Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F. (anno accademico 2012-13)

Materiale didattico riguardante argomenti selezionati delle lezioni del corso di Farmacologia e Farmacoterapia. Si raccomanda agli studenti (come più volte sottolineato durante le lezioni) di usare questo materiale solo come aiuto/guida alla preparazione del relativo esame di Farmacologia e Farmacoterapia. Si rammenta, infatti, che l’USO dei TESTI di Farmacologia consigliati (ad esclusiva scelta dello studente) è indispensabile per una corretta, utile e più facile preparazione della materia. Si precisa che il programma completo per la preparazione dell’esame è sempre reperibile presso la segreteria della Sezione di Farmacologia. Gli studenti sono tenuti a svolgere tutti gli argomenti indicati nel programma anche se non compresi nel materiale didattico.Infine, si mettono in guardia gli studenti dall’uso di fotocopie di materiale didattico (presunte stampe delle lezioni) ABUSIVAMENTE vendute presso le copisterie.

Le figure utilizzate nelle lezioni sono quelle dei libri di testo consigliati o sono immagini copyright-free da siti web specializzati

ORMONI IPOFISARI

ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-SURRENE

IL-1IL-2IL-6

TNF-a

+

+

+

Sistema immunitarioLinfociti

MacrofagiNeutrofili

-

-

L’ACTH STIMOLA LA LIBERAZIONE CORTISOLO

A LIVELLO DELLA CORTECCIA SURRENALICARecettori ACTH:↑ cAMPAttivazione PKAAttivazione di esterasiLiberazione colesterolo

BIOSINTESI CORTICOSTEROIDI

CORTISOLO (idrocortisone)

Principale glucocorticoide naturaleEffetti:Metabolismo glucidico ed elettroliticoAttività antinfiammatoria ed immunosoppressiva

I gruppi e le posizioni indicate sono essenziali per l’attivitàbiologica

Dagli anni ’50 in poi sono state introdotte modifiche strutturali nel tentativo di:• Aumentare attività glucocorticoide (ma non quella mineralcorticoide)• Dissociare l’attività antinfiammatoria da quella metabolica• Prolungare la durata d’azione

GLUCOCORTICOIDI DI SINTESI

GLUCOCORTICOIDI DI SINTESI

↑ attività glucocorticoide↑↑↑ attività mineralcorticoide

Fludrocortisone (fluorurazione in C9α)

↑ 4-5 volte attività antinfiammatoria e ↓ attività mineralcorticoideEmivita più lunga

Prednisolone (Doppio legame C1-C2)Metilprednisolone ( “ “ + CH3 in C6a)

Deflazacort (derivato ossazolinico diprednisolone)

Parziale dissociazione tra effettiantinfiammatori e quelli sumetabolismo glucidico e calcio

Triamcinolone (derivato di prednisolonecon F in C9α e OH in C16α) ↑ attività glucocorticoide

Desametasone e Betametasone(derivati di prednisolone con F in C9α e CH3 in C16α o β)

↑ attività antinfiammatoria (~ 25 volte) emivita 3-4 volte più lunga

Maggiore attività locale e minoreattività sistemica (ridotto assorbimentoo inattivazione

Derivati esterificati in C17 e/o C21

GLUCOCORTICOIDI DI SINTESI

MECCANISMO D’AZIONE GLUCOCORTICOIDI

Il recettore legato e dimerizzato puòattivare o inibire la trascrizione genicamediante legame a sequenze responsive positive o negative.

Attivazione: • aumento della sintesi di lipocortina (o annessina)1, un inibitore della fosfolipasi A2 • induzione della sintesi di IkBa, chemantiene NF-kB in stato inattivo

Inibizione:• spiazzamento di altri fattori importanti per la trascrizione• interazione proteina-proteina con fattoridi trascrizione che, di conseguenza, vengonoinattivati.Ad es.: inibizione della trascrizione di citochineindotta da NF-kB.

EFFETTI METABOLICI DEI GLUCOCORTICOIDI

Effetto protettivo daldigiuno per tessutiglucosio-dipendenti

Modulazione metabolismo di carboidrati, proteine e lipidi

Aumento glucosio sangue: ↑ gluconeogenesi (↑ enzimi)↑ catabolismo proteico↓ utilizzo glucosio tessuti periferici

Peggioramentoiperglicemiadiabetica

Ridistribuzione del grasso corporeoe facilitazione dell’effetto lipoliticodi altri ormoni (GH, adrenalina)

Effetti sul metabolismo e sugliadipociti

Ipernatremia, ritenzione idrica, ipokaliemia, alcalosi: Legame al recettore dell’aldosterone.A dosi elevate di cortisolo si supera la capacitàmetabolizzante della 11-β-idrossisteroido deidrogenasiche lo inattiva nel derivato 11 chetonico

Bilancio idrico-salino

Metabolismo del calcio: ↑ escrezione renale↓ assorbimento intestinale Osteoporosi

EFFETTI ANTI-INFIAMMATORI ED IMMUNOSOPPRESSIVI DEI GLUCOCORTICOIDI

I glucocorticoidi hanno importanti effetti sulla cascata dell’acido arachidonico, sullaespressione ed azione di citochine nonché sull’attività di cellule immunocompetenti

EFFETTI ANTINFIAMMATORI DEI GLUCOCORTICOIDI

Inibizionedell’attivazione diPLA2

Inibizione cascataAc. arachidonicoAumento espressione

Lipocortina 1Inibizione migrazioneleucocitariaApoptosi neutrofili

e monociti

Aumento espressionedell’inibitore naturaledi IL-1 (recettore di tipo II)

Inibizione delle risposte IL-1 dipendenti

Inibizione dell’induzione diPLA2, COX2, NOInibizione della trascrizione

di IL-1, TNF-α, IL-6, chemochine, molecole d’adesione Inibizione della migrazione

leucocitaria

Inibizione della trascrizionedi IL-2, IL-4, IL-5, fattori di crescita

Inibizione proliferazione linfociti T,di monociti, inibizione funzionemacrofagi

Inibizione della proliferazionefibroblasti e cellule endoteliali

Inibizione sintesi di tessuto connettivoe della fibrosi

USI TERAPEUTICI DEI GLUCOCORTICOIDI

Terapie sostitutiveInsufficienza surrenale acuta e cronica(primaria o secondaria)Iperplasia surrenale congenita

Patologie infiammatorie reumaticheLupus eritematoso sistemicoPoliartrite nodosaArtrite reumatoideOsteoartritiBorsiti

Patologie su base allergica

Immunosoppressione

Shock anafilattico

Asma Bronchiale e Broncopatia cronica ostruttiva

Infiammazioni oculari

Dermatosi infiammatorie

Patologie infiammatorie intestinali

Leucemie, linfomi(effetto sui tessuti linfatici)

Tumori mammella

Metastasi ossee (↓ ipercalcemia)

EFFETTI COLLATERALI DEI GLUCOCORTICOIDI

Gli effetti collaterali si osservanoprincipalmente con l’uso per via sistemica e in funzione dellladurata della terapia !!

La sindrome di Cushing iatrogenariassume molti degli effetti collateralidei glucocorticodi.

Si osservano anche:•Miopatia•Ulcera peptica•Ritardo accrescimento corporeo•Insufficienza surrenalica acuta allasospensione del trattamento

USI E PREPARAZIONI DEI GLUCOCORTICOIDI

Ad azione topica

Dermatologici ClobetasoneDesametasoneBetametasoneDiflucortoneMetilprednisoloneClobetasoloBeclometasone

Per Aerosol BeclometasoneBudesonideFlunisolideFluticasone

Ad azione sistemica

Per os e/o iv BetametasoneMetilpredsnisoloneDesametasonePrednisoneDeflazacort