FARMACO - docenti.unicam.itdocenti.unicam.it/tmp/6931.pdf · come farmaco in quanto dotato di...

1

FARMACO Sostanza chimica che ha la capacità di determinare una o più variazioni funzionali in un organismo vivente Perché questa capacità potenziale si esplichi è necessario che: a) si usi una dose adeguata, b) il farmaco possa penetrare nell'organismo, c) si abbia preesistente attività funzionale dell'organismo

MEDICAMENTO

Dosi di farmaco che, somministrate in determinate condizioni, riescono di giovamento, determinando azioni farmacologiche terapeuticamente utili.

VELENO o TOSSICO

Dosi di farmaco che, somministrate in determinate condizioni, risultano di danno, provocando uno stato morboso detto avvelenamento.

2

DROGA

- Prodotto complesso di origine animale o vegetale, usato

come farmaco in quanto dotato di particolare attività biologica, legata alla presenza di alcuni principi attivi.

- Nella accezione più popolare il termine droga viene

usato per far riferimento a sostanze che provocano tossicodipendenza.

- Il termine in campo scientifico non ha

specificatamente questo significato (ad esempio esistono droghe cardiocinetiche e droghe purgative che non danno tossicodipendenza).

3

FARMACOLOGIA

E’ la disciplina che si occupa dello studio delle reazioni ai farmaci di organismi viventi

BRANCHE DELLA FARMACOLOGIA

Farmacodinamica Farmacocinetica Tossicologia Farmacoterapia Farmacognosia Farmacogenomica

4

FARMACODINAMICA Studio delle modificazioni funzionali evocate da un farmaco e del relativo meccanismo di azione Azione farmacologica Una o più variazioni funzionali determinate in un organismo vivente da dosi ben definite di una sostanza chimica, venuta a contatto con l'organismo. Tipi di azione Un'azione può essere: a) stimolante oppure inibente b) locale (o topica) oppure generale (o sistemica) c) monofasica o bifasica d) diretta o indiretta e) utile o indesiderata f) costante o incostante g) di intensità graduale o del tipo tutto o nulla etc.

5

© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI FARMACOLOGIA EDIZIONI MINERVA MEDICA

1 FARMACOLOGIA GENERALE

Fig. 1.1. – Esempi di azione bifasica.

6

La dose La dose è un fattore molto importante nel condizionare la natura, l’intensità, la durata e la reversibilità dell’azione farmacologica. Le dosi possono essere distinte in: a) dosi farmacologicamente inattive b) dosi farmacologicamente attive. Le dosi farmacologicamente attive possono essere a loro volta divise in: a) dosi non tossiche (terapeuticamente possibili) b) dosi tossiche, c) dosi letali. Andamento temporale La risposta farmacologica: -inizia dopo un tempo di latenza -raggiunge un massimo -decresce progressivamente Anche l’andamento temporale della risposta riveste notevole importanza in farmacoterapia.

7

Meccanismo di azione La maggior parte dei farmaci agisce su specifici recettori, La prima formulazione del concetto di recettore risale a Langley (1880). Il recettore rappresenta un componente proteica macromolecolare funzionale dell'organismo dotato di: a) capacità di legare una molecola endogena o un farmaco b) di scatenare una risposta biologica. Possono essere bersagli per i farmaci non solo specifiche strutture recettoriali, ma anche 1) Acidi nucleici 2) Enzimi 3) Carriers per neurotrasmettitori La stragrande maggioranza dei farmaci agisce tramite recettori, però vi sono delle eccezioni. Ad esempio: 1) Agenti chelanti (EDTA) 2) Antiacidi gastrici 3) Diuretici osmotici (mannitolo) 4) Anestetici generali volatili In questi casi: 1) Manca l'esigenza di una struttura chimica specifica, 2) Gli stereoisomeri non differiscono sensibilmente in potenza farmacologica, 3) Le loro potenze sono correlate, magari, alla loro solubilità nei lipidi di membrana.

8

CLASSIFICAZIONE RECETTORI PER LOCALIZZAZIONE CELLULARE

I recettori possono esser distinti in: 1) Recettori intracellulari e 2) Recettori di membrana 1) RECETTORI DI MEMBRANA La stragrande maggioranza dei recettori è localizzata sulla membrana protoplasmatica della cellula e da questa trasducono il messaggio all’interno della cellula. I recettori di membrana presentano a) dominio di legame con il ligando b) dominio dell'effettore che scatena la risposta, c) regione di ancoraggio transmembrana. 2) RECETTORI INTRACELLULARI Steroidi, ormoni tiroidei, le vitamine A e D hanno recettori intracellulari che controllano la sintesi di proteine specifiche da parte del nucleo.

9

RECETTORI DI MEMBRANA I recettori di membrana sono classificati in 6 classi principali: 1) Recettori accoppiati a proteine G 2) Recettori canale 3) Recettori per fattori di crescita 4) Recettori per l’adesione cellulare 5) Recettori per le citochine 6) Recettori con attività guanilato-ciclasica

10


2 FARMACOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE

Fig. 2.2. – Rappresentazione schematica delle diverse tipologie di recettori di membrana.

11

1. Recettori accoppiati a proteine G E' la famiglia più numerosa di recettori. Sono formati da un’unica catena proteica che attraversa sette volte la membrana plasmatica. Il terminale carbossilico e' intracellulare, quello aminico extracellulare. Il filamento proteico individua tre anse intracellulari. La terza è accoppiata ad una proteina G (capace di legare il GTP e dotata di attività GTPasica intrinseca) che opera la trasduzione del segnale. Il ligando può legarsi a varie posizioni della porzione extracellulare o transmembrana del filamento polipeptidico L'attivazione del recettore comporta il legame della proteina G al GTP citoplasmatico. Contemporaneamente la proteina G (eterotrimero) si dissocia nella subunità α ed in quella βγ (legate tra loro in maniera covalente). Entrambe le subunità possono mediare gli effetti del ligando modulando l’attività di effettori enzimatici da cui originano secondi messaggeri.

12



Fig. 2.3. – Rappresentazione grafica del recettore a 7 domini transmembrana accoppiato a proteine G.

13

Gs e Gi Le proteine Gs e Gi mediano stimolazione o inibizione dell’adenilato-ciclasi che genera AMPc L’AMPc è stato il primo composto proposto come secondo messaggero (1957). L'AMPc ha come target principale la PKA (proteinchinasi AMPc-dipendente) che viene attivata dall’AMPc tramite liberazione delle sue unità catalitiche. La PKA induce fosforilazione di proteine citoplasmatiche o trasloca nel nucleo dove controlla fattori di trascrizione genica come il CREB (cAMP responding element binding protein)



Fig. 2.4. – Regolazione dell’attività adenil-ciclasica e di canali al K+ ad opera di recettori accoppiati a proteine G.

14

Gq Le proteine Gq attivano la FLC (fosfolipasi C). La attivazione recettoriale libera la subunità αq della proteina G che favorisce la traslocazione della FLC nella membrana dove scinde il fosfatidil-inositolo bifosfato (PIP2) di membrana originando: a) inositolo trifosfato (IP3), e b) diacilglicerolo (DAG). L'IP3 provoca liberazione di Ca++ dal reticolo endoplasmatico e dal complesso dei calciosomi. La concentrazione di calcio nel citoplasma aumenta anche per maggiore ingresso dalla membrana. Il DAG, in presenza di Ca++ attiva la PKC (proteinchinasi C), che fosforila numerose proteine enzimatiche.

15



Fig. 2.5. – Meccanismo di attivazione del ciclo del fosfatidil-inositolo con formazione di IP3 e DAG ad opera di recettori accoppiati con la proteina Gq.

16

Gs, Go Modulano l’attività di canali ionici. Gs e Go hanno attività opposta sulla conduttanza dei canali del Ca++. La Go in molte cellule oltre ad inibire i canali per il Ca++, aumenta la conduttanza dei canali per il K+ (effetto iperpolarizzante). Gi3 Attivano canali al K+ denominati GIRK. Le subunità βγ della proteina hanno anche la capacità di influenzare isoforme di PLC e le MAP-chinasi (Mitogen activated protein kinase) Ci sono anche proteine G monomeriche, associate ad esempio a recettori per fattori di crescita. Queste proteine G (ad esempio Ras e Rap1) vanno ad attivare sistemi effettori intracellulari come le MAP chinasi ERK 1 e 2.

17

2. Recettori canale Sono formati da subunità, formate da singole catene polipeptidiche che attraversano la membrana da 2 a 6 volte. L’apertura del canale provoca ingresso o uscita di ioni inducendo modificazione del potenziale e di attività enzimatiche. I Classe Sono pentameri che assemblano 4 diverse subunità. Ciascuna è formata da un polipeptide cha attraversa 4 volte la membrana. Comprende i seguenti recettori: GABA-A e Glicina I recettori GABA-A e quelli per la glicina (GLY-R) sono associati a canali ionici che controllano l'ingresso di ioni Cl- Recettori nicotinici Sono dei pentameri con due subunità α , 1 β , 1 δ , 1ε nell’adulto, 1 γ nell’embrione. Le due subunità α hanno siti di legame per l’acetilcolina. I recettori nicotinici sono canali ionici che controllano l'ingresso di ioni Na+, Ca++ e K+. Recettori 5-HT3

18



Fig. 2.6.B – Rappresentazione schematica dei recettori canale GABAA (B).

19



Fig. 2.6.A – Rappresentazione schematica dei recettori canale nicotinico (A).

20

II Classe Sono tetrameri. Ogni subunità è formata da un polipeptide che attraversa 4 volte la membrana. Comprende i recettori per gli aminoacidi eccitatori: Recettori NMDA Recettori AMPA Recettori per il Kainato III Classe Comprende recettori per cAMP e cGMP. Si tratta di canali per il Ca++ o per il K+. Sono tetrametri, in cui ogni unità ha 6 regioni transmenbrana IV Classe Recettori ionotropi per ATP (P2X). Hanno sette subunità, ciascuna con 2 regioni transmenbrana.

21

3. Recettori per fattori di crescita Sono recettori per l'insulina, l’eritropoietina e fattori di crescita (FGF, Fibroblast Growth Factor; EGF, Epidermal Growth Factor; HGF, Hepatocyte Growth Factor). Si tratta di recettori implicati in neoplasie: in molti casi di carcinoma si ha attivazione costitutiva di recettori per EGF e HGF Alcuni fattori di crescita (NGF, Nerve Growth Factor; BDNF, Brain Derived Neurotrophic Factor) hanno attività neuroprotettiva. Sono costituiti da un’unica sequenza polipeptidica. Il processo di attivazione passa per una dimerizzazione del recettore che può avvenire in varie maniere (il recettore per l’insulina è già dimero, l’eritropoietina lega due diverse strutture recettoriali aggregandole, vari fattori di crescita determinano dimerizzazione di singole entità recettoriali). La maggior parte di questi recettori possiede attività tirosin-chinasica e pertanto catalizza il trasferimento di gruppi fosfato dall’ATP a tirosine su proteine bersaglio. La dimerizzazione permette la fosforilazione del secondo recettore, generando siti di ancoraggio per trasduttori intracellulari. Questi possono essere proteine ad attività enzimatica o possono regolare l’attività di altre proteine.

22



Fig. 2.8. – Esempio delle vie di trasduzione associate a recettori per fattori di crescita.

23

4. Recettori per l’adesione cellulare I recettori di adesione cellulare (CAM) sono proteine multifunzionali che controllano non solo adesione cellulare, ma anche proliferazione, differenziamento e motilità. Si distinguono 3 famiglie di recettori CAM: a. IgCAM (possiedono regioni simili a domini delle

immunoglobuline) b. integrine (formano sia legami cellula-cellula, che

legami cellula-matrice extracellulare). Sono dimeri formati di 1 subunità α ed 1 β. Ne sono esempi i recettori integrinici IIb e IIIa presenti sulla membrana piastrinica.

c. caderine (il dominio extracellulare ha 5 sequenze, quello intracellulare interagisce con l’actina del citoscheletro)

La trasduzione del segnale è assicurata da protein chinasi come la FAK (Focal adhesion kinase), la MAP chinasi ed altri meccanismi attivati da proteine G.

24

5. Recettori per citochine I recettori per le varie citochine hanno caratteristiche comuni: - catena polipeptidica che attraversa una sola volta la

membrana - legato alla citochina il recettore dimerizza - lega quindi una subunità citoplasmatica che attiva

protein-chinasi (JAK) - la fosforilazione determina attivazione di fattori di

trascrizione genica (STAT). 6. Recettori con attività guanilato-ciclasica L'unico ligando endogeno sino ad ora noto è rappresentato dal peptide natriuretico atriale. Questi recettori presentano una singola catena aminoacidica che attraversa la membrana. La porzione citoplasmatica ha attività guanilato-ciclasica e produce cGMP. Questo produce attivazione della PKG (una serino-treonino-chinasi)

25

RECETTORI INTRACELLULARI

1. I recettori per gli steroidi sono citoplasmatici. Una volta che lo steroide si lega al recettore questo si attiva per distacco di proteine inibitorie (Heat shock proteins), dimerizza e trasloca nel nucleo dove interagisce con HRE (hormonal responsive element) che controllano la trascrizione genica.

2. I recettori per ormoni tiroidei, retinoidi, vitamina A e

D sono nucleari. 3. Anche il recettore per l’NO può essere considerato

intracellulare. In questo caso il recettore va identificato nella guanilato-ciclasi intracellulare. Questa poi attiva la PKG.

26



Fig. 2.9. – Rappresentazione schematica del meccanismo di attivazione di recettori intracellulari.

27

REGOLAZIONE DEI RECETTORI

I recettori possono essere oggetto di cambiamenti funzionali. Il numero di recettori può subire: a. desensitizzazione o b. ipersensitizzazione Questi fenomeni possono esser dovuti a: a. variazione del numero dei recettori (up-regulation

dopo trattamento protratto con antagonisti, o down-regulation dopo trattamento protratto con agonisti)

b. variazione della affinità recettoriale c. variazione della efficienza dei meccanismi di

trasduzione. Ad esempio il recettore β−adrenergico viene desensitizzato per fosforilazione ad opera della PKA o della β-ARK (adrenergic receptor kinase). Una volta fosforilato il recettore si lega alla β-arrestina. Così legato perde la capacità di interagire con la proteina G e viene internalizzato.

28

PATOLOGIE RECETTORIALI CARENZA NUMERICA Esempi di patologie legate a carenza di recettori sono: a) La ipercolesterolemia familiare (mancano recettori per

le LDL sull’epatocita) b) Il diabete insipido nefrogeno (mancano recettori per

l’ormone antidiuretico a livello renale) ANTICORPI ANTIRECETTORI Alcune patologie sono dovuti a processi autoimmunitari; l’organismo produce anticorpi contro i suoi stessi recettori. Ne sono esempi: a) Diabete insulino-resistente b) Miastenia gravis

29

INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE

Varie teorie sono state proposte per spiegare come la combinazione farmaco-recettore attivi la risposta farmacologica. 1) TEORIA DELLA OCCUPAZIONE Secondo questa teoria la risposta farmacologica sarebbe proporzionale al numero di recettori occupati quindi alla formazione del complesso farmaco-recettore (Clark 1933). Però questa teoria non spiega perché la curva dose-risposta ottenuta in test funzionali non sempre coincida con la curva desunta da studi di binding. In studi di binding si valuta l’interazione tra un ligando radioattivo ed una preparazione contenente il recettore. Questi studi forniscono informazioni su: -affinità del farmaco per il recettore e -densità dei recettori in una preparazione a) Nel 1956 Stephenson ha introdotto il concetto di "recettori di riserva". Questo concetto è stato supportato dal lavoro di Furchgott, che ha dimostrato che anche inattivando una rilevante percentuale di recettori poteva essere ottenuta la risposta massima.

30

b) Se il sistema attivato dalla stimolazione del recettore implica una cascata di eventi con amplificazione del segnale, la risposta può essere poco correlata al numero di recettori occupati. 2) TEORIA DELL’ATTIVITA’ INTRINSECA L’effetto di un farmaco è proporzionale alla formazione del complesso farmaco-recettore, moltiplicato per il fattore α (attività intrinseca). Nel 1954 Ariens ha introdotto i concetti di affinità e di attività intrinseca Affinità Misura la capacità del farmaco di legarsi al recettore. Se un farmaco ha affinità per un recettore non significa che sia in grado di attivarlo. La affinità del farmaco determina la “potenza” dello stesso, cioè il range di dosi a cui agisce Attività intrinseca Misura la capacità del farmaco di evocare la risposta funzionale. La attività intrinseca determina l'effetto massimo del farmaco

31

AGONISTA E' un farmaco dotato di affinità e di attività intrinseca. -L’agonista pieno è un farmaco in grado di evocare una risposta massimale (α =1)

-L’agonista parziale si lega al recettore, ma evoca una risposta inferiore all’agonista pieno.

-L’agonista inverso si lega al recettore ed evoca un effetto, ma questo è inverso rispetto a quello dell’agonista normale.



Fig. 2.1.E. – Relazione teorica tra concentrazione del farmaco e concentrazione del complesso farmaco-recettore (FR) secondo la teoria dell’occupazione. Curve dose-risposta di un agonista pieno, parziale, inverso e di un antagonista.

32

ANTAGONISTA E' un farmaco dotato di affinità, ma non di attività intrinseca. 3) TEORIA DELLA FREQUENZA DI INTERAZIONE E' stata proposta da Paton agli inizi degli anni 60. Ogni volta che il farmaco occupa per un breve tempo il recettore trasmetterebbe un "quanto di eccitazione". Questo serve a spiegare il fatto che certi farmaci danno dapprima un picco di risposta che poi si stabilizza a valori più bassi. 4) TEORIA DEL COMPLESSO TERNARIO E’ stata proposta da De Lean nel 1980. Secondo questa teoria il recettore è presente sulla membrana come -recettore libero (R) -recettore legato al farmaco (FR) -recettore legato alla proteina G (RG) -recettore legato al farmaco ed alla proteina G (FRG) Gli agonisti stabilizzano la forma FRG

33

5) TEORIA ALLOSTERICA O DEI 2 STATI Questa teoria è stata proposta da Leff nel 1995. Il farmaco sposterebbe l'equilibrio tra lo stato attivato (R*) e quello inattivato (R) del recettore. L’agonista pieno si legherebbe a R*, l’agonista inverso avrebbe più affinità per R, l’antagonista si legherebbe ad entrambi.

34

RELAZIONE DOSE-RISPOSTA Le risposte ad un farmaco possono essere: 1) RISPOSTE GRADUALI. Sono quelle risposte che aumentano progressivamente con l'aumentare della dose di farmaco. Una trattazione quantitativa della risposta significa descriverne la intensità in funzione della dose di farmaco. 2) RISPOSTE NON MISURABILI IN CONTINUO Si tratta di risposte che possono essere descritte con un voto (score) o uno stadio (stage). Risposte di questo tipo sono il dolore, la formazione di ulcere, certi effetti comportamentali. 3) RISPOSTE QUANTICHE Sono risposte del tipo tutto o nulla (morte, convulsioni, vomito, aborto, ma anche risposta graduale di una data intensità). Per queste risposte la trattazione quantitativa si preoccupa di descriverne la frequenza con cui si manifestano.

35

RISPOSTE GRADUALI Per questo tipo di risposta misuriamo la intensità dell’effetto evocato e descriviamo le relazioni dose-risposta. Se l’interazione agonista-recettore è reversibile e se l’effetto è proporzionale ai recettori occupati, allora: K1 Farmaco (F) + Recettore (R) ! FR --! Effetto ! K2 Una volta raggiunto l’equilibrio avremo: [F] x [R] = K2 = KD [FR] K1 A questo modello si può applicare l’equazione di Michaelis-Menten Effetto = Effetto massimo x [F] KD + [F]

36

Questa equazione descrive una iperbole equilatera, quando in ascisse vengono riportate le dosi su scala aritmetica.



Fig. 2.1.A. – Relazione teorica tra concentrazione del farmaco e concentrazione del complesso farmaco-recettore (FR) secondo la teoria dell’occupazione. La concentrazione del farmaco èespressa su scala lineare.

Più comune è la rappresentazione grafica su scala logaritmica che corrisponde ad un sigmoide. Quest’ultima rappresentazione grafica offre il vantaggio di una “quasi linearità” nell’intervallo tra il 20% e l’80% della risposta massima.

37



Fig. 2.1.B. – Relazione teorica tra concentrazione del farmaco e concentrazione del complesso farmaco-recettore (FR) secondo la teoria dell’occupazione. La concentrazione del farmaco èespressa su scala logaritmica.

La rappresentazione di Lineweaver-Burk usa valori reciproci sia in ordinata che in ascissa (1/effetto; 1/dose). Essa permette di avere una rappresentazione grafica lineare, ma ha lo svantaggio di richiedere il calcolo dei valori reciproci.

38

Probits Una linearizzazione del sigmoide può essere ottenuta ricorrendo ai Probits. Il Probit indica la probabilità di scostamento dalla osservazione fatta, misurata in unità di scostamento tipo. Fa riferimento al fatto che per ogni dato sperimentale esiste una certa probabilità che sia riprodotto in un successivo esperimento, ma esiste anche una certa possibilità di scostamento dal dato osservato. La carta tarata in probits ha le unità delle ordinate piccole in prossimità del 50% dell’effetto massimo e vanno gradualmente crescendo avvicinandosi alle estremità del sigmoide. La carta dei probit va dall’1 al 99% dell’effetto massimo. Misura della KD Per [R] = [FR], cioè quando la quantità di recettori liberi è pari a quella dei recettori legata al farmaco, KD risulterà uguale a [F]. Nell’equazione di Michaelis-Menten questa condizione corrisponde ad un effetto pari al 50% dell’effetto massimo.

39

Per cui, misurando la concentrazione di farmaco che evoca un effetto pari al 50% dell’effetto massimo, avremo una misura della KD. In letteratura farmacologica è comunemente usato il pD2 per esprimere la affinità di un agonista per il recettore. [F] x [R] = K2 = KD [FR] K1 pD2 = colog KD

40

RISPOSTE QUANTICHE Nel caso di risposte del tipo “tutto o nulla”, si esprime la relazione tra dose e frequenza della risposta nella popolazione. Curva di Gauss Si ottiene costruendo un istogramma che riporta in ordinata la frequenza della risposta in un certo intervallo di dose. (la frequenza che si riporta è quella addizionale, cioè gli eventi che si osservano in più rispetto a quelli misurati negli intervalli di dose inferiori). La curva di Gauss è una curva integrale in cui la frequenza cumulativa della risposta viene ottenuta misurando l’AUC (area under the curve) corrispondente alla dose in esame. Curva di Trevan Se in ordinate si riportano le frequenze cumulative per ogni dose, allora si ottiene un sigmoide (curva di Trevan).

41

sensibilità

dose

AUC

CURVA DI GAUSS

42

VARIABILI CARATTERISTICHE DELLE CURVE DOSE-EFFETTO

1. Potenza E’ data dalla posizione della curva dose-effetto sull’asse delle ascisse. In vitro è strettamente correlata all’affinità del farmaco per il recettore. In vivo dipende da molti altri fattori: assorbimento, distribuzione, eliminazione. La potenza è relativamente importante per l’uso clinico di un farmaco. 2. Efficacia massima. E’ data dall’effetto massimo prodotto dal farmaco. Dipende dalla attività intrinseca del farmaco, e dalle proprietà del sistema recettore-effettore. In vivo è legata anche alla possibilità di raggiungere certi livelli di biodisponibilità. 3. Pendenza E’ data dal coefficiente angolare della curva dose-effetto. Dipende dal numero di recettori che è necessario occupare per avere la risposta. La pendenza della curva riveste grande importanza in campo terapeutico, perché definisce la maneggevolezza del farmaco.

43

INDICE TERAPEUTICO

Viene definito da due grandezze quantiche: 1) la dose letale 50 (la dose che provoca la morte nel 50% degli animali da esperimento) e 2) la dose efficace 50 (cioè la dose che provoca l'effetto della intensità desiderata nel 50% dei soggetti trattati). L'indice terapeutico o margine di sicurezza è dato dal rapporto DL50 / DE50. Se l'indice terapeutico è elevato, notevole è il margine di sicurezza. Se l'indice terapeutico è pari ad uno il farmaco non potrà essere usato per uso sistemico perché la DE50 coinciderebbe con la DL50. L'indice terapeutico condiziona le modalità di impiego del farmaco: a. uso topico o sistemico b. uso rigorosamente in ambito ospedaliero o no

44

ANTAGONISMO DIRETTO ANTAGONISTA: Farmaco che interagisce con il recettore o con i componenti del meccanismo effettore senza attivarli. Pertanto inibisce la risposta dell’agonista. ANTAGONISTA COMPETITIVO Può essere rimosso aumentando la concentrazione di agonista. Si può avere antagonismo competitivo: a) l’antagonista si lega reversibilmente allo stesso sito

recettoriale dell’agonista, oppure b) sono presenti “recettori di riserva” pur in presenza

di antagonisti irreversibili, o comunque non competitivi in quanto si legano a sito diverso rispetto a quello dell’agonista.

L’affinità dell’antagonista è espressa dallo spostamento della [A50] dell’agonista (cioè della concentrazione dell’agonista che evoca il 50% della risposta) in presenza di una concentrazione di antagonista (indicato come B). In letteratura viene riportato il pA2 come misura di affinità dell’antagonista: pA2 = - log [B] + log ( [A 50B] - 1) [A 50] Il pA2 viene espresso come la concentrazione di B che fa raddoppiare la A50B rispetto ad A50 senza B.

45



Fig. 2.1.C. – Relazione teorica tra concentrazione del farmaco e concentrazione del complesso farmaco-recettore (FR) secondo la teoria dell’occupazione. Antagonismo competitivo.

Plot di Shild

46

ANTAGONISTA NON COMPETITIVO Non è possibile rimuovere l’azione di blocco con dosi più elevate di agonista. Si osserva quando: a) l’antagonista blocca irreversibilmente il recettore

47

b) l’antagonista blocca una tappa nella trasduzione del segnale

c) l’antagonista agisce su un sito diverso dal recettore, ma che influenza il legame recettore–agonista.



Fig. 2.1.D. – Relazione teorica tra concentrazione del farmaco e concentrazione del complesso farmaco-recettore (FR) secondo la teoria dell’occupazione. Antagonismo non competitivo.

48

VARIABILITA’ DELLA RISPOSTA BIOLOGICA Fattori di variabilità inerenti al paziente: a. Fattori genetici

Fattori genetici possono modificare le caratteristiche farmacocinetiche, ma anche le proprietà farmacodinamiche di un farmaco. La farmacogenetica è la disciplina che studia l’assetto genico di un individuo nel determinare la sua risposta al farmaco. In particolare la farmacogenetica studia. -variazioni geneticamente controllate degli enzimi coinvolti nel metabolismo dei farmaci

-metodologie diagnostiche semplici per identificare soggetti “anomali” prima di somministrare il farmaco

Se per un locus genico esistono alleli varianti (che codificano isoforme molecolari diverse di una stessa proteina) in misura uguale o superiore all’1% si parla di “polimorfismo genetico” La maggior parte dei polimorfismi sono dovuti a mutazioni geniche che coinvolgono un solo nucleotide. Se viene ridotta l’espressione di un enzima che metabolizza dei farmaci (ad esempio il CYP2D6) il soggetto diventa metabolizzatore lento di molti

49

farmaci, quali β-bloccanti, antidepressivi triciclici, antiaritmici. Alcuni soggetti mostrano una colinesterasi atipica, per cui non scindono bene la succinilcolina (agente di blocco neuromuscolare (rischio di apnea prolungata)

b. Età Nel neonato una diversa risposta ai farmaci può esser dovuta a diverso sviluppo dei sistemi enzimatici metabolizzanti, a minor legame farmaco-proteico ed a bassa clearance renale. Nel paziente anziano si osserva riduzione della clearance renale e di quella epatica. Le reazioni a farmaci attivi sul SNC tendono ad essere esaltate.

c. Sesso L’attività del CYP3A4 è maggiore nella donna che

nell’uomo; il CYP3A4 influenza moltissimi farmaci d. Gravidanza

Può aumentare la velocità di eliminazione metabolica di molti farmaci, e diminuire la clearance renale di altri farmaci. Per i farmaci in gravidanza grossi pericoli per il feto con anticoagulanti cumarinici, ACE inibitori, antitumorali, acido valproico, etc.

50

e. Peso corporeo Le differenze di peso corporeo richiedono

aggiustamenti della dose, in proporzione al peso. In soggetti con rilevante pannello adiposo, possibilità di deposito di farmaci nel tessuto adiposo. In soggetti obesi si consiglia di far riferimento alla superficie corporea, piuttosto che al peso.

f. Dieta

La assunzione contemporanea di alimenti può ridurre l’assorbimento di farmaci, ma tende ad aumentare l’assorbimento di farmaci lipofili. L’assunzione di pompelmo inibisce l’enzima CYP3A4 influenzando il metabolismo di molti farmaci Alimenti ricchi di tiramina possono generare crisi ipertensive durante l’assunzione di MAO-inibitori. Alimenti ricchi di vitamina K riducono l’effetto di farmaci anticoagulanti. Aminoacidi a catena lunga riducono l’assorbimento di levodopa.

g. Stati patologici Condizioni patologiche possono modificare la

metabolizzazione o l’escrezione dei farmaci (epatopatie e nefropatie)

La pancreatite cronica riduce le secrezioni alcaline intestinali, riducendo la disgregazione di forme farmaceutiche orali.

51

Certe azioni dei farmaci si manifestano solo in condizioni patologiche (effetto antipiretico dei FANS).

h. Bassa Compliance Osservanza incompleta della prescrizione da parte del

paziente (mancata assunzione, dosi errate, etc) g. Condizioni di riposo o affaticamento Cambiano il fabbisogno di insulina in diabetici i. Fattori ambientali La diversa temperatura ambientale condiziona

l’attività enzimatica, condiziona la liberazione di ormoni (vedi vasopressina), influenza la neurotossicità dell’ecstasy.

l. Effetto placebo Effetto legato a condizionamento psicologico ed

influenze psicosomatiche.

55

VARIABILITA’ DELLA RISPOSTA BIOLOGICA Fattori di variabilità inerenti al farmaco:

a. Forma farmaceutica b. Via di somministrazione c. Caratteristiche chimico-fisiche d. Biodisponibilità e. Schema terapeutico (dose, intervallo di assunzione,

durata trattamento)

56

RISPOSTE QUANTITATIVAMENTE ANOMALE

Anche soggetti della stessa età, razza, peso, sesso, etc. possono mostrare notevole differenza nella sensibilità individuale ai farmaci. Di conseguenza i dati devono essere espressi come medie, attorno alle quali sono “dispersi” i singoli dati.

Si parla comunemente di risposte medio-normali quando esse sono comprese nell’intervallo = + 20% rispetto alla media. Oltre tali limiti abbiamo: Iperreattività Consiste in esalta risposta farmacologica in termini di intensità e/o durata. Iporeattività Consiste di una ridotta risposta farmacologica in termini di intensità e/o durata

Tolleranza, Assuefazione, Abitudine, Mitridatismo, Resistenza acquisita Questi termini vengono usati, essenzialmente come sinonimi, per indicare una iporeattività non congenita, ma conseguente a ripetute esposizioni al farmaco.

57

La tolleranza può esser dovuta a: 1. Ridotto assorbimento del farmaco. Ad esempio sali

ferrosi nella terapia dell’anemia ipocromica 2. Modificato metabolismo del farmaco

-aumentata velocità di metabolizzazione -produzione di glicoproteina P che trasporta il farmaco (es. antitumorali) fuori dalla cellula

3. Modificazioni recettoriali o dei meccanismi di trasduzione del segnale a livello cellulare -fosforilazione di recettori canali che ne riduce la capacità di aprire il canale -fosforilazione di recettori accoppiati a proteine G (con riduzione di affinità per agonista e ridotta capacità di trasdurre il segnale).



Fig. 2.14. – Rappresentazione schematica dell’attività della P-glicoproteina per l’estrusione di chemioterapici

58

Tolleranza crociata - La tolleranza ad un farmaco comporta tolleranza a

composti chimicamente simili e con simile azione farmacologica. Esempi:, vari deprimenti del SNC.

Tachifilassi Si sviluppa tolleranza rapidamente in seguito a somministrazione ripetuta e ravvicinata di farmaco. Puo’ dipendere da: 1. desensibilizzazione del recettore 2. deplezione del mediatore per sostanze ad azione

indiretta.

59

INTERAZIONI TRA FARMACI Spesso si ricorre a somministrazione contemporanea di più farmaci. 1. Associazioni estemporanee: Diversi farmaci somministrati contemporaneamente. 2. Oppure specialità medicinali che presentano una miscela di farmaci Scopi delle associazioni: 1. Unendo più farmaci attivi su una stessa patologia si può diminuire il dosaggio di ognuno attenuandone gli effetti secondari 2. Si associa un farmaco con azione primaria utile in terapia, con un altro farmaco che ne riduce gli effetti collaterali. 3. Patologie multiple possono richiedere la assunzione di più farmaci contemporaneamente. Inconvenienti e pericoli: 1. E’ più facile l’insorgenza di malattie iatrogene, che aumenta in maniera geometrica con il numero di farmaci somministrati. 2. Possibilità di interazioni di vario tipo tra farmaci con modificazione del loro effetto.

60

Interazioni tra farmaci possono esser causa di modificata risposta ai farmaci, oltre che di comparsa di reazione avverse ai farmaci.

Esistono tre tipologie di interazioni tra farmaci:

1) Interazioni farmaceutiche Sono dovute ad interazione chimica o chimico-fisica

tra farmaci. Un esempio di interazione farmaceutica è

l'interazione tra protamina (proteina basica) ed eparina (mucopolisaccaride acido).

Interazioni farmaceutiche si hanno quando un

farmaco altera il pH della soluzione e perciò la solubilità di un altro, facendolo precipitare. Queste interazioni sono molto comuni quando si miscelano composti in soluzioni per fleboclisi.

2) Interazioni farmacocinetiche

Si hanno quando un farmaco modifica i livelli plasmatici di un altro farmaco.

Interazioni farmacocinetiche possono esser dovute a: a) interazioni a livello dell'assorbimento. -le tetracicline non vengono assorbite se sono chelate da ioni Ca, Al, Mg, Fe. Attenzione a latte e formaggi e ad antiacidi.

61

-I chinoloni non vengono assorbiti se chelati da Al e Mg contenuti in antiacidi -La colestiramina può sequestrare numerosi farmaci presenti nell'intestino (anticoagulanti, digossina) -farmaci che rallentano lo svuotamento gastrico (antimuscarinici) rallentano, e possono in certi casi ridurre, l’assorbimento di farmaci assunti oralmente b) interazioni nel legame farmaco-proteico Consistono nel fatto che un farmaco può essere spostato dal legame farmaco-proteico ad opera di un altro farmaco. Le interazioni di questo tipo hanno notevole rilevanza quando il legame farmaco proteico è molto elevato. -farmaci oggetto di interazione sono anticoagulanti, ipoglicemizzanti orali, fenitoina, metotressato, sulfamidici, salicilati. c) interazioni a livello del metabolismo -Possono esser conseguenza di induzione o inibizione di enzimi metabolizzanti. Particolare importanza l’induzione o inibizione di enzimi CYP, soprattutto il 3A4 che metabolizza circa il 50% dei farmaci. Farmaci induttori di enzimi microsomiali epatici sono: fenitoina, fenobarbitale, carbamazepina, rifampicina, desametasone, -Possono esser conseguenza di inibizione enzimatica. Inibitori di enzimi metabolizzanti sono i farmaci antiMAO, il cloramfenicolo,la cimetidina, vari antibiotici.

62

-L'allopurinolo inibisce la xantinossidasi che metabolizza anche la mercaptopurina. Si potranno avere manifestazioni tossiche da mercaptopurina. d) interazioni a livello dell'escrezione -il probenecid riduce la secrezione renale di penicillina. -i FANS riducono l’escrezione di metotressato 3) Interazioni farmacodinamiche Sono legate ad interazione degli effetti di due o più farmaci. Possiamo avere interazioni dirette, ben prevedibili. Ad esempio: -acetilcolina ed atropina, -simpaticomimetici e loro antagonisti -morfina e naloxone. -sommazione dell'effetto di farmaci deprimenti (alcool, benzodiazepine, antidepressivi, antiepilettici). -Possiamo avere interazioni, come conseguenza di effetti collaterali dei farmaci. Esempi di tali interazioni: -antidepressivi triciclici ed antimuscarinici -diuretici che eliminano K+ e glicosidi cardioattivi

63

Considerazioni sulle interazioni: a) potenzialmente sono in numero enorme b) però non tutte le interazioni sono clinicamente rilevanti, c) sono preoccupanti soprattutto per farmaci con indice terapeutico basso, d) il farmacista deve preoccuparsi non solo di interazioni tra farmaci SOP, ma anche tra SOP e farmaci prescritti da medici. e) attenzione anche alle interazioni tra farmaci ed integratori alimentari (contenenti iperico, ginko biloba o ginseng) o ad interazioni tra farmaci ed alimenti (succo di pompelmo) e) per sapere se c'è interazione tra due farmaci si può ricorrere a testi come Martindale, Drug Interactions (Stockley), Manuali sulle interazioni (es. Medical Letter) etc, o a programmi informatici come il Micromedex.

64

RISPOSTE QUALITATIVAMENTE ANOMALE IDIOSINCRASIA - Si parla di idiosincrasia quando la risposta al farmaco

è abnorme sia quantitativamente che qualitativamente. La idiosincrasia presenta le seguenti caratteristiche: a. E’ congenita e perciò compare fin dalla prima

somministrazione del farmaco b. La reazione al farmaco è dose-dipendente c. Può dare manifestazioni disparate ed imprevedibili d. Non è trasmissibile per via umorale. e. Per i farmaci che la causano non sono necessarie

proprietà antigeniche - Come si manifestano le risposte idiosincrasiche: 1. Mancata comparsa di effetto farmacologico:

-Mancata risposta a insulina o a β2 agonisti adrenergici per alterazioni recettoriali -Mancata risposta alla mercaptopurina ed azatiprina per assenza dell’enzima ipoxantina-guanina-fosforibosil-transferasi (HGPRT) -Nell’anemia perniciosa giovanile la vitamina B12 non viene assorbita per deficit congenito del fattore intrinseco di Castle.

65

2. Comparsa di effetti tossici: -Anemia aplastica da cloramfenicolo (inibizione del DNA nel midollo osseo in soggetti con scarsa sintesi dello stesso)

-Anemia emolitica da sulfamidici, paracetamolo, aspirina. La idiosincrasia è dovuta in questo caso a carenza nelle emazie di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD), importante per mantenere i livelli di glutatione ridotto nelle emazie.

-Esaltato effetto della succinilcolina (problemi respiratori) per alterata (ridotta) affinità della colinesterasi al farmaco

-Il polimorfismo del CYP2D6 causa reazioni abnormi ad antiaritmici, antidepressivi, ipoglicemizzanti.

-Alterazione delle caratteristiche della proteina trasportatrice del ferro (la ferritina) comporta accumulo di ferro a livello tessutale.

66

FARMACOALLERGIA E’ una reazione abnorme che si manifesta dopo una precedente esposizione al farmaco, che ha indotto sensibilizzazione del soggetto al farmaco. La farmacoallergia ha le seguenti caratteristiche: 1. Richiede una pregressa assunzione di farmaco (è

acquisita) 2. Evoca risposte dose-indipendenti 3. Si manifesta in maniera piuttosto uniforme

(indipendentemente dal tipo di farmaco assunto) 4. I farmaci che la causano hanno proprietà antigeniche 3. Può essere trasmessa per via umorale - I farmaci possono avere la caratteristica di fungere

da apteni, cioè di avere determinanti antigenici atti al riconoscimento dell’anticorpo.

- Legati a proteine plasmatiche o tessutali acquisiscono immunogenicità.

- Dopo una pregressa somministrazione del farmaco che ha dato luogo alla risposta anticorpale (IgM, IgG, IgA, IgE), una successiva somministrazione può dare reazioni allergiche di vario tipo:

1. Tipo I, dovuto ad anticorpi IgE legati a cellule

basofili e mastociti che reagiscono con l’antigene. Alla reazione antigene-anticorpo fa seguito la liberazione

67

di istamina, leucotrieni, prostaglandine con edema, broncospasmo, vasodilatazione, shock anafilattico. Frequente è la comparsa di questo tipo di farmacoallergia alle penicilline o alle cefalosporine (7-8% dei casi), anestetici locali, insulina, aspirina. Attenzione al II ciclo di trattamento con il farmaco. Trattamento della manifestazione allergica: -adrenalina (soluzione 1:1000 per via sottocutanea; 0.5-1 ml nell’adulto, 0.015 ml/kg nel bambino). La somministrazione può esser ripetuta ogni 10 min. -Corticosteroidi -β2 agonisti adrenergici -antistaminici -dopamina endovena per grave ipotensione



Figura 1.11.I – Reazioni allergiche secondo Gell e Coombs. Tipo I: reazioni anafilattiche.

68

2. Tipo II, l’anticorpo (IgG, IgM) si lega all’antigene fissato alla superficie cellulare. Si hanno reazioni citotossiche, come -anemia emolitica da penicilline o da α-metilDOPA. -agranulocitosi da paracetamolo -trombocitopenia da sulfamidici e clorotiazide -nefropatia interstiziale acuta da tetracicline Trattamento: corticosteroidi e trasfusioni secondo quanto richiesto.



Figura 1.11.II – Reazioni allergiche secondo Gell e Coombs. Tipo II: reazioni di citotossicità.

3. Tipo III, deposito di immunocomplessi, aggregati

antigene-anticorpo (IgG) su vasi ed organi con infiammazione e compromissione funzionale:

69

a. malattia da siero b. polmonite da ipersensibilità c. vasculiti, etc Trattamento: corticosteroidi e interventi sintomatologici



Figura 1.11.III – Reazioni allergiche secondo Gell e Coombs. Tipo III: reazioni da immuno-complessi.

4. Tipo IV, reazioni cellulo-mediate, dovute ai linfociti

T ed ai macrofagi, anche in assenza di anticorpi. Quando la cellula sensibilizzata viene a contatto con l’antigene si genera infiammazione con attivazione di linfociti T sensibilizzati che producono linfochine. Possiamo avere: -dermatite da contatto -stomatite allergica

70

-febbre da farmaci



Figura 1.11.IV – Reazioni allergiche secondo Gell e Coombs. Tipo IV: reazioni cellulo-mediate.

5. Reazioni pseudoallergiche

Mimano i sintomi delle reazioni allergiche, ma non sono dovute a meccanismi immunologici -Squilibrio del metabolismo dell’acido arachidonico verso la lipoossigenasi dopo FANS, con conseguente broncospasmo

-azione degranulante diretta su mastociti e basofili

71

MALATTIE IATROGENE

Il termine "iatrogeno" significa generato dalla cura. In farmacologia ci occupiamo di malattie iatrogene, causate dai farmaci. Ragioni per cui i farmaci danno malattie iatrogene: 1) Interazioni tra farmaci. 2) Uso di farmaci in condizioni in cui non sono indicati.

Pericoli dell'autoterapia!!! 3) Spettro di azione del farmaco che include anche

effetti indesiderati, tossici. 4) Iperattività individuale al farmaco. 5) Idiosincrasia e farmacoallergia. 6) Errori nella dispensazione dei farmaci Condizioni che facilitano la comparsa di malattie iatrogene: 1) Somministrazione contemporanea di più farmaci. Quando si assumono solo 1 o 2 farmaci la percentuale

di malattie iatrogene è molto bassa (1%). La percentuale aumenta in maniera esponenziale con il

numero dei farmaci. Se assumiamo 18-20 farmaci contemporaneamente si

ha probabilità molto elevata di malattie iatrogene.

72

2) Uso di farmaci per tempi lunghi 3) Impiego di farmaci nuovi, non adeguatamente studiati. Le malattie iatrogene non possono essere eliminate perche': a) conoscenze insufficienti sui farmaci, b) spettro di azione dei farmaci, in genere vasto c) diversa reattività individuale d) continua introduzione in commercio di farmaci nuovi (anche se non innovativi) Però gli errori nella dispensazione dei farmaci possono e devono essere eliminati (ruolo del farmacista): -prescrizione informatizzata -controllo del farmacista sulla somministrazione di farmaci da parte dell’infermiere

-dispensazione in dose unitaria -supporti tecnologici alla dispensazione (“carrelli intelligenti”)

Responsabili delle malattie iatrogene: a) Medici b) Malato stesso, per le sue autoterapie, c) Industria farmaceutica d) Farmacista.

FARMACO - docenti.unicam.itdocenti.unicam.it/tmp/6931.pdf · come farmaco in quanto dotato di...

Documents

Transcript of FARMACO - docenti.unicam.itdocenti.unicam.it/tmp/6931.pdf · come farmaco in quanto dotato di...