FarmacocineticaAffinché un farmaco possa raggiungere il sito d’azione ad

una concentrazione sufficiente per esercitare il proprio effetto terapeutico specifico deve generalmente essere:

• assorbito dal sito di somministrazione • distribuito nell’organismo• metabolizzato• eliminato

Lo studio di questi quattro processi viene definito come FARMACOCINETICA del farmaco

Vie di somministrazioneOrale/rettale Intravenosa Percutanea Intramuscolare Intratecale Inalazione

Feci Urina Annessi pelle Latte Sudore Aria espirataVie di eliminazione

Sangue-Plasma

Seno, ghiandole sudorifere

CFS

Cervello

Polmone

MuscoloStomaco Intestino

Pelle Derma

Fegato

Rene

Metaboliti

Placenta

Feto

Fluidi corporei e meccanismi di trasporto

• Per raggiungere il proprio bersaglio d’azione un farmaco deve superare varie barriere biologiche sia interne che esterne e potersi muovere nei liquidi biologici che costituiscono l’organnismo (acqua corporea intracellulare ed extracellulare)

• La distribuzione del farmaco è pertanto influenzata da:– Le sue caratteristiche chimico-fisiche (dimensioni, presenza di cariche,

pKa, lipofilicità/idrofilicità)– Il flusso ematico nei vari organi e tessuti– Presenza nei vari organi e tessuti di specifica affinità o di specifici

meccanismi di trasporto,

• Il movimento avviene principalmente sotto forma di soluto e pertanto in genere attraverso il sistema circolatorio sistemico

Liquidi corporei (50-70% del peso corporeo)

• Fluidi extramurali(quelli più o meno in contatto con l’ambiente

esterno):– Contenuto dell’apparato urinario– Contenuto dell’apparato gastrointestinale ?

• Fluidi Intramurali:– Fluidi intracellulari (30-40% del peso corporeo):

Contenuto dei fluidi di tutte le cellule

– Fluidi extracellulari (4,5%): Plasma e Linfa

– Liquidi interstiziali (16%) – Liquidi transcellulari (2,5%) Liquido cerebrospinale,

intraoculare, peritoneale, pleurico, sinoviale e– Secrezioni tubo digerente?

TRASPORTI PASSIVI: Diffusione semplice (forza trainante = gradiente concentrazione)

Filtrazione (forza trainante = pressione idrostatica, forza osmotica,carica dei poli)

Diffusione facilitata (con carrier, forza trainante = gradiente concentrazione)

TRASPORTI ATTIVI:•Trasporto con Carrier e con consumo energetico•Pinocitosi o Fagocitosi

da Cella S. et al.” Farmacologia Generale e Speciale” Piccin 2010

•Molecole piccole e neutre o le lipofile con un discreto coefficiente di ripartizione LIPIDI/ACQUA (in genere calcolato come coefficiente di ripartizione ottanolo/acqua) passano facilmente attraverso le membrane biologiche per diffusione passiva.•Le molecole con gruppi polari o ionizzati sono invece idrofile, hanno coefficiente di ripartizione ottanolo/acqua basso e passano con più difficoltà le membrane.

Il coefficiente di ripartizione dipende dalle caratteristiche chimico-fisiche della sostanza

• Conferiscono idrofilia quindi valore di coefficiente di ripartizione ottanolo/ acqua basso quei gruppi che sono capaci di dare legami idrogeno con l’acqua come i gruppi:

• Carbossilici• Alcolici• Aminici• Aldeidici• Chetonici• Gruppi elettricamente carichi

• Molecole con coefficiente di ripartizione molto basso vengono escluse dalla fase lipidica e quindi la loro capacità di penetrare nelle membrane cellulari e attraversarle è trascurabile

• Molecole con coefficiente di ripartizione alto sono in grado di attraversare liberamente le barriere cellulari

• I farmaci con coefficiente di ripartizione molto elevato non diffondono facilmente attraverso le membrane perché tendono ad accumularsi nello spessore della matrice lipidica

• Molti farmaci sono acidi o basi deboli, molecole organiche cioè che contengono residui acidi o basici, ovvero gruppi che a seconda del pH della soluzione in cui si trovano possono essere elettricamente neutri oppure carichi (indissociati o ionizzati)

• Per questi farmaci il coefficiente di ripartizione èdipendente dal pH dell’ambiente e dal pKa dei gruppi reattivi. L’equazione di Henderson Hasselbalch descrive il fenomeno.

Equazione di Henderson Hasselbalch

Per molecole acide deboli:−+ +↔ AHHA

e

−=−AHA

LogpHpKa

Per molecole basiche deboli:

++ +↔ HBBH

BBH

LogpHpKa

+

=−e

da Cella S. et al.” Farmacologia Generale e Speciale” Piccin 2010

Fenomeno di intrappolamento ionico

•Fenomeno che influenza sia l’assorbimento che la distribuzione e l’eliminazione di un farmaco

•La quantità di farmaco intrappolato da una parte della membrana èdeterminata dalla costante di dissociazione acida del Farmaco (pKa)

•Il pKa del farmaco rappresenta il valore di pH a cui il 50% delfarmaco è in forma ionizzata

•Il pKa indica quindi il valore di pH sopra e sotto del quale puòavvenire il fenomeno di intrappolamento ionico per cui un farmaco con caratteristiche di acido debole sarà piùconcentrato nel compartimento acquoso a pH più elevato e viceversa

Diffusione semplice

V=C(Fo-Fi)C=AmP Am=superficie permeabile

P=coefficiente di permeabilità= D/�m

D= coefficiente di diffusione

�m=spessore membrana

V

(Fo-Fi)

Il trasporto con Carrier èdeterminato:

• Dalla densità del trasportatore

• Dal numero massimo di cicli di trasporto per molecola per secondo (turnover rate)

Trasporti con meccanismi saturabili

aff1

2m

o

m

max

K1

KK

K

K1

VV

==

−=

F

[F]+[Carrier] [F-Carrier] TrasportoK1K2

V

Fo

da Cella S. et al.” Farmacologia Generale e Speciale” Piccin 2010