ORMONI ANDROGENI - farmacia.uniba.it · Per l’attività sono indispensabili: nella posizione 17:...

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11

ORMONI ANDROGENIORMONI ANDROGENI

��

IpotalamoIpotalamo AdenoipofisiAdenoipofisi

Stimola i tubuli Stimola i tubuli seminiferiseminiferi; ; promuove la promuove la

spermatogenesispermatogenesi

Stimola le cellule Stimola le cellule interstiziali a produrre interstiziali a produrre

androgeniandrogeni

LHRH LHRH

(FSH(FSH--RH,RH,

ICSHICSH--RH)RH)

FSHFSH

ICSHICSH

(LH)(LH)

Rilascio di androgeniRilascio di androgeni

��

2

Saggio biologico:Saggio biologico:a) Crescita (superficie e peso) della cresta di capponea) Crescita (superficie e peso) della cresta di capponeb) Aumento di peso delle vescicole seminali di rattob) Aumento di peso delle vescicole seminali di ratto

Unità internazionaleUnità internazionale: : 0,1 mg di androsterone (circa 150,1 mg di androsterone (circa 15γ γ γ γ γ γ γ γ di testosterone).di testosterone).

Funzione: Funzione: a) virilizzante: sviluppo dei testicoli e dei caratteri secondara) virilizzante: sviluppo dei testicoli e dei caratteri secondari maschili.i maschili.b) stimolazione della sintesi proteica e inibizione del catabolib) stimolazione della sintesi proteica e inibizione del catabolismo proteico, cui consegue smo proteico, cui consegue aumento di peso della massa muscolare (azione aumento di peso della massa muscolare (azione miotropicamiotropica), sviluppo della massa ), sviluppo della massa scheletrica e ritenzione idrico salina (effetto collaterale: forscheletrica e ritenzione idrico salina (effetto collaterale: formazione di edemi).mazione di edemi).

Uso terapeutico:Uso terapeutico:a) nei maschi: insufficienza testicolare (a) nei maschi: insufficienza testicolare (ipogonadismoipogonadismo), ), ginecomastiaginecomastiab) nelle femmine: carcinoma mammariob) nelle femmine: carcinoma mammarioc) nei maschi e nelle femmine: terapia anabolizzantec) nei maschi e nelle femmine: terapia anabolizzante

Fonte: Testicoli di toroIsolamento: Laqueur (1935)

TestosteroneTestosterone

OHOH

OO

CHCH33

CHCH33

Fonte: Orina maschileIsolamento: Butenandt (1931)

AndrosteroneAndrosterone

OO

HOHO

CHCH33

CHCH33

��

44

��

��

��

Azione diretta ai Azione diretta ai nuclei delle cellule nuclei delle cellule

bersaglio.bersaglio.

Il testosterone ridotto Il testosterone ridotto a DHT viene fissato a DHT viene fissato

preferenzialmentepreferenzialmente dai dai nuclei delle cellule nuclei delle cellule prosaticheprosatiche di rattodi ratto

3

ANDROGENI: RELAZIONI STRUTTURA ANDROGENI: RELAZIONI STRUTTURA -- ATTIVITA’ATTIVITA’

Per l’attività sono indispensabili:Per l’attività sono indispensabili:nella posizione 17: l’ossidrile in nella posizione 17: l’ossidrile in ββββββββnella posizione 3: il nella posizione 3: il carbonilecarbonile o l’ossidrile in o l’ossidrile in α α α α α α α α

NomeNome

__

__

__

__

55

ββ−−ΟΗΟΗ

ββ--OHOH

=O=O

=O=O

=O=O

Attività Attività androgenaandrogena

αααααααα--OHOH

ββββββββ--OHOH

αααααααα--OHOH



PosPos. 3. 3 PosPos. 17. 17∆∆∆∆∆∆∆∆

7575

33

1515

22

22

100100

44

1212

7575

=O=O

=O=O

=O=O

=O=O

44

44

44

__

ββ--OHOH

αα--OHOH

=O=O

ββ--OHOH

TestosteroneTestosterone

1717αααααααα−−−−−−−−Testosterone Testosterone (17(17--epi)epi)

AndrostendioneAndrostendione

DiidrotestosteroneDiidrotestosterone((AndrostanoloneAndrostanolone))

AndrostandioliAndrostandioli

AndrosteroneAndrosterone

EpiandrosteroneEpiandrosterone

DeidroDeidro--epiepi--androsteroneandrosterone

YY

XX 3

17

CHCH33

CHCH33

��

EFFETTO DELLE VARIAZIONI STRUTTURALI EFFETTO DELLE VARIAZIONI STRUTTURALI SULLE ATTIVITA’ DEL TESTOSTERONESULLE ATTIVITA’ DEL TESTOSTERONE

VARIAZIONEVARIAZIONE

1919--nornor

1717αααααααα--CHCH33

∆∆∆∆∆∆∆∆11

1111ββββββββ--OHOH

22αααααααα--FF

99αααααααα--FF

44--OHOH

[3,2[3,2--c]c]pirazolopirazolo

ATTIVITA’ATTIVITA’

ANDROGENAANDROGENA

-- --

--

--

~~

-- --

+ + ++ + +

-- --

-- --

ATTIVITA’ ATTIVITA’

ANABOLIZZANTEANABOLIZZANTE

~~

~~

~~

+ ++ +

--

+ + ++ + +

++

+ + + + ++ + + + +

��

4

RAPPORTO TRA LE DUE ATTIVITA’ IN ORMONOIDIRAPPORTO TRA LE DUE ATTIVITA’ IN ORMONOIDI

Composto

Testosterone

17α-Metil-testosterone

∆1-Deidro-testosterone

2α-Fluoro-testosterone

19-Nor -testosterone (nandrolone)

9α-fluoro-11β-idrossi-17α-metil-testosterone (fluossimesterone)

11β-idrossi-17α-metil-testosterone

4-idrossi-testosterone

17α-metil-17β-idrossi-androstan-[3,2-c]-pirazolo (stanozololo)

AttivitàAndrogena

1

0,6

0,5

0,2

0,33

6

0,6

0,33

0,15

Attività Anabolizzante

1

1

1

0,5

1

20

3

2,5

35

Rapporto anabol./andr.

1

1,7

2

2,5

3

3,3

5

7,5

230��

ORMONOIDI ANDROGENI E ANABOLIZZANTIORMONOIDI ANDROGENI E ANABOLIZZANTI

OssandroloneOssandrolone(Anabolizzante) (Anabolizzante)

TestolattoneTestolattone(C.A. mammario)(C.A. mammario)

X= CH, X= CH, AndroisossazoloAndroisossazolo(Anabolizzante)(Anabolizzante)

X= N, X= N, AndroossadiazoloAndroossadiazolo

AndrostanazoloAndrostanazolo((stanozololostanozololo))

(Anabolizzante) (Anabolizzante)

OO

OO

OHOH

CHCH33

CHCH33CHCH33

OO

OO OO

CHCH33

CHCH33

HH NNNN

OHOH

CHCH33

CHCH33CHCH33

XXOO

NN

OHOH

CHCH33

CHCH33CHCH33

��

5

ORMONOIDI ANABOLIZZANTIORMONOIDI ANABOLIZZANTI

FormeboloneFormebolone

FurazabolumFurazabolum

CHCH33

OHOH

OO

HOHO

OHCOHC

CHCH33

CHCH33

StenboloneStenbolone

OO

OHOH

H CH C3 3

CHCH33

CHCH33

CHCH33

CHCH33

CHCH33OHOH

NNOO

NN

CHCH33

CHCH33

��

ORMONOIDI ANDROGENIORMONOIDI ANDROGENI--ANABOLIZZANTIANABOLIZZANTI

Scheletro comune estranScheletro comune estran--1717ββββββββ--oloolo

NomeNomeTestosteroneTestosteroneClosteboloClosteboloMetiltestosteroneMetiltestosteroneFluossimesteroneFluossimesteroneOssimesteroneOssimesteroneBolasteroneBolasteroneTiomesteroneTiomesteroneChinboloneChinboloneMetandienoneMetandienoneAndrostanoloneAndrostanoloneMesteroloneMesteroloneDrostanoloneDrostanoloneMestanoloneMestanoloneOssimetoloneOssimetoloneMetenoloneMetenoloneAndrostendioloAndrostendioloMetandrioloMetandrioloNandroloneNandroloneMetilestrenoloneMetilestrenoloneNoretandroloneNoretandroloneNoretisteroneNoretisteroneNorboletoneNorboletoneNorgestrelNorgestrelGestodeneGestodeneTrenboloneTrenboloneEtilestrenoloEtilestrenoloLinestrenoloLinestrenoloAllilestrenoloAllilestrenolo

∆∆44444444444444

1,41,41,41,4----------115555444444444444

4,154,154,9,114,9,11

444444

1010CHCH33CHCH33CHCH33CHCH33CHCH33CHCH33CHCH33CHCH33CHCH33CHCH33CHCH33CHCH33CHCH33CHCH33CHCH33CHCH33CHCH33

----------------------

33OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO

ββ--OHOHββ--OHOH

OOOOOOOOOOOOOOOO------

11------------

αα--AcSAcS------

αα--CHCH33------

CHCH33--------------------------

22----------------------

αα--CHCH33--

=CHOH=CHOH----------------------------

44--

ClCl----

OHOH----------------------------------------------

77----------

αα--CHCH33αα--AcSAcS

------------------------------------------

UsoUsoAndrogAndrog..

AnabolizAnaboliz..AndrogAndrog..AndrogAndrog..

AnabolizAnaboliz..AnabolizAnaboliz..AnabolizAnaboliz..AnabolizAnaboliz..AnabolizAnaboliz..AnabolizAnaboliz..AndrogAndrog..

A.C.A.C. mammmamm..AnabolizAnaboliz..AnabolizAnaboliz..AnabolizAnaboliz..AnabolizAnaboliz,.,.AnabolizAnaboliz..AnabolizAnaboliz,.,.ProgestProgest..AnabolizAnaboliz..ProgestProgest..AnabolizAnaboliz..ProgestProgest..ProgestProgest..AnabolizAnaboliz..AnabolizAnaboliz..ProgestProgest..ProgestProgest..

AltriAltri------

99ααF,11F,11ββOHOH----------------------------------

1818--CHCH331818--CHCH331818--CHCH33

--------

1717αα----

CHCH33CHCH33CHCH33CHCH33CHCH33

--CHCH33

------

CHCH33CHCH33

----

CHCH33--

CHCH33CC22HH55

C=CHC=CHCC22HH55

C=CHC=CHC=CHC=CH

--CC22HH55

C=CHC=CHCHCH22CH=CHCH=CH22

__

____

__

OHOH

12

34

56

7

89

10

1112

13

14 15

1617

18CHCH33

��

6

SARSAR

ANDROGENIANDROGENI

X(17X(17αααααααα)= H : Testosterone)= H : TestosteroneX(17X(17αααααααα)= CH)= CH3 3 : : MetisteroneMetisteroneX (17X (17αααααααα)=CH)=CH33; ; Y=FY=F; Z=; Z=ββββββββ--OH : OH : FluossimesteroneFluossimesterone

OO

ZZOHOH

YY

XXCHCH33

CHCH33

R=CHR=CH33 NoretisteroneNoretisteroneR=EtR=Et NorgestrelNorgestrel

X=X= --C=CH C=CH LinestrenoloLinestrenoloX=X= --CHCH22--CH=CHCH=CH2 2 AllilestrenoloAllilestrenolo

__

OHOHRR

OO

CC CHCH19 NOR19 NOR

XXOHOH

!!!!

19 NOR19 NORCHCH33

PROGESTATIVI PROGESTATIVI

ANABOLIZZANTI ANABOLIZZANTI

19 Nor19 Nor--(Test) : (Test) : NandroloneNandrolone19 nor, X=Et : 19 nor, X=Et : NoretandroloneNoretandrolone∆∆∆∆∆∆∆∆1 : 1 : ChinboloneChinbolone∆∆∆∆∆∆∆∆1, 1, X=MeX=Me : : MetadienoneMetadienoneY=OHY=OH; ; X=MeX=Me : : OssimesteroneOssimesterone

X=NHX=NH StanozololoStanozololoX=OX=O AndroisossazoloAndroisossazolo

OHOH

OO

XX

YY

1919CHCH33

CHCH33

33OHOH

XXNN

CHCHCHCH33

CHCH33

��

ANDROGENI USATI IN TERAPIAANDROGENI USATI IN TERAPIA

Testosterone (Testosterone (R=HR=H) ) ((AndrodermAndroderm) ) Cerotti transdermici 2.5 mg; 1-3 cerotti /die

Testosterone propionato (R= COCHTestosterone propionato (R= COCH22CHCH33) ) (Testovis) (Testovis) Fiale i.m. 100 mg; 1 fiala / 2-3 settimane

Testosterone enantato (R= CO(CHTestosterone enantato (R= CO(CH22))55CHCH33) ) (Testo (Testo EnantEnant) ) Fiale i.m. 100-250 mg; 1 fiala / 3-4 settimane

Testosterone Testosterone propionatopropionato + test. + test. fenilpropionatofenilpropionato + test. + test. isocaproatoisocaproato + test. + test. decanoatodecanoato ((TestovironTestoviron DepotDepot, , SustanonSustanon) ) Fiale i.m. 100-250 mg; 1 fiala / 3-4 settimane

Testosterone Testosterone undecanoatoundecanoato ( ( R=R= CO(CHCO(CH22))99CHCH33) ) ((AndriolAndriol) ) Capsule 40 mg; 120-160 mg /die

MesteroloneMesterolone ((ProvironProviron) ) Compresse 50 mg ; 50-75 mg/die

OROR

OO

CHCH33

CHCH33

OO

OHOHCHCH33

CHCH33

CHCH33

��

7

ANABOLIZZANTI USATI IN TERAPIAANABOLIZZANTI USATI IN TERAPIA

OxandroloneOxandrolone ((OxandroloneOxandrolone) )

NandroloneNandrolone ((DecaDeca--DurabolinDurabolin. . DynabolonDynabolon) )

OO

OO

OHOH

CHCH33

CHCH33CHCH33

OO

OHOHCHCH33

��

1414

In the body, In the body, nandrolonenandrolone is converted into 19is converted into 19--norandrosterone and it is this compound that drug norandrosterone and it is this compound that drug testing testing centrescentres look for. The International Olympic Committee have set a limit look for. The International Olympic Committee have set a limit of two of two nanogramsnanograms (0.000 000 002g) per (0.000 000 002g) per millilitremillilitre in urine samples. But a study has since shown that in urine samples. But a study has since shown that normal people can have a small but significant level in their bonormal people can have a small but significant level in their bodies dies -- 0.000 000 0.000 000 000000 6 grams 6 grams per per millilitremillilitre of urine. This is awfully close and it is also known that some of urine. This is awfully close and it is also known that some legal dietary legal dietary supplements are metabolized quite innocently into 19supplements are metabolized quite innocently into 19--norandrosterone. In fact in July 2003, 43 norandrosterone. In fact in July 2003, 43 ATP players were exonerated after "positive" ATP players were exonerated after "positive" nandrolonenandrolone tests when they all drank a certain tests when they all drank a certain electrolyte drink given by official ATP trainers. electrolyte drink given by official ATP trainers.

NandroloneNandrolone

8

DEIDROEPIANDROSTERONE (DHEA)DEIDROEPIANDROSTERONE (DHEA)

Steroide prodotto dai surreni (corteccia)Steroide prodotto dai surreni (corteccia)Precursore di androgeni ed estrogeniPrecursore di androgeni ed estrogeniPossiede leggera azione androgenaPossiede leggera azione androgenaRaggiunge livelli ematici massimi intorno ai 20 anni, poi decresRaggiunge livelli ematici massimi intorno ai 20 anni, poi decrescece

E' commercializzato in USA come integratore alimentareE' commercializzato in USA come integratore alimentare

Ipotetiche (non accertate) azioni benefiche:Ipotetiche (non accertate) azioni benefiche:-- Prevenzione dell'invecchiamentoPrevenzione dell'invecchiamento-- Protezione delle malattie cardiovascolariProtezione delle malattie cardiovascolari-- Sensazione di benessere fisico e psicologicoSensazione di benessere fisico e psicologico

Effetto negativo nelle donne: Effetto negativo nelle donne: mascolinizzazionemascolinizzazionenegli uomini: ipertrofia prostaticanegli uomini: ipertrofia prostatica

HOHO

OOCHCH33

CHCH33

��

ANTIANDROGENIANTIANDROGENIMeccanismo di azione:Meccanismo di azione:1.1. Modificazione della penetrazione cellulareModificazione della penetrazione cellulare2.2. Inibizione della conversione testosterone Inibizione della conversione testosterone -- diidrotestosteronediidrotestosterone3.3. Competizione per il recettore Competizione per il recettore citoplasmaticocitoplasmatico4.4. Inibizione del rilascio di Inibizione del rilascio di gonadotropinegonadotropine

R=R= H H FlutamideFlutamide ((EulexinEulexin))R= OH R= OH Idrossiflutamide Idrossiflutamide ((MeccMecc. 3.). 3.)

CHCH33

OO

NNRR

CHCH33OO22 NN

CFCF33

HH

AnandroneAnandrone ((MeccMecc. 3.). 3.)Anticarcinoma prostatico Anticarcinoma prostatico

NN

NN

CFCF33

OOCHCH33

CHCH33

OO

OO22NN

HH

MedroprogesteroneMedroprogesterone,,((MeccMecc. 2., 3.). 2., 3.) (ipersessualità (ipersessualità

e ipertrofia prostatica)e ipertrofia prostatica)

OO

OO

CHCH33

CHCH33 CHCH33

CHCH33

CHCH33

CiproteroneCiproterone ((AndrocurAndrocur))((MeccMecc. 3., 4.) . 3., 4.) (Deviazioni sessuali, (Deviazioni sessuali,

ipertrofia prostatica)ipertrofia prostatica)

ClCl

OO

OO

CHCH33

CHCH33 OHOHCHCH33

RV 38882 RV 38882 (uso topico: acne e seborrea)(uso topico: acne e seborrea)

OO

OO OOCHCH33

CHCH33CHCH22CHCH33

GestonoroneGestonorone caproatocaproato((DepostatDepostat)) ((MeccMecc. 1.). 1.)

OO

OO

OO

OO

HH33CC

CHCH33

CHCH33

��

9

NUOVI ANTIANDROGENINUOVI ANTIANDROGENI

BicalutamideBicalutamide ((CasodexCasodex)Analogo di Flutamide e Analogo di Flutamide e AnandroneAnandrone,,

1010--15 volte più attivo15 volte più attivo

Agisce con meccanismo 3.Agisce con meccanismo 3.Inibisce il legame dell'androgeno col Inibisce il legame dell'androgeno col

recettore cellularerecettore cellulareUsato nel carcinoma prostatico anche in Usato nel carcinoma prostatico anche in associazione con superagonisti LHRH associazione con superagonisti LHRH

((LeuprorelinaLeuprorelina, , GoserelinaGoserelina))

FFNCNC

CFCF 33

OO

NNHH 33 CC OHOH

CHCH22SS

OOOOHH

FinasterideFinasteride ((ProscarProscar))(4(4--azasteroide con funzione azasteroide con funzione lattamelattame αα,,ββ--insaturo)insaturo)

Agisce con meccanismo 2.Agisce con meccanismo 2.Inibitore della 5Inibitore della 5αααααααα--reduttasireduttasi

Usato nella ipertrofia prostatica benignaUsato nella ipertrofia prostatica benignaNNOO

HH

OONHNH CC

CHCH 33

CHCH33CHCH33

CHCH33

CHCH33

��

1818

Iperplasia prostatica benigna (BPH)(50% della popolazione maschile > 60 anni)

Dopo il cancro polmonare, quello della prostata è il più ricorrente nei maschi

Malattie prostaticheMalattie prostaticheMalattie prostatiche

10

1919

��

��

Prostata (cancro)

AndrostendioneTestosterone

Corticale surrene

inibitoriinibitoribiosintesibiosintesi androgeniandrogeni

(CYP17)(CYP17)

EstrogeniEstrogeni

AgonistiAgonisti GnRHGnRH

AntiandrogeniAntiandrogeni

Testicoli

Ipotalamo

GnRH

Adenoipofisi

LH / FSH

2020

��

��

��

O

O

Cl

O

O

Ciproterone acetato (AndrocurR)

NO2

CF3

HN O

Flutamide (FugerelR)

Pyr His Trp Ser Tyr D-Ser

t-Butyl

Leu Arg Pro-NH Buserelin(SuprefactR)

OPO3Na2

Na2O3PO Dietilstilbestrolo -difosfato(HonvanR)

11

2121

O

OH

OH

OH

DHT

5ααααR NADPH

Testosterone

- 5ααααR - NADP +H

OH

O5ααααR

NADP +

-

N

ONH2

H +

NADP-H

5ααααR - NADPH

5ααααRδ−δ−δ−δ− δ+δ+δ+δ+

OH

ONH

H

NH2

O

��αααα��αααααααα��

2222

O

OH

A B

C D

substrato

Inibitoresteroidomimetico

X

δ δ δ δ −−−−O δ +δ +δ +δ +

HOOC

X

NO

lipofilico :

N

OAlkyl

H, Alkyl

��

��

��αααααααα��

12

2323

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