CARDIOLOGIA 1 CAREGGI - FIRENZE Piergiovanni Buonamici AOU Careggi – Cardiologia e Cardiologia...

CARDIOLOGIA 1CAREGGI - FIRENZE

Piergiovanni Buonamici

AOU Careggi – Cardiologia e Cardiologia Invasiva 1Dott. D. Antoniucci

Statine e sindromi coronariche acute:evidenze per la scelta di un

trattamento appropriato


Primary prevention Secondary prevention

Acute coronary event

AFCAPS / TexCAPSWOSCOPS

D=0

CARE

LIPID3 m

6 m

4 SDischarge

Are statins effective in reducing events in patients with an acute coronary syndrome ?


The need for better long-term management of patients with ACS

(the Global Registry of Acute Coronary Events – GRACE)

02468

101214161820

Death Re-hosp Cath PCI CABG

Goldberg et al. Am J Cardiol 2004,93:288

%

Lytics Cath PCI

STEMI (n=5476) 45% 61% 44%

NSTEMI (n=5209) 4% 58% 44%

UA (n=6149) 3% 44% 20%

Six-month outcomes


Estimated cumulative 1-year incidence of death or nonfatal MI after ACS

Studi clinici randomizzati sulle statine nelle Sindromi Coronariche Acute

Studio Trattamento Follow-up N° Pz

MIRACL (2001) atorva 80 mg vs placebo 4 mesi 3086

FLORIDA (2002) fluva 80 mg vs placebo 1 anno 540

PACT (2004) prava 20-40 mg vs placebo 1 mese 3408

PROVE-IT (2004) prava 40 mg vs atorva 80 mg 2 anni 4162

A to Z (2004) placebo simva 20 mg vs simva 40-80 2 anni 4496

ARMYDA-ACS (2007) atorva 80-40 mg vs atorva 40 mg 1 mese 171

Differenze tipologia di pz e trattamenti di rivascolarizzazionemolecole e dosaggitempo di inizio statinalunghezza FUend-point

7

3086 pazienti

24-96 ore (mediana 63 ore)

• Uomini e donne 18 anni

• UA or nonQ-AMI

• TC 270 mg/dL

• Escluse le rivascolarizzazioni coronariche pianificate/anticipate

Atorvastatina 80 mg(n=1538)

Placebo(n=1548)

16 settimane

Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Colesterol Lowering – The MIRACL study

Caratteristiche pazienti

Endpoint principale di efficacia

Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718.

• Composito di morte, reinfarto, arresto cardiaco o ricorrenza di ischemia con reospedalizzazione

8

The MIRACL study

P=.048

20

15

10

5

0

Tempo dalla randomizzazione (settimane)

4 8 12 160

Inci

den

za t

ota

le(%

)

Atorvastatina (80 mg)14,8%

16% RRR nell'endpoint triplo combinato

Adapted from Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718.

*End poin primario combinato=morte, AMI non fatale, arresto cardiaco con rianimazione, o ischemia ricorrente sintomatica del miocardio con ricovero d'urgenza. RRR=riduzione del rischio relativo.

Occorrenza dell'endpoint primario combinato*

Placebo17,4%

9

FLuvastatin On Risk Diminishment after Acute myocardial infarction The FLORIDA trial

540 pts with AMI (50% thrombolysis)

Residual ischemia on AECG after adverse outcome (ischemia on AECG or death, re-AMI or PCI) at 1 year F/U

Fluva 80 mg (within 14 dd) vs placebo

Limits-Moderate LDL-C reduction

-21% vs 40% of MIRACL-Delayed Rx initiation

10

Pravastatin in Acute Coronary Treatment – the PACT trial

3408 pazienti

24 ore

• Uomini e donne con UA, NSTEMI, o STEMI

• Esclusi se in terapia con statina prima dell'evento, con rivascolarizzazione coronarica o trapianto cardiaco pianificato

Pravastatina 20 mg or 40 mg(n=1710)

Placebo(n=1698)

4 settimane


• Composto da morte per qualsiasi causa, AMI, e riammissione in ospedale con angina pectoris instabile (UAP) durante il primo mese dopo la randomizzazione


Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;148:e2.

11

0

5

10

15

20

PACT: nessuna significativa riduzione negli eventi

Adattato da Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;148:e2

Tempo dalla randomizzazione (mesi)

6.4% RRR in endpointcombinatoP=.48

Tas

so t

ota

le(%

)

Occorrenza dell'endpoint principale combinato(morte, STEMI, NSTEMI)

3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

Placebo12,4 %

Pravastatina 40 mg11,4 %

Limits - underpowered study- low statin dosage


4,162 patients with an Acute Coronary Syndrome < 10 days 4,162 patients with an Acute Coronary Syndrome < 10 days

ASA + Standard Medical Therapy

“Standard Therapy”Pravastatin 40 mg

“Intensive Therapy”Atorvastatin 80 mg

Duration: Mean 2 year follow-up (>925 events)

Primary Endpoint: Death, MI, Documented UA requiring hospitalization, revascularization (> 30 days after randomization), or Stroke Primary Endpoint: Death, MI, Documented UA requiring hospitalization, revascularization (> 30 days after randomization), or Stroke

PROVE IT - TIMI 22 Study Design

Double-blindDouble-blind


All-Cause Death or Major CV Events in All Randomized Subjects

00 33 1818 2121 2424 2727 303066 99 1212 1515

% with Event

Months of Follow-up

16% RR16% RR

(P = 0.005)(P = 0.005)

3030

2525

2020

1515

1010

55

00

Pravastatin 40mgPravastatin 40mg(26.3%)(26.3%)

Atorvastatin 80mgAtorvastatin 80mg(22.4%)(22.4%)

14

PROVE IT sottoanalisi: la terapia intensiva con Atorvastatina produce benefici nel breve e nel lungo termine in pazienti con SCA

Adattato da Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1405-1410.

Mese 6 fino a fine dello studioRandomizzazione a 30 giorni

Giorni successivi alla randomizzazione

Pa

zie

nti

(%

)

100 5 15 20 3025

2

1

0

3P=.046

28% RRR endpointtriplo combinato

28% RRR endpointtriplo combinato

Occorrenza di endpoint triplo combinato(morte, IM, o riospedalizzazione per SCA ricorrente)

Atorvastatina 80 mg Pravastatina 40 mg

n=2063

n=2099

6 12 18 24

PP=.003=.003

Mesi successivi alla randomizzazione

Pa

tie

nts

(%

)

0

2

4

6

8

10

12

n=1752

n=1812

4

5

15

4497 pazienti

• Uomini e donne 21-80 anni

• ACS, MI

• TC 250 mg/dL

• Rispondenti ai criteri stabilità

• Almeno 1 fattore di alto rischio per CVD + aumento biomarker cardiaci

Fase Z dello studio A to Z (Aggrastat to Zocor): disegno dello studio


• Composto di morte CV, MI non fatale, riammissione per ACS, e ictus


de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292:1307-1316.

Simva40 mg

(n=2265)

Placebo(n=2232)

1 mese 4 mesi 24 mesi

Simvastatina80 mg

Simvastatina20 mg

16

A to Z: Nessuna riduzione significativa dell'endpoint principale in pazienti con SCA trattati con strategia precoce intensiva

Adattato da de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292:1307-1316.

0

5

10

15

20

11% RRR inendpointcombinatoP=.14

Placebo + simvastatina (20 mg) 16,7%

Simvastatina (40 mg, 80 mg)

14,4%

0 4 8 12 16 20 24Tempo dalla randomizzazione (mesi)

Tas

so t

ota

le (

%)

Occorrenza dell'endpoint principale combinato(morte cardiovascolare, IM non fatale, riammissione per SCA, e ictus)


A-Z versus PROVE-IT Similar clinical trials comparing intensive vs moderate statin therapy

Overall significant benefit for high-dosage statin (atorva) in PROVE-IT, only a favorable trend for A-Z (simva)

No early benefit in A-Z, but similar results in the long-term follow-up

Most PROVE-IT pts, not A-Z, enrolled in USMost US pts treated with index PCI

atorvastatin pleiotropic effect ?

18

Effect of intensive lipid-lowering therapy on mortality after ACS

1 death prevented for every 95 pts treated with high-dose statin theraphy for 2 yrs

Murphy SA et al Am J Cardiol 2007

Patient-level pooled data from A-Z and PROVE-IT trials

19

Hulten E. et al. Arch Intern Med 2006

Meta-analysis of early intensive statin theraphy in ACS

The original ARMYDA trial demostrated that 7-day pretreatment with atorvastatin (40 mg/day) confers 81% risk reduction of peri-procedural MI in

patients with Stable Angina undergoing elective PCI

MI

( %)

Primary end point: Incidence of MI (>2 normal upper limit CK-MB)

Pasceri V et al. Circulation 2004;110:674

0

5

10

15

20

Atorvastatin

Placebo5

P=0.025 18

771 pts with NSTE-ACS sent to early coronary angiography (<48 hours)Jan ’05 - Dec ‘06

Ran

dom

izat

ion

(N

=19

1)

Atorvastatin 80 mg 12 hrs pre-angio;

further 40 mg 2 hrs before

N=96

Coronaryangiography

Placebo 12 hrs pre-angio;

further dose 2 hrs

before N=95

Primary combined end

point:

30-day death, MI, TVR

1st blood sample

(pre-PCI)

CK-MB, troponin-I, myoglobin, CRP

ARMYDA-ACS trial: Study design

2nd and 3rd blood samples

(8 and 24 hrs

post-PCI)

30 days

580 pts excluded for: - 451 statin therapy - 41 emergency angiography - 43 LVEF <30% - 30 contraindications to statins - 15 severe renal failure

PCI atorvastatin N=86

PCI placebo N=85

20 pts excluded for indication to: - medical therapy (N=8) - bypass surgery (N=12)

Atorva

40 mg

Individual and Combined Outcome Measures of the Primary End Point at 30 days

ARMYDA-ACS

0

3

6

9

12

15

18

21

Death MI TVR MACE

Atorvastatin Placebo

4/86(5%)

13/85 (15%)

1/85(2%)

14/85(17%)

4/86(5%)

P=0.04 P=0.01

%

CompositePrimary End Point

Patti G et al JACC 2007;49:1272


High-dose Statins in ACSNot Just Lipid Levels

“Pleiotropic effects”

24Adapted from Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1425-1433.

Effetti delle statine

inibitorioinibitorio

inibitorio

inibitorio

Statine

FegatoFegatoSintesi Sintesi

colesterolo colesterolo epaticoepatico

Rottura della placca/occlusione trombotica

Placca aterosclerotica ricca di lipidi

trombotrombo

Nucleo lipidicoNucleo lipidico

Statine

inibitorio

Infiammazione/attivazione immunologica

Coagulazione/attivazione piastrine

Disfunzione/attivazione endoteliale

EFFETTI NON IPOLIPEMIZZANTILDL INDIPENDENTI

(effetto precoce/rapido)

EFFETTI IPOLIPEMIZZANTILDL DIPENDENTI

(effetto lento/ritardato)

LDL

CD40L= ligando del CD40; TNF-α=fattore-alfa di necrosi tumorale; IL=interleuchina; VCAM=molecola di adesione vascolare cellulare; ICAM= molecola di adesione intercellulare.Cockerill GW et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995;15:1987-1994; Andre P et al. Circulation. 2002;106:896-899; Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Libby P et al. Circulation. 2002;105:1135-1143; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.

Lume vasaleMonocita

Macrofago

Molecoledi adesione(VCAM-1, ICAM-1)

Mediatori dell’infiammazione(CRP, CD40/CD40L,TNF-α, IL-1, IL-6)

IntimaCellula schiumosa

L’infiammazione promuove la progressione dell’aterosclerosi

Endotelio

LDL

Ox-LDL

26

PROVE IT sottoanalisi: riduzione maggiore dei livelli di CRP in pazienti trattati con Atorvastatina rispetto ai pazienti trattati con Pravastatina

Adapted from Ridker PM et al. N Engl J Med. 2005;352:20-28.

Pravastatina 40 mgAtorvastatina 80 mg

1

10

100 C

RP

med

ian

a (m

g/L

)

Randomizzazione 120 giorni30 giorni

2.1 mg/L

1.3 mg/L

Fine dello studio

P<.001

(n=1453) (n=1432)

27

IM r

ico

rren

te o

mo

rte

coro

nar

ica

(%)

PROVE IT sottoanalisi: i pazienti con livelli più bassi di LDL-C e CRP hanno meno eventi ricorrenti

Adapted from Ridker PM et al. N Engl J Med. 2005;352:20-28; Ridker PM et al. Presented at AHA Scientific Sessions; 2004.

Follow-up (anni)0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

0.00

0.04

0.02

0.06

0.08

0.10

LDL-C <70 mg/dL, CRP >2 mg/L

LDL-C >70 mg/dL, CRP >2 mg/L

LDL-C 70 mg/dL, CRP <2 mg/L

LDL-C <70 mg/dL, CRP <2 mg/L

LDL-C <70 mg/dL, CRP <1mg/L

Kinlay et al. Circulation. 2004;110:386.Schwartz and Olsson. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):45F.

Incidenza di Eventi

Cardiaci(%)

0

5

10

15

20

25

30

Placebo Atorvastatina

Studio MIRACL: statina ad alto dosaggio e riduzione del marker Infiammatorio sCD40-L

90°sCD40L

>90° centile

90°sCD40L

>90°centile

ARMYDA-CAMs RESULTS

Atorvastatin Placebo

Pos

t-p

roce

du

ral 2

4-h

our

% in

crea

se f

rom

ba s

elin

e

Patti G et al. JACC 2006;48:1560

Possible mechanisms of the clinical benefit:

Attenuation of endothelial activation

Safety and tolerability of high-dosage statin treatment

A-Z PROVE_ITstanda

rdintensiv

estandard intensive

ALT > 3x ULN

0,4 % 0,9 % 1,1 % 3,3 %

CK > 10x ULN

0,04 % 0,4 % 0,1 % 0,15 %

3 pts CK > 10.000 IU

(rhabdomyolysis)

No rhabdomyolysis

Theraphy discontinuation (muscle-related)

1,5 % 1,8 % 2,7 % 3,3 %

31

CONCLUSIONI

La terapia con statine ad elevati dosaggi ha mostrato benefici precoci e significativi in pazienti con SCA

Il meccanismo d’azione nel breve termine sembra correlato ad effetti pleiotropici, indipendenti dalla riduzione dei livelli plasmatici di LDL-C

Le statine dovrebbero essere iniziate il più precocemente possibile e proseguite nel lungo termine

I migliori risultati prognostici nei pz con SCA sono ottenuti congiuntamente ad una strategia riperfusiva precoce con PCI

L’atorvastatina appare la molecola con maggiore evidenza di dati nel trattamento di pz con SCA

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