Osteoporosi da Corticosteroidi: dalla

problematica sottostimata alla terapia

farmacologicaFrancesca Li GobbiUOS Reumatologia

ASL 10 Firenze

In Italia…

• in Italia si stima che circa 1.200.000 pazienti siano in terapia sistemica con GC e di questi 253.000 (circa il 20%) assumano GC per un periodo > 3 mesi e con un dosaggio > 5 mg/die di prednisone o equivalente

• Le dosi più frequentemente usate sono 2.5-7.5 mg/die

Principali patologie trattate con

Corticosteroidi• Artrite reumatoide

• Polimialgia reumatica, AGC

• Connettiviti ( LES, PM, DM…)

• Malattie dermatologiche

• Malattie neurologiche

• BPCO e asma• Enteropatie

infiammatorie croniche

• Terapia del pre- e post-trapianto

Effetti collaterali più comuni terapia con GC• Osteoporosi e Fratture 30-50

• Osteonecrosi <3

• Miopatia rara

• Cardiovascolari (ipertensione, edema, aterosclerosi, lipidi) 20

• Dermatologici (assottigliamento cute, acne, irsutismo, strie) 5

• Gastrointestinali (gastrite, ulcere, sanguinamento GI)

No FANS concomitanti 1.1 – 1.8

si FANS concomitanti 4 – 12

• Infezioni (germi comuni e non) rare

• Metabolismo del glucosio 1.8 - 7

• Insufficienza HPA (favorita da dosi refratte) dose- e durata -specifica

• Neuropsichiatrici (insonnia, depressione, turbe memoria, psicosi) rari

• Oftalmologici (cataratta post subcapsulare e corticale, glaucoma) rari

Prevalenza% RR

Bijlsma JWJ et al, Rheum Dis Clin N Am 2005

Chappard D, et al. Osteoporos Int. 2007;18:487-494. With kind permission from Springer Science+Business Media.

*3D reconstructed model of a microCT analysis of a transiliac bone biopsy from a patient with GIO.†Reslicing of the 3D model with a cutting plane perpendicular to the plate provides a 2D section.

Arrows denote an area of considerable thinning of the trabecular plate with minute perforations

Transiliac Bone Biopsy From a Patient With GIO*

2D Section From the Same Patient†

Sustained, Systemic Effects of GCs on Bone Structure

RR di frattura in pazienti in trattamento con GC

GPRD * Altri $ Studi coorte°

RR RR RR

(95% CI) (95% CI) (95% CI)

Età media (yrs) 57.1 55.2 46.1

Femmine (%) 58.6 71.5 58

Altre fratture 1.33 1.91 1.75

Femore 1.61 2.01 1.87

Vertebrali 2.60 2.86 2.92

Avambraccio 1.09 1.13 1.03

Epidemiologia della GIO

*, $ van Staa et al, Osteoporos Int 2002° Steinbuch at al, Osteoporos Int 2004

* General Pratictioner Research Database study$ 23 studies

10-year probability of osteoporotic fracture (%) for women with a BMI of 25 kg/m2

according to age and previous long-term use of oral GCs (in the absence of BMD)

Kanis JA, et al. Osteoporos Int. 2008;19:385-397.

5.6

9.8

18.0

26.0

Age

Uso CCS è un fattore di rischio per frattura independente dalla BMD

No clinical risk factors

GC use

*Osteoporotic fracture defined as a clinical spine, hip, humeral, or forearm fracture.BMI = body mass index.

3.5

6.0

11.0

17.0

GC Orali e Rischio di Frattura Rischio di Fx dose-dipendente

Studio caso-controllo

Soggetti con qualunque Fx (n= 124655)

Per ogni caso, tre controlli (n= 373962) comparabili per età e sesso

Modificata da Vestergaard P et al, J Intern Med 2005

Avambraccio (20035 casi/ Femore (10530 casi/ Colonna (3364 casi/

Variabile 60030 controlli) 31535 controlli) 10079 controlli)

*mg die di prednisolone equivalente

Mai assunti 1.00 1.00 1.00

<2.5 mg die* 0.99 (0.89-1.09) 0.97 (0.87-1.08) 1.16 (0.95-1.41)

2.5-7.49 mg die* 1.14 (0.98-1.33) 1.27 (1.11-1.44) 1.54 (1.18-1.99)

7.5 mg die* 1.19 (0.99-1.43) 1.45 (1.25-1.69) 2.08 (1.54-2.79)

Rischio di frattura dopo 3 mesi di terapia con CCS

• < 2.5 mg< 2.5 mg• 2.5-7.5 mg2.5-7.5 mg• > 7.5 mg> 7.5 mg• > 10 mg> 10 mg

Vertebral Vertebral

RR 1.55RR 1.55

RR 2.6 RR 2.6

RR 5.2RR 5.2

RR 17RR 17

• < 10 mg< 10 mg• > 10 mg> 10 mg

Femoral Femoral

RR 1.7RR 1.7

RR 2.0-7.0 RR 2.0-7.0 Van Staa TP, et al, J Bone Miner Res 2000

Steinbuch M, et al, Osteoporos Int 2004

Giove (GIO)

Pro

bab

ilit

à d

i fr

att

ura

D4

-L4

Età (anni)

45 50 55 60 65 70 75 80 85 90

57

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

Fedro (PMO)

79

Studio Giove-Fedro: Angeli et al., ASBMR 2003

La GIO invecchia l’osso di 20 anni

Patogenesi della GIO

Assorbimento Intestinale di Calcio

Escrezione Urinaria di Calcio

Sensibilità degli osteoblasti al PTH

LH, FSH ed ormoni sessuali

Riassorbimento Osseo

Massa OsseaMassa Ossea

Formazione Ossea

Osteoblasti/citifunzione e numero

RANKL

OPG

Sintesi ed attività (IGF-1, TGF-b, BMP2, Cfba1)

Osteoblasti/citiapoptosi

Segnale Wnt

OsteoclastPrecursors

DifferentiatedOsteoclast

RANK

RANK

RANK Ligand

Osteoblasts

Segnale OPG/RANK/RANKL

RANK

RANKL

RANK

Precursore dell’osteoclasto Osteoclasto

Cellule Stromali/OsteoblastiGC

Differenziazione+

Attivazione+

Inibizione dell’apoptosi

RANKL

OPG

OPG

RANK

+GC

-

GC

Effetti diretti dei GCs sulle cellule ossee

Osteoclasti

Osteoblasti

Osteociti

Reclutamento cellule

Differenziazione

Apoptosi

Proliferazione

Differenziazione

Apoptosi

Osteocalcina

Osteoprotegerina

Apoptosi

Aumentato rissorbimento

osseo

Ridotta formazione

ossea

Ridotta riparazione dei microdanni

ossei

-

+

-

RANKL e M-CSF

+

Mod. da Mazziotti et al. Trends Endocrinol Metab 2006

Wnt / catenina

-

Apoptosi degli Osteociti e perdita della capacità riparativa ossea

L’apoptosi degli osteociti è considerata la causa principale dell’ osteonecrosi della testa del femore, indotta dal trattamento con GC

Il collasso (freccia) è la conseguenza della perdita della capacità riparativa

Weinstein RS, Weinstein RS, et alet al. J Clin Endocrinol Metab 2000. J Clin Endocrinol Metab 2000

L’impatto osseo dei GC è evidenziato dagli osteociti apoptotici, intensamente luminescenti (frecce). Sezione è presa da una biopsia della cresta transiliaca di un paziente con GIO (ingrandimento x 400)

Apoptosi degli Osteociti

DIVERSA RISPOSTA INDIVIDUALE ?DIVERSA RISPOSTA INDIVIDUALE ?

ALTERATA RISPOSTA IN ALCUNE PATOLOGIE?ALTERATA RISPOSTA IN ALCUNE PATOLOGIE?

STESSA DOSE

DIVERSA EFFICACIA CLINICA

DIVERSO GRADO DI CORTISONIZZAZIONE

Sensibilità ai GC Sensibilità ai GC Meccanismi pre-recettorialiMeccanismi pre-recettoriali

Enzima 11-Idrossisteroido Deidrogenasi (11-HSD)

CORTISONE CORTISOLO (11-OH Cortisone)

11-HSD Tipo 1, attivanteTipo 1, attivante

Tipo 2, inattivanteTipo 2, inattivante

Età

GC endo/esogeni

IL-1, TNF-

La differenza in OB 11-HSD1 è un importante mediatore della suscettibilità alla GIO individuale e legata alla malattia

Cooper MS, et al. J Clin Endocrinol Metab, 2003

Principale GC circolanteControllo ACTH

ATTIVO

11β- idrossisteroido-deidrogenasi (11β-HSD)

1/5 circa del cortisolo

INATTIVO

Presente in molti tessuti (fegato, SNC, muscoli, gonadi, t. adiposo)Amplifica la concentrazione locale dei CCS nei tessuti target dei CCS

Sottoposta a complessi sistemi di controllo: -TNF-α, IL1; glucocorticoidi, stress == ↑↑-GH, IGF-1.. == ↓↓

11β-HSD tipo1Az. Riduttiva

I GC riducono la massa ossea in 2 fasi:

• FASE PRECOCE: rapida (dopo 7-10 giorni) ma transitoria, per eccessivo riassorbimento

apoptosi osteoclasti ( RANKL, OPG)

• FASE TARDIVA: più lenta ma continua, per inadeguata formazione

apoptosi osteoblasti/osteociti

GC e Massa Ossea

GIO - Caratteristiche• Non esiste un valore “soglia” di sicurezza

per gli effetti dei CCS sullo scheletro• Osso trabecolare prevalentemente colpito • La perdita ossea inizia precocemente (5-

15% nei primi 6-12 mesi) e perdura per tutta la durata dell’assunzione dei CCS

• Il rischio di frattura aumenta rapidamente (75% entro i primi 3 mesi) dopo l’inizio dell’assunzione dei CCS

• Le fratture si verificano per valori di BMD più elevati di quelli dell’OP postmenopausale

PREVENZIONE E TERAPIA DELLA GIO

Terapia per prevenire perdita di massa osseaSolo il 14% dei pazienti (Walsh LJ et al. BMJ 1996) il 16.3% delle donne ≥ 65 anni (Ettinger B et al. Am J Managed Care 2001)

Utilizzo dei bisfosfonati:

8% (Mudano A, J Rheumatol 2001), 7.5-22.5% (Chantler I W, Ann Rheum Dis 2003), 2-19% (Solomon DH, Arthritis Rheum 2002)

Many patients receiving GC therapy are not evaluated for their skeletal health, and do not receive specific preventive or therapeutic agents when indicated*1,2

Canalis E, et al. Osteoporos Int. 2007;18:1319-1328. 2. Feldstein AC, et al. Osteoporos Int. 2005;16:2168-2174.

*This retrospective cohort study (N=3031) used a large US health maintenance organization’s electronic medical records and databases to identify patients who were dispensed the equivalent of >5 mg of prednisone per day for at least 90 days from January 2000 through December 2001.

When men and women are combined:•On average, >90% of patients did not receive a BMD measurement2

•On average, >60% of patients did not receive any osteoporosis medication2

13%5%

57%

9%

GIO è spesso sottovalutata

PREVENZIONE: MISURE GENERALI

Sensibilizzazione dei pazienti Correzione dei fattori di rischio modificabili Supplementazione con calcio e vitamina D Riduzione dell’apporto di sodio Utilizzare dose di CCS minima efficace Modalità a giorni alterni o in boli Somministrazione topica

Fattori di rischio per frattura indipendenti dalla massa ossea

Età Precedenti fatture cadute frequenti Uso farmaci Disturbi visivi Ridotta attività fisica Deficit muscolari Disturbi dell’equilibrio Deficit vitamina D Fumo Basso peso e ridotto spessore tessuti molli

Fattori di rischio per ridotta massa ossea

Età e sesso F Magrezza (BMI<19) Familiarità per osteoporosi Menopausa precoce o chirurgica Ipoestrogenismo premenopausale Uso di farmaci Malnutrizione, disturbi alimentari, anoressia Abuso di alcool e fumo di sigaretta Ridotta attività fisica, immobilizzazione Ipovitaminosi D Comorbidità (tiroide paratiroide intestino)

Somministrazione topica

Somministrazione cutanea Somministrazione rettale Somministrazione oculare Somministrazione endonasale Somministrazione intra-articolare Somministrazione per via inalatoria?

Effetti negativi su BMD e rischio fratture

CCS per via inalatoria

Dosaggi elevati Pazienti anziani Pazienti forti fumatori Donne in menopausa Bambini asmatici

Civitelli R et al J Endocrinol Invest 2008; 31 (7): 2-6Yestergaard P et al, J Int Med 2005; 257: 374-84Van Staa TP et al, J Bone Mineral Res 2001; 16: 581-8Richy F et al, Osteoporos Int 2003; 14: 179-90Gluck O. et al, Chest 2004; 125: 1859-76

PREVENZIONE E TERAPIA DELLA GIO

Terapia per prevenire perdita di massa osseaSolo il 14% dei pazienti (Walsh LJ et al. BMJ 1996) il 16.3% delle donne ≥ 65 anni (Ettinger B et al. Am J Managed Care 2001)

Utilizzo dei bisfosfonati:

8% (Mudano A, J Rheumatol 2001), 7.5-22.5% (Chantler I W, Ann Rheum Dis 2003), 2-19% (Solomon DH, Arthritis Rheum 2002)

OsteoblastOsteoblast

OsteocyteOsteocyte

OsteoclastOsteoclast

GCGC

Effetti dei Bisfosfonati sulle cellule ossee

Mazziotti G et al. Trends Endocrinol Metab. 2006Mazziotti G et al. Trends Endocrinol Metab. 2006

BisphosphonatesBisphosphonates

GIO Bishosphonate Trials: Vertebral Fx Reduction

0etidronateAdachi ’97

2

4

6

8

10

12

14

16

18

risedronateReid ’00

risedronateCohen ’99

alendronateSaag ’98

alendronateAdachi ’01

43

7071

38

86

p=0,026

Fx

rate

%

p=0,042

risedronateReid ’01

20

22

24

82

p=0,008

Frediani B et al, Bone 2003

Effects of 4-year treatment with once-weekly clodronate on prevention of corticosteroid-induced bone loss and fractures in patients with arthritis:

evaluation with dual-energy X-ray absorptiometry and quantitative ultrasound

clodronate (100 mg/week) + CaVitD (1000 mg + 800 IU/die)

CaVitD (1000 mg + 800 IU/die)

** p<0.01

Cumulative proportion of women with morphometric vertebral Fx

Effect of single annual infusion of zoledronic acid on Lumbar Spine BMD vs daily oral risedronate in

patients receiving GC therapy

Reid DM et al, Lancet 2009

Prevention sub-population (n=288)

Months

Months

Treatment sub-population (n=545)

Risedronate (5 mg/day, n= 4l7)

Zoledronate (5mg/year, n= 416)

Lea

st S

quar

e M

ean

Dif

fere

nce

(%)

Lea

st S

quar

e M

ean

Dif

fere

nce

(%)

***

*** ***

* p=0.0005

** p=0.0001

*** p<0.0001

Bisfosfonati e Osteoporosi da GC

Livelli di evidenza

Linee guida SIOMMMS 2009

Intervento farmacologico

Obiettivo terapeutico

BMD Fx -vert Fx- non vert

Fx- Femorali

alendronato 1 1a

risedronato 1 1ab

a= non “primary end-point” ; b= emerge solo da meta-analisi di 2 trials

Teriparatide vs Alendronato nella GIOvariazioni della BMD a 36 mesi

Var

i azi

oni %

del

l a B

MD TPTD (20μg/die)

ALN (10 mg/die)

Saag KG et al. Arthritis Rheum 2009

mesi

8.0±0.6*

9.8±0.7*

11.0±0.8*

*p= 0.001 fra trattamenti3.8±0.6

5.2±0.7 5.3±0.8

Teriparatide vs Alendronato nella GIOIncidenza di nuove Fx a 36 mesi

Saag KG et al. Arthritis Rheum 2009*p=0.007 vs ALN

*

N°

di p

azi

ent

i co

n n

uov

e F

x 13/169, 7.7%

3/173, 1.7%

16/214, 7.5%

15/214, 7.0%

Nota 79

• Soggetti di età superiore a 50 anni in cui sia previsto un trattamento > di 3 mesi con dosi >5 mg/die di prednisone o dosi equivalenti di altri corticosteroidi.

ac. alendronico, ac. risedronico, ac. alendronico + vit. D3

• Soggetti di età superiore a 50 anni in trattamento da più di 12 mesi con dosi >5 mg/die di prednisone o dosi equivalenti di altri corticosteroidi e che si presentano con una frattura vertebrale severa o due fratture vertebrali moderate.

Teriparatide

Treatment of GIO with strontium ranelate: a 2-year observational, controlled study versus risedronate

BMD changes after 12 and 24 months

Ringe J et al. ECCEO 2008

*p<0.02 vs Ris; **p<0.001 vs Ris

BM

D c

han

ges

(%

)

LS: Lumbar spineTH: Total hip

*

**

No difference in new fractures rate between groups

Antiresorptive Agents• Zoledronate

• Alendronate

• Risedronate

Anabolic Agent• FORSTEO® (teriparatide [rDNA origin] injection)

Approved Pharmacological Treatments for GIO (FDA and EMEA 09)

Calcium and vitamin D are necessary for treatment, but alone do not prevent bone loss in GIO.

CONCLUSIONI

Tutti i pz in terapia cronica con CCS dovrebbero adottare precocemente misure preventive generali ed un trattamento osteoprotettivo, indipendentemente dalle dosi di CCS utilizzate

Indicazione assoluta nei pazienti anziani, in donne in post-menopausa, in pz che presentino già una o piu’ fratture, indipendentemente dalla BMD

Prosecuzione trattamento per tutta la durata della terapia con CCS

CASO CLINICO

CASO CLINICO

Donna di 68 anni

ANAMNESI FISIOLOGICA: - Lieve sovrappeso BMI 27- Fumatrice fino a 15 anni prima- Menopausa a 50 anni- Non vino nè alcolici

(segue)

ANAMNESI PATOLOGICA REMOTA

- Tiroidite autoimmune in terapia con levotiroxina 75 mcg/die da 15 anni

- Ipertensione in terapia con losartan 50 mg da circa 8 anni

- Pregresso intervento di colecistectomia- Artrosi nodosa mani

(segue)

ANAMNESI PATOLOGICA PROSSIMA

- Circa 1 anno prima diagnosi di polimialgia reumatica e terapia con 6-metilprednisolone

- Dose iniziale 16 mg scalata gradualmente- A 4 mg ripresa della sintomatologia

dolorosa ai cingoli per cui mantiene 8 mg- Aggiunta idrossiclorochina 400 mg al dì

senza beneficio a detta della pz

(segue)

ANAMNESI PATOLOGICA PROSSIMA

- Circa 2 mesi prima di giungere alla nostra struttura insorto dolore acuto intenso al rachide, in seguito a sollevamento di un vaso

- Esegue terapia con diclofenac + tiocolchicoside i.m. senza particolare beneficio

- Dopo circa un mese esegue Rx che mostra cedimento di L1

Rx rachide: frattura di L1

(segue)

ANAMNESI PATOLOGICA PROSSIMA

- Ortopedico consiglia busto a 3 punte con giovamento

- Giunge alla nostra osservazione: - 6-metilprednisolone 8 mg - busto da circa 20 giorni- Dolore attenuato ma presente a livello lombare- Lamenta lieve dolore al cingolo scapolare

(segue)

ESAME OBIETTIVO- Cuore torace ndn- Addome: lieve dolorabilità diffusa- Discreta mobilità cingolo scapolare, libera

a livello cingolo pelvico- Non impegno di mani e polsi o altre

articolazioni periferiche- Mani con vistosa rizoartrosi e artrosi

nodosa delle IFP e IFD- Dolore alla pressione del rachide al

passaggio D-L

(segue)

ESAMI EMATICI- VES 35 PCR 2.8 Fibrinogeno 509- Hb 11.9 MCV 80 GB 8700 PLT 276000- Ca 8.8 P 3.6 ALP ossea 47- Calciuria 83 mg/24 ore fosfaturia 630

mg/24 ore - PTH 96 vitamina D3 25 OH 15- Funzione epatica e renale nella norma- Protidogramma nella norma- HBsAg neg HBcAb neg HBeAb neg HBsAb

neg HCV neg

(segue)

ESAMI STRUMENTALI

- Rx rachide: frattura di L1- MOC DEXA T score collo femore -2.9,

lombare -3.02- Ecografia addome: steatosi epatica, per il

resto ndn

Rx rachide, frattura di L1

MOC DEXA lombare

(segue)

TERAPIA INSTAURATA

- calcifediolo 10 gtt dopo pranzo- Risedronato 35 mg 1 cp alla settimana con

le corrette modalità- Progressivo svezzamento dal busto dopo 1

mese di uso costante

(segue)

TERAPIA INSTAURATA

- Inserimento di methotrexate 10 mg 1 fl im un giorno alla settimana

- 6-metilprednisolone 8 mg ancora per un mese poi 6 mg per 2 mesi poi 4 mg fino a controllo

(segue)

CONTROLLO A 6 MESI- Soggettivamente non dolore ai cingoli,

dolore al passaggio D-L sporadicamente- VES 28 PCR 0.54 fibrinogeno 389- Ca 9.4 P 3.7- Calciuria 24 ore 250 mg, fosfaturia 24 ore

700 mg- PTH 64 ALP ossea 26- Viene mantenuta terapia

(segue)

CONTROLLO A 12 MESI- Soggettivamente bene- VES 15 PCR 0.27 fibrinogeno 320- Ca 9.6 P 3.3- Calciuria 24 ore 280 mg, fosfaturia 24 ore

790 mg- PTH 61 ALP ossea 19- Scalato 6 metilprednisolone a 2 mg/die,

mantenuto il resto della terapia

TAKE HOME MESSAGES- Cercare la dose minima efficace di CCS- Correggere per prima cosa una

eventuale ipovitaminosi D- Ridurre l’apporto giornaliero di sodio- Tenere presente la presenza di altri

fattori di rischio per OP- Prendere in considerazione subito una

terapia di prevenzione per osteoporosi- I bisfosfonati rappresentano la terapia

di prima scelta

GRAZIE