL dai valori di base (%)

*p<0.002 vs atorvastatin 10 mg; simvastatin 10, 20, 40 mg; pravastatin 10, 20, 40 mg†p<0.002 vs atorvastatin 20, 40 mg; simvastatin 20, 40, 80 mg; pravastatin 20, 40 mg

‡p<0.002 vs atorvastatin 40 mg; simvastatin 40, 80 mg; pravastatin 40 mg

0 –10 –20 –30 –40 –50 –60

10mg*

–5 –15 –25 –35 –45 –55

20mg†

40mg‡

10mg

20mg

80mg

10mg

20mg

40mg

80mg

10mg

20mg

40mgPravastatina

40mg

Rosuvastatina

Atorvastatina

Simvastatina

Adapted from Jones PH et al. Am J Cardiol 2003;92:152–160

Efficacia comparata delle statine

LUCCACARDIOLOGIA

CENTAURUS CENTAURUS –– study designstudy design

‘Early’ Rosuvastatin 20 mg (n=221)

Placebo (n=887)

Patients (n=1108)

18–75 years

ACS, hospitalised within 24 h of onset

PCI planned

Evidence of CAD

LipidsTolerability

ECG

Visit:Day:

43 months

‘Late’ Rosuvastatin 20 mg (n=437)

‘Late’ Atorvastatin 80 mg (n=450)

ACS, eligibility,randomisation, lipids,

tolerability, ECG

1–6

PCI–4

20

PCIAE

31 month

LipidsTolerability

ECG

LipidsTolerability

ECG

ACS=acute coronary syndrome; PCI=percutaneous coronary intervention; CAD=coronary artery disease; AE=adverse event; ECG=electrocardiogram†n=number of evaluable patients required

Rapporto ApoB/ApoA1Primary End Point - superiority hypothesis - ITT analysis

LUCCACARDIOLOGIA

Comparison of Rosuvastatin vs Atorvastatin in ReducingApo B/Apo A-1 Ratio in Patients with ACS

3-Months Results of the CENTAURUS Study

0

20

40

60

80

100

Apo B/Apo A1 LDL-Chol

ROSU 20 (369)ATOR 80 (384)

Lablanche JM et al, Arch Cardiovasc Dis 2010;103:160-169

% R

educ

tion

nsns

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CENTAURUS - Conclusioni

Nel paziente con SCA:

Rosuvastatina 20 mg riduce il rapporto ApoB/ApoA1 in misura sovrapponibile a dosiquadruple di Atorvastatina

Rosuvastatina 20 mg e Atorvastatina 80 mg riducono l’LDL-C in misura sovrapponibile

Entrambi i trattamenti risultano ben tollerati

There is a limitation on data about the clinical benefits of pretreatment with

statins in patients undergoing PCI

LUCCACARDIOLOGIA

Studio ARMYDA-ACSAtorva 80+40 vs Placebo prima della PCI, FU 30d

End-point primario composito: MACE (morte, IMA,rivascolarizzazione del vaso target) nei 30 giorni

Patti et al, J Am Coll Cardiol 2007;49:1272

LUCCACARDIOLOGIA

Patti et al, J Am Coll Cardiol 2007;49:1272

Atorvastatin Pretreatment Improves Outcomes inPatients With ACS Undergoing Early PCI

ARMYDA-ACS Randomized Trial

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Studio Yun et al.Rosuva 40 vs Placebo prima della PCI, FU 30d (R10 a tutti)

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Pretrattamento con rosuvastatina e intervento coronarico percutaneo

• Studio randomizzato• Obiettivo primario: infarto miocardico periprocedurale

dopo 6 o 24 ore in soggetti sottoposti ad intervento coronarico percutaneo

• Soggetti con sindrome coronarica acuta senza sovraslivellamento ST, mai trattati con statina e con valori medi di colesterolemia LDL di 123 mg/dl

• Trattamento pre-procedurale con singola dose di rosuvastatina 40 mg (n=225) o nessun trattamento (n=220)

Yun KH et al. Int J Cardiol, 2008;131:ahead of print LUCCACARDIOLOGIA

Studio Yun et al.Rosuva 40 vs Placebo prima della PCI, FU 30d (R10 a tutti)

End-point Primario: incidenza di IMA peri-procedurale

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Studio Yun et al.Rosuva 40 vs Placebo prima della PCI, FU 30d (R10 a tutti)

MACE (Major Adverse Cardiac Events)

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International Journal of Cardiology 2010 LUCCACARDIOLOGIA

Sostenibilità terapeuticadelle statine

• E’ efficace nel ridurre gli eventi ischemici, soprattutto nei pazienti ad alto rischio dopo un evento acuto.

• Deve tendere al raggiungimento degli obiettivi terapeutici previsti in rapporto al profilo di rischio del singolo paziente (C-LDL almeno al di sotto di 100 mg/dl, meglio se al di sotto di 70-80 mg/dl).

• Deve proseguire indefinitamente ponendo attenzione all’aderenza del paziente al trattamento prescritto.

• La scelta di una molecola con migliore rapporto rischio/beneficio riduce la probabilità di interruzione del trattamento

LUCCACARDIOLOGIA

Conclusioni • Il miglioramento della prognosi con statine nelle SCA

è legato all’efficacia delle alte dosi e potenza nella maggiore riduzione delle LDL (the lower, the better) e al loro uso precoce (the earlier, the better), per un effetto antifiammatorio

• Con questi due meccanismi anche nell’interventistica coronarica le statine ad alta efficacia contribuiscono con dose di carico a migliorare la prognosi limitando il danno periprocedurale

• La sfida del ns futuro resta quella di migliorare l’aderenza terapeutica in particolare dopo SCA

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