Caratterizzazione biomolecolare e

strategie terapeutiche nel paziente

con metastasi non resecabili

Carmine Pinto U.O.C. di Oncologia Medica

Policlinico S.Orsola-Malpighi, Bologna

INCONTRI DI AGGIORNAMENTO - DIPARTIMENTO ONCOLOGICO

Strategie terapeutiche nel carcinoma del colon-retto metastatico Negrar, 11 Febbraio 2014

Terapia personalizzata nel CCRM

Paziente

Età

Performance status

Sintomaticità

Comorbidità

Tumore

Stato di RAS

Sede/i di metastasi

Volume/numero di metastasi

Resecabilità delle metastasi

OBIETTIVO DEL TRATTAMENTO

Multimorbidità in pazienti con CCR

Van Leersum et al , Int J Cancer 2012

27.339 pazienti con CCR, Registro Tumori di Eindhoven (NL), periodo

1995-2010

Performance status e OS nel CCRM

Sargent et al, J Clin Oncol 2009

Terapia personalizzata nel CCRM

Paziente

Età

Performance status

Sintomaticità

Comorbidità

Tumore

Stato di RAS

Sede/i di metastasi

Volume/numero di metastasi

Resecabilità delle metastasi

OBIETTIVO DEL TRATTAMENTO

CCR con metastasi non resecabili

Caratterizzazione e selezione dei pazienti

La I linea e la scelta della sequenza

La terapia di mantenimento

La sostenibilità delle scelte

Caratterizzazione e selezione dei pazienti

Da KRAS a all RAS

Indicazioni registrative

L’impatto di BRAF

Accessibilità al test

4% 6% 40%

4% 3% NRAS

Exon 2, 3 and 4 KRAS and NRAS mutations

Smith et al, Br J Cancer 2010 All RAS wild type ≈ 45%

KRAS wild type ≈ 60%

PRIME study: OS According to RAS Mutation Status

Variable Panitumumab

FOLFOX4

(months)

FOLFOX4

(months)

HR

p

No KRAS mutation in

exon 2

23.9 19.7 0.83 0.07

KRAS mutation in

exon 2

15.5 19.3 1.24 0.07

No RAS mutation

26.0 20.2 0.78 0.04

RAS mutation

15.6 19.2 1.25 0.03

No RAS or BRAF

mutations

28.3 20.9 0.74 0.02

BRAF mutation

10.5 9.2 0.90 0.76

Douillard et al, JCO 2010, NEJM 2013

FIRE 3 study: OS According to RAS Mutation Status

FOLFIRI +

cetuximab

(months)

FOLFIRI +

bevacizumab

(months)

HR p

KRAS wild type ITT

(n. 592)

28.7 25.0 0.77

0,017

All RAS wt

(n. 342)

33,1 25.6 0,69

0.011

New RAS mt

(n. 65)

16.4 20,6 1.20

0.57

All RAS mt

(n. 178)

20.3 20.6 1.09

0.60

BRAF mt

(n. 43)

12.9 11.0 0,448

Stintzing et al, ECCO-ESMO 2013

[TITLE]

Presented By Marc Peeters, MD, PhD at 2014 Gastrointestinal Cancers Symposium

Study

20050181

[TITLE]

Presented By Marc Peeters, MD, PhD at 2014 Gastrointestinal Cancers Symposium

Study

20050181

BRAF status – CRYSTAL Study

Van Cutsem et al, ASCO GI 2010, ASCO 2010; J Clin Oncol 2011

BRAF wt

BRAF mt

FOLFIRI (n= 289) FOLFIRI (n=33)

ORR (%)

[95% CI]

42.6

[36.8–48.5]

15.2

[5.1–31.9]

PFS (moths)

[95% CI]

8.8

[7.6–9.4]

5.6

[3.5–8.1]

OS (months)

[95% CI]

21.6

[20.0–24.9]

10.3

[8.4–14.9]

BRAF status – OPUS Study

BRAF wt

BRAF mt

FOLFOX4 (n= 92) FOLFOX4 (n=5)

ORR (%)

[95% CI]

35.9

[26.1–46.5]

0

[0.0–52.2]

Median PFS (months)

[95% CI]

7.2

[5.6–7.4]

1.7

[0.9–7.9]

Median OS (months)

[95% CI]

19.5

[17.0–23.8]

4.4

[0.9–10.1]

Bokemeyer et al, ASCO GI 2010, ASCO 2010

BRAF status – CAIRO 2 Study

BRAF wt BRAF mt P

Patients No.

XELOX/BEVA 243 17

XELOX/BEVA + CET 231 28

PFS (months)

XELOX/BEVA 12.2 5.9 0.003

XELOX/BEVA + CET 10.4 6.6 0.010

OS (months)

XELOX/BEVA 24.6 15.0 0.002

XELOX/BEVA + CET 21.5 15.2 0.001

RR (%)

XELOX/BEVA 50 35 0.32

XELOX/BEVA + CET 48 39 0.43

Tol et al, NEJM 2009

[TITLE]

Presented By Sebastian Stintzing, M.D. at 2014 Gastrointestinal Cancers Symposium

FOCUS-4 Study

Maughan et al, ASCO 2001; Kaplan et al, JCO 2013

Quali tecnologie per KRAS e NRAS

Sequenziamento diretto

Real Time PCR

(ARMS/Scorpion)

Pirosequenziamento

StripAssay

Next Generation Sequencing

2009

2013

Methods used for KRAS testing in Italy

KRAS STRIP ASSAY PCR-RFLP

SEQUENCING THERASCREEN

PYROSEQUENCING

48; 81%

3; 5% 5; 9%

1; 2%

2; 3%

2010

45; 54%

16; 19%

13; 15%

9; 10%

SEQUENZIAMENTO

PYROSEQUENCING

REAL-TIME PCR

ALTRO

2012

Marchetti et al, AIOM 2011

38%

Sequencing Others Real-Time PCR

P<0.0001

P<0.008

(N=5207) (N=999) (N=479)

47% 43%

Marchetti et al. AIOM 2011

Normanno et al, Nat Rev Clin Oncol 2009

Sensitivity methods KRAS mutations

Gene Number of cases (>2%) with mutations, n (%)

(N=182 analyzed)

TP53 72* (39.5%)

KRAS 45^ (24.7%) 30 at codon 12 or 13 (16.5%); 16 at other (8.8%)

PIK3CA 24§ (13.2%) 16 at exon 9 (8.8%); 10 at exon 20 (5.5%)

BRAF 15 (8.2%) 10 at codon 600 (5.5%); 5 at other (2.7%)

NRAS 13 (7.1%)

MET 7 (3.8%)

FBXW7 9 (4.9%)

22 multiple gene mutation analysis in mCRC

treated with FOLFIRI + cetuximab (2)

*7 cases with double TP53 mutation; ̂ 1 case with double KRAS mutation; §2 cases with double PIK3CA mutation

Mutations in genes EGFR, CTNNB1, FGFR3, SMAD4 occurred in 2 cases each

(1.1%); mutations in genes ERBB2, FGFR2, PTEN occurred in 1 case each (0.55%)

CAPRI Study (Ciardiello et al, ECCO ESMO 2013)

Tempo globale dalla richiesta alla

determinazione delle mutazioni

0 10 20 30 40 50 60 70

Abruzzo

Basilicata

Calabria

Campania

Emilia-Romagna

Lazio

Liguria

Lombardia

Molise

Puglia

Sardegna

Sicilia

Toscana

Umbria

Valle d`Aosta

Transazioni schede 2011

Presa in carico In attesa di stampa In ritiro In consegna In analisi

44%

27%

29%

Tipo di centro:

Universitario11,46%

Ospedaliero 53,13%

Entrambi 35,42%

Per il 74% dei responder la determinazione

dello stato di KRAS è un elemento

fondamentale per decidere la strategia

terapeutica del paziente con carcinoma del

colon-retto metastatico

Un intervallo di tempo superiore a 15 gg per

la risposta del test KRAS limita le scelte

terapeutiche per il 75% dei responder

Tempo massimo di attesa dei risultati del

test KRAS per procedere con una terapia:

15 giorni

Consensus KRAS early testing Major findings

Per il 72% dei responder è utile

anticipare il test KRAS nei

pazienti ad alto rischio

Advisory Board: C. Barone, L. Capussotti, F. Cognetti,

A. Falcone, L.G. Mantovani, N. Normanno, C. Pinto

Expert Panel: 140 experts

FLASH KRAS Study

Studio osservazionale

retrospettivo

160 Centri in Francia

richiesta di test KRAS per

scelta 1a linea CHT nel

CCRM

Periodo considerato di 2

settimane (28/03/11-

08/07/11)

N. pazienti 538

N. test KRAS richiesti 433

(81,1%)

Prescrizione test per KRAS

Lièvre et al, Eur J Cancer 2013

FLASH KRAS Study

Tempo di prescrizione dalla diagnosi di CCRM : 40% entro il I mese;

mediana 15 gg

Tempo tra prescrizione e invio dei campioni in laboratorio: mediana 6 gg

Tempo tra la spedizione e la recezione dei risultati: mediana 11 gg

Tempo globale del processo: mediana 19 gg

Risultato KRAS noto prima della scelta della I linea di CT nel 43,4% dei

pazienti

Duration of the whole process of KRAS testing

Lièvre et al, Eur J Cancer 2013

Quali criticità per KRAS e NRAS

Parametro Criticità

Quantità di tessuto disponibile Pezzo operatorio >80%

Conservazione del tessuto Solitamente adeguata (CQ)

Dissezione del tessuto Macrodissezione (patologo/biologo

molecolare)

Estrazione DNA Limitate problematiche (CQ)

Sensibilità metodica Disponibilità di più tecnologie

Qualità del referto Interpretazione immediata per il clinico

secondo registrazione del farmaco

(Raccomandazioni)

Tempo di refertazione ≤ 15 giorni

Organizzazione del percorso Patologia/Biologia molecolare

Centralizzazione in rete

Costo 600-800 Euro

Potenzialità delle diverse metodiche

Sequenziamento

diretto CRC RAScan

Transgenomics

Sequenom

Myriapod Colon

Pyro

Qiagen

Ion Torrent

Colon & Lung

panel

Illumina

Cancer Panel

KRAS esone 2 X X X X X X

KRAS esone 3 X X X X X X

KRAS esone 4 X X X X X X

NRAS esone 2 X X X X X X

NRAS esone 3 X X X X X X

NRAS esone 4 X X X X ** -

Sensibilità 10-25% ~5% ~1% ~5% ~2% <5%

Tempo richiesto

totale (giorni) 5-10 7-10 3 3 4-5 4-5

Costo reagenti

(euro) 210 200* 400 235 200*** 250****

Costo

apparecchiatura

(euro)

Da 130.000

a 210.000

~100.000 250.000 ~60.000

~100.000 ~100.000

*almeno 5 pazienti analizzati per run; ** in fase di rielaborazione; ***8 pazienti per run; ****6 pazienti run

Courtesy of N. Normanno

La I linea e la scelta delle sequenze

OS in I linea del regime FOLFIRI + cetuximab (seguito

da CT + bevacizumab in ≈ 40%) nella popolazione

RAS wt (FIRE 3)

Selezione clinica dei pazienti

Fluoropirimidina + bevacizumab un opzione in pazienti

non suscettibili di regimi di CHT a due farmaci

FOLFOXIRI + bevacizumab in pazienti “fit”

Head-to-head trials of targeted agents in

1st line treatment of mCRC

1. Heinemann V, et al. ASCO 2013 (Abstract No. LBA3506); 2. Naughton MJ, et al. ASCO 2013 (Abstract No. 3611);

3. NCT00265850; 4. Schwartzberg LS, et al. ASCO GI 2013 (Abstract No. 446);

5. Schwartzberg LS, et al. ASCO 2013 (Abstract No. 3631)

FIRE-31

CALGB 804052,3

PEAK4,5

Patients with untreated

KRAS 12/13 wt mCRC

N=592 R

Cetuximab + FOLFIRI

Bevacizumab + FOLFIRI

Patients with untreated

KRAS 12/13 wt mCRC

N=1177

(after trial modification)

Cetuximab +

FOLFOX/FOLFIRI

Bevacizumab +

FOLFOX/FOLFIRI

Bevacizumab + cetuximab +

FOLFOX/FOLFIRI*

*Arm closed to accrual as of 09/10/2009

R

Panitumumab + mFOLFOX6

Bevacizumab + mFOLFOX6

R

Efficacy data expected

Q1/Q2 2014

Ph

ase II

Ph

ase III

Patients with untreated

KRAS 12/13 wt mCRC

N=285

ORR

OS

PFS

1º endpoint

[TITLE]

Presented By Sebastian Stintzing, M.D. at 2014 Gastrointestinal Cancers Symposium

Differences in subsequent treatment lines (2nd/3rd line)

- Distribution of treatment regimen

- Differences in 2nd/3rd line efficacy

Real difference in 1st line, which is not captured by ‘standard’

criteria

-e.g. deepness of response

Alteration of tumour biology by treating with an EGFR inhibitor

- Sensitizing for further treatment lines

Possible explanations for the FIRE-3 results

PEAK Trial Biomarker Analysis OS in Patients with WT KRAS exon 2 and WT RAS mCRC Treated with Panitumumab + mFOLFOX6 with Longer Follow-Up Time#

Schwartzberg L, et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 3631).

#Data cutoff 3 Jan 2013; *Stratified Cox proportional hazards model; NR, not reached

Events n (%)

Median (95% CI) Months

Panitumumab + mFOLFOX6 (n=142)

52 (37) 34.2 (26.6–NR)

Bevacizumab + mFOLFOX6 (n=143)

78 (55) 24.3 (21.0–29.2)

Events n (%)

Median (95% CI) months

Panitumumab + mFOLFOX6 (n=88)

30 (34) 41.3 (28.8–41.3)

Bevacizumab + mFOLFOX6 (n=82)

40 (49) 28.9 (23.9–31.3)

HR*=0.62 (95% CI: 0.44–0.89)

p=0.009

HR*=0.63 (95% CI: 0.39–1.02)

p=0.058

WT KRAS exon 2 (ITT set) WT RAS (exons 2,3,4 of KRAS/NRAS)

Pro

po

rtio

n a

live

(%

)

Pro

po

rtio

n a

live

(%

)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 38 34 36 40 42 44 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 38 34 36 40 42

0

20

40

60

80

100

90

70

50

30

10

0

20

40

60

80

100

90

70

50

30

10

Months Months

• 248 centers in USA

• Total patients No. 1,953

• No treatment No. 253

• No BBP No.531

• BBP No.642

Obervational

BRiTe Study

OS: ITT population O

S e

sti

mate

Time (months)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

0 6 12 18 24 30 36 42 48

No. at risk

CT 410 293 162 51 24 7 3 2

0

BEV + CT 409 328 188 64 29 13 4 1

0

CT (n=410)

BEV + CT (n=409)

9.8 mo 11.2 mo

Unstratifieda HR: 0.81 (95% CI: 0.69–0.94)

p=0.0062 (log-rank test)

Stratifiedb HR: 0.83 (95% CI: 0.71–0.97)

p=0.0211 (log-rank test)

Median follow-up: CT, 9.6 months (range 0–45.5); BEV + CT, 11.1 months (range 0.3–44.0)

ML18147 study

Arnold et al, ASCO 2012

Cunningham et al, ASCO GI 2013

AVEX Study

Cunningham et al, ASCO GI 2013

AVEX Study

Subgroup analyses of PFS – molecular and clinical

characteristics

0.4 0.6 0.8 1

Experimental better Control Better

Factor N HR p

Characteristic, % patients FOLFIRI + bev

N = 256

FOLFOXIRI + bev

N = 252

Median Age (range) 60 (29 – 75) 61 (29 – 75)

ECOG PS (0 / 1-2) 89 / 11 90 / 10

Synchronous Metastases (Y / N) 81 / 19 79 / 21

Prior Adjuvant CT (Y / N) 13 / 87 13 / 87

TRIBE Study Falcone et al, ASCO 2013

Median follow up: 32.3 mos

FOLFIRI + bev: N = 256 / Progressed = 226

FOLFOXIRI + bev: N = 252 / Progressed = 213

FOLFIRI + bev, median PFS : 9.7 mos

FOLFOXIRI + bev, median PFS : 12.1 mos

Unstratified HR: 0.77 [0.64-0.93]

p=0.006

Stratified HR: 0.75 [0.62-0.90]

p=0.003

TRIBE Study Falcone et al, ASCO 2013

Primary endpoint: PFS (updated) – ITT population

FOLFIRI/bev 256 203 94 46 26 14 7 3 0 0

FOLFOXIRI/bev 252 208 125 74 35 21 11 5 2 1

Pro

gre

ss

ion-f

ree s

urv

ival

pro

bab

ilit

y

F-up time (months)

FOLFIRI + bev

FOLFOXIRI + bev

Δ2.4 months

Studi di fase III con regimi di CT a due/tre farmaci +/- bevacizumab nel

CCRM

Regime N. RR

(%)

PFS (mesi) OS (mesi) Autore

FOLFIRI

FOLFOXIRI

122

122

41

66*

6,9

9,8*

HR 0,63

(0,47-0,81)

16,7

22,6*

HR 0,70

(0,50-0,96)

Falcone, 2007

FOLFIRI + Bevacizumab

FOLFOXIRI + Bevacizumab

254

250

53

65*

9,7

12,1*

HR 0,77

(0.64-0.93)

Falcone, 2013

La terapia di mantenimento

OS con detensificazione della

chemioterapia/mantenimento con bevacizumb in

combinazione con capecitabina

Study Design

Progression R

Capecitabine

Oxaliplatin

Bevacizumab

x6 cycles q3w

Bevacizumab

until progression

N=480

Capecitabine

Oxaliplatin

Bevacizumab

x6 cycles q3w

Capecitabine

Oxaliplatin

Bevacizumab

until progression

Tabernero et al, ASCO 2010

MACRO

Study

Overall Survival ITT

Patients at risk

Follow-up median months (range) 21.1 (0-40) 20.4 (0-38)

Tabernero et al, ASCO 2010

[TITLE]

Presented By Miriam Koopman, MD, PhD at 2014 Gastrointestinal Cancers Symposium

[TITLE]

Presented By Miriam Koopman, MD, PhD at 2014 Gastrointestinal Cancers Symposium

[TITLE]

Presented By Miriam Koopman, MD, PhD at 2014 Gastrointestinal Cancers Symposium

[TITLE]

Presented By Miriam Koopman, MD, PhD at 2014 Gastrointestinal Cancers Symposium

[TITLE]

Presented By Miriam Koopman, MD, PhD at 2014 Gastrointestinal Cancers Symposium

[TITLE]

Presented By Miriam Koopman, MD, PhD at 2014 Gastrointestinal Cancers Symposium

[TITLE]

Koeberle et al, ASCO 2013

[TITLE]

Median FU time: 30.1 months

[TITLE]

[TITLE]

La sostenibilità delle scelte

Proposta di raccomandazioni ASCO per OS nei clinical

trials

Impatto dei successivi vantaggi incrementali in OS

Valore della strategia terapeutica

Studi di fase III in I linea con regimi di

combinazione 5FU/AF + Irinotecan o Oxaliplatino

Studio Paz.

N.

Regime OS

(mesi)

Δ

(mesi)

Saltz et al, 2000 457 5FU/AF bolo

5FU/AF bolo + IRI

12,6

14,8

+ 2,2

Douillard et, 2000 338 5FU/AF inf.

5FU/AF inf. + IRI

14,1

17,4

+3,3

Kohne et al, 2005 430 5FU/AF (AIO)

5FU/AF (AIO) + IRI

16,9

20,1

+3,2

De Gramont et al,

2000

420 5FU/AF inf.

5FU/AF inf.+ OXA

14,7

16,2

+ 1,5

Non

approvato

Studio Regime OS (mesi)

I linea

CRYSTAL

AVF2107g

PRIME

FIRE 3

FOLFIRI vs FOLFIRI cetuximab

IFL vs IFL + bevacizumab

FOLFOX + FOLFOX + panitumumab

FOLFIRI + bevacizumab vs FOLFIRI + cetuximab

20,0 vs 23,5 + 3,5

15,5 vs 20,3 + 4,8

19,7 vs 23,9 + 4,2*

25,0 vs 28,7 + 3,7

II linea

ECOG

E3200

ML18147

VELOUR

20050181

FOLFOX vs FOLFOX + bevacizumab

OXA/IRI CT + vs OXA/IRI + bevacizumab

FOLFIRI vs FOLFIRI + aflibercept

FOLFIRI vs FOLFIRI + panitumumab

2,6 vs 4,7 + 2,1

9,8 vs 11,2 + 1,4

12,06 vs 13,50 + 1,4

12,5 vs 14,5 + 2,0*

≥ III linea

CORRECT

Placebo vs regorafenib

5,0 vs 6,4 + 1,4

OS negli studi di fase III nel CCRM

25,6 vs 33,1 + 7,5

20,2 vs 26,,0 + 5,8

Sopravvivenza in studi di fase III di I linea nel CCRM

Kopetzt al, J Clin Oncol 2009

Irinotecan

Oxaliplatin

Bevacizumab

Cetuximab

5-FU modulato 5-FU bolo

Rapporto OsMed 2012

Spesa per antiblastici nel 2012

Andamento della spesa per farmaci biologici (2007-

2012)

Rapporto OsMed 2012

Spesa per farmaci biologici nel 2012

Rapporto OsMed 2012

Riflessioni su presente e sul futuro sostenible

Sostenibilità e appropriatezza vanno correlati alla riorganizzazione del

sistema sanitario e del percorso assistenziale

In fase di disegno di uno studio clinico e di interpretazione dei risultati

da parte delle autorità regolatorie considerare la rilevanza clinica e

non solo statistica dei risultati

Rivisitazione dei sistemi di rimborso (a bassa compliance) e costi

sulla base dell’effectiveness nella pratica clinica

Vantaggi dell’introduzione di un farmaco considerati nell’ambito di una

strategia terapeutica (vantaggi relativi incrementali)