LUSO OFF-LABEL DEI FARMACI IN ONCOLOGIA Fausto Roila Divisione Oncologia Medica, Perugia.

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L’USO OFF-LABEL DEI FARMACI IN ONCOLOGIA

Fausto RoilaDivisione Oncologia Medica, Perugia

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PRESCRIZIONE OFF-LABEL

Comporta problemi di natura:

- sanitaria (potenziali effetti tossici del farmaco e mancanza spesso di dati di efficacia del trattamento)

- Legale per il medico che lo prescrive

- Economica per la società

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PRESCRIZIONE OFF-LABEL

- Un uso appropriato dei farmaci antineoplastici è la premessa per ottenere l’efficacia attesa e mantenere gli effetti collaterali entro limiti accettabili

- Un uso appropriato dovrebbe ricalcare le indicazioni e le modalità di prescrizione registrate

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PRESCRIZIONE OFF-LABEL

- Tuttavia nel passaggio dalla sperimentazione alla pratica clinica si assiste ad una naturale estensione dell’uso a categorie di pazienti (anziani, pts con comorbidità, pts con basso PS, etc.) per le quali le evidenze sperimentali, in termini di efficacia e tollerabilità, spesso sono scarse o assenti.

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PRESCRIZIONE OFF-LABEL: CAUSE

- carenza di precisione nelle indicazioni per alcuni farmaci antitumorali di vecchia generazione

- tumori rari

- “pressione” del pt che richiede comunque un trattamento

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PRESCRIZIONE OFF-LABEL: CAUSE

- rapida diffusione dei risultati preliminari degli studi clinici

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TRASTUZUMAB PLUS ADJUVANT CHEMOTHERAPY FOR OPERABLE HER2-

POSITIVE BREAST CANCER

Romond EH, N Engl J Med 2005;353: 1673-84

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Disease-Free Survival

87%87% 85%85%

67%67%

75%75%

NN EventsEventsACACTT 16791679 261261ACACTHTH 16721672 134134

%

HR=0.48, 2P=3x10-12

ACACTHTH

ACACTT

Years From Randomization B31/N9831

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Overall Survival

ACACTHTH94%94%

91%91%

87%92%

ACT

N DeathsACT 1679 92ACTH 1672 62

HR=0.67, 2P=0.015

Years From Randomization B31/N9831

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NSABP B-31/N9831 Joint Analysis:

riduzione del rischio assoluto

2yrs 3yrs 4yrs

DFS AC TH 92% 87% 85%

AC T 84.5% 75% 67%

OS AC TH 96% 94% 91%

AC T 94.5% 92% 87%

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TRASTUZUMAB AFTER ADJUVANT CHEMOTHERAPY IN HER-2-POSITIVE

BREAST CANCER

Piccart-Gebhart MJ, N Engl J Med 2005;353: 1659-72

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DISEASE-FREE SURVIVAL

% alive % alive and and

disease disease freefree

Months fromMonths from randomizationrandomization00 55 1010 1515 2020 2525

16931693 14281428 994994 580580 280280 8787

16941694 14721472 10671067 629629 303303 102102

EventsEvents22--yryr

DFSDFS %% HRHR [95% CI][95% CI] p valuep value

127127 85.885.8 0.540.54 [0.43, 0.67][0.43, 0.67] <0.0001<0.0001

220220 77.477.4

1 year trastuzumab1 year trastuzumab

ObservationObservation

10010090908080707060605050404030302020101000

No. No. at riskat risk

Months fromMonths from randomizationrandomization00 55 1010 1515 2020 2525

16931693 14281428 994994 580580 280280 8787

16941694 14721472 10671067 629629 303303 102102

EventsEvents22--yryr

DFSDFS %% HRHR [95% CI][95% CI] p valuep value

127127 85.885.8 0.540.54 [0.43, 0.67][0.43, 0.67] <0.0001<0.0001

220220 77.477.4

1 year trastuzumab1 year trastuzumab

ObservationObservation

10010090908080707060605050404030302020101000

No. No. at riskat risk

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HERA trial: riduzione del rischio assoluto

2yrs

DFS CT H 86%

CT FU 77%

OS CT H 96%

CT FU 95%

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PRESCRIZIONE OFF-LABEL: CAUSE

- nuove approvazioni (o estensione delle indicazioni di farmaci già approvati) della FDA non ancora recepite dall’EMEA

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THE US AND EUROPEAN REGULATORY SYSTEMS:

A COMPARISON

Redmond K. J Ambulatory Care Manage 2004; 27: 105

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I TEMPI DELLA FDA vs EMEA approval time EMEA FDA

Docetaxel 331 657

Caelyx 538 436

Trastuzumab 551 144

Paclitaxel 606 268

Capecitabina 471 182 Mediana 448 (14.7m) 304 (10.0m)

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ENDPOINTS AND UNITED STATES FOOD AND DRUG ADMINISTRATION APPROVAL OF ONCOLOGY DRUGS

Johnson JR. J Clin Oncol 2003; 21: 1404 -11

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LA POLITICA DELLA FDA

- Dei 57 farmaci approvati con procedura standard:

- 18 (32%) per un vantaggio di sopravvivenza

(paclitaxel: cr. ovaio; irinotecan: 1° e 2° linea

cr. colon-retto; gemcitabina: cr. pancreas;

capecitabina: 1° linea colon-retto, cr. mammella

combinata con docetaxel in pts refrattarie a

antracicline; vinorelbina: NSCLC)

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LA POLITICA DELLA FDA

- Dei 57 farmaci approvati con procedura standard:

- 27 (47%) perché hanno determinato una

risposta del tumore e un miglioramento dei

sintomi o un miglioramento del TTP

(topotecan: microcitoma polmone; fludarabina:

LLC, bexarotene: linfoma cutaneo a cellule T;

gemtuzumab: leucemia mieloide acuta)

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LA POLITICA DELLA FDA

- Dei 57 farmaci approvati con procedura standard:

- 4 (7%) perché diminuivano i sintomi indotti dal tumore (il mitoxantrone per la riduzione del dolore nei pazienti con carcinoma della prostata ormonorefrattario; il pamidronato e l’acido zoledronico per la prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti con metastasi ossee da mieloma e carcinoma della mammella)

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LA POLITICA DELLA FDA

- Altri 14 farmaci sono stati approvati con procedura

accelerata sulla base di endpoint surrogati (in 12

casi sulla base della risposta tumorale):

doxorubicina liposomiale, docetaxel, irinotecan,

capecitabina, temozolamide, imatinib,

bortezomib, gefitinib

- 25/71 (35%) dei farmaci approvati senza un RCT

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TEN YEARS OF MARKETING APPROVALS OF ANTICANCER DRUGS IN EUROPE:

REGULATORY POLICY AND GUIDANCE DOCUMENTS NEED TO FIND A BALANCE

BETWEEN DIFFERENT PRESSURE

Apolone G. Br J Cancer 2005; 93: 504-509

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EMEA: APPROVAZIONE DEI FARMACI ONCOLOGICI

-Tra il 1995 ed il 2004 l’ EMEA ha approvato 14 farmaci oncologici per 27 diverse indicazioni: 48 studi clinici erano usati come base per l’approvazione: 25 (52%) studi clinici randomizzati, 19 single-arm studi e 4 studi clinici randomizzati non comparativi

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LA POLITICA DELL’EMEA

-l’End point principale degli studi che hanno supportato le 27 indicazioni erano:

sopravvivenza globale 2 studi

TTP/PFS 11 studi

percentuale di risposte 13 studi

altro 1 studio

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LA POLITICA DELLA FDA E EMEA

• Ciò è dovuto ad una “dipendenza” degli enti regolatori dall’industria farmaceutica

• Fino recentemente la richiesta minima per approvare un farmaco era di dimostrarne l’efficacia (risultati clinicamente rilevanti) in uno studio clinico controllato.

• Tali risultati dovevano peraltro essere confermati da almeno un altro studio clinico randomizzato

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LA POLITICA DELLA FDA E EMEA

• I farmaci vengono registrati sempre più sulla base di endpoint “surrogati” (evidenza di attività del nuovo farmaco ma non di efficacia o di effectiveness).

• L’approvazione accelerata di un farmaco ritarda l’esecuzione da parte dell’industria di studi controllati (come richiesto dalla FDA): per 8 farmaci gli studi confirmatori saranno completati in circa 10 anni (Mitka M. JAMA 2003; 289: 3227)

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CETUXIMAB

- Anticorpo monoclonale che specificamente inibisce l’EGFR.

- Approvato per pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico esprimente il recettore per l’epidermal growth factor in combinazione con irinotecan dopo fallimento di terapia citotossica contenente irinotecan (FDA e EMEA) o in monoterapia in pazienti che non tollerano l’irinotecan (FDA)

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CETUXIMAB(pts in progressione dopo irinotecan)

-Studio randomizzato in 329 pts in cui cetuximab associato a irinotecan (218 pts) è confrontato con cetuximab da solo (111 pts)

- RP: 22.9% vs 10.8%, p = 0.007; durata mediana risposte: 5.7 vs 4.2 mesi

Cunningham D, N Engl J Med 2004; 351: 337-45

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Cunningham, D. et al. N Engl J Med 2004;351:337-345

Time to Disease Progression in the Two Study Groups

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Cunningham, D. et al. N Engl J Med 2004;351:337-345

Overall Survival in the Two Study Groups

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CETUXIMAB: limiti studio Cunningham (NEJM 2004; 351: 337-45)

- Studio di fase II randomizzato (end point primario la percentuale di risposte in base al quale è stato calcolato il sample size)

- Lo studio risponde ad una sola domanda: se l’irinotecan associato al cetuximab da una percentuale di risposte significativamente superiori al cetuximab da solo, in pazienti con malattia in progressione dopo terapia con irinotecan: la risposta è si

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CETUXIMAB: limiti studio Cunningham (NEJM 2004; 351: 337-45)

- Non risponde alla domanda sull’attività/efficacia del cetuximab associato all’irinotecan in pts resistenti all’irinotecan (ciò avrebbe richiesto uno studio di confronto tra irinotecan + cetuximab vs irinotecan)

- Non risponde alla domanda sull’ efficacia del cetuximab da solo in pts resistenti all’irinotecan (ciò avrebbe richiesto uno studio randomizzato vs terapia di supporto o placebo)

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CETUXIMAB: conseguenze studio

Cunningham (NEJM 2004; 351: 337-45)

- Il SSN rimborserà a caro prezzo (5.060,68 euro / mese / paziente) un farmaco che non è un salvavita, che al momento ha dimostrato di determinare, in associazione all’irinotecan, solo un modesto aumento della percentuale di risposte (+12.1%) e un modesto prolungamento del tempo alla progressione (+ 2.6 mesi) rispetto al cetuximab da solo

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POLITICA DELL’AIFA SUI NUOVI FARMACI

- Coinvolgimento degli oncologi nel processo di rimborsabilità

-Evitare, d’accordo con gli oncologi, l’uso off-label dei nuovi farmaci antitumorali

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POLITICA DELL’AIFA SUI NUOVI FARMACI

- Monitoraggio del cetuximab, bevacizumab, oxaliplatino in adiuvante, faslodex, aprepitant, wafer di carmustina, ibritumomab, temoporfin

-Volontà in ogni caso di garantire l’uso dei farmaci, anche se molto costosi, ai pts neoplastici

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PRESCRIZIONE OFF-LABEL

- Si ritiene che sia largamente diffusa specie in alcune aree terapeutiche e fra queste soprattutto l’oncologia (nella stampa sono state diffuse percentuali fino al 78% del totale delle prescrizioni)

- Pochi studi sulla reale incidenza e sulle caratteristiche della prescrizione off-label in oncologia medica (dell’adulto)

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REIMBURSEMENT POLICIES CONSTRAIN THE PRACTICE OF ONCOLOGY

Laez T. JAMA 1991; 266: 2996-99

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RISULTATI

- Indagine nazionale eseguita nel 1990 tra 681 oncologi membri dell’ASCO

- Tutti i farmaci oncologici erano prescritti off-label almeno una volta e tutte le neoplasie erano trattate almeno una volta con farmaci off-label

- il 33% delle prescrizioni erano off-label; il 56% dei pazienti ricevevano farmaci off-label

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RISULTATI

- La prescrizione off-label era superiore:

- nei pts in cui non vi erano regimi di chemioterapia standardizzata

- nei pazienti trattati con intento palliativo per malattia metastatica, specie carcinomi del polmone e del colon-retto

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CHANGE AT FDA MAY SPEED DRUG APPROVAL PROCESS AND INCREASE OFF-LABEL USE

Rae M. JNCI 2003; 90: 805-7

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1997 FDA MODERNIZATION ACT- Le case farmaceutiche potevano diffondere articoli pubblicati su riviste peer-reviewed inerenti l’uso non approvato di farmaci già in commercio

- La speranza era che grazie a questo i medici potessero prendere decisioni più informate sulle prescrizioni e che ciò avrebbero motivato le case farmaceutiche a pianificare gli studi necessari per ottenere le estensioni di indicazione!!

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PRESCRIZIONE OFF-LABEL DI FARMACI: L’ESPERIENZA

DELL’OSPEDALE MAGGIORE DI MILANO

Ladisa V. Giorn It. Farm Clin 2004; 18: 334-343

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RISULTATI

- Rituximab, approvato solo per LNH, era utilizzato anche nella LLC (27% off label)

- Alentuzumab, approvato solo per LLC, utilizzato anche per LLA, LNH cutaneo (32%)

-Fludarabina, approvata per LLC, utilizzata anche per LMA, LNH, mielodisplasie (39%)

- 7 pts con cr prostata ricevevano docetaxel

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OFF-LABEL PRESCRIBING IN ONCOLOGY

Poole S. Support Care Cancer 2004; 12: 302-305

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RISULTATI

- Analisi delle prescrizioni in 130 pts trattati in un centro oncologico australiano nel 2001 (1351 prescrizioni)

- Il 22% delle prescrizioni erano off-label per indicazione (9%) dose (10%) e via di somministrazione (3%) utilizzata

- 85% dei pts aveva ricevuto un farmaco off-label

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TRASFERABILITY TO CLINICAL PRACTICE OF THE RESULTS OF CONTROLLED CLINICAL

TRIALS: THE CASE OF ANTIEMETIC PROPHYLACTIC TREATMENT FOR CANCER CHEMOTHERAPY-INDUCED NAUSEA AND

VOMITING

IGAR. Ann Oncol 1998; 9: 759-765

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DRUG UTILIZATION REVIEW ON DRUG UTILIZATION REVIEW ON ANTIEMETICSANTIEMETICS

1220 pts Chemotherapy

Cisplatin 140

High-moderate emetogenic 742

Low emetogenic 338

33 oncological centers Research on Antiemetics*

hospital 22 no 657 (53.1%)

university 11 yes 581 (46.9%)

*At least a participation in an antiemetic study published in an international journal in the last 10 years

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RISULTATI

- Quasi tutti i pts ricevevano una profilassi antiemetica (96.1%) con differenti farmaci e con differenti dosi e modalità di somministrazione.

- Se consideriamo come “differenti” i regimi che utilizzavano differenti farmaci e/o dosi e/o modalità di somministrazione si potevano identificare ben 394 differenti approcci antiemetici

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ANTIEMETICS PRESCRIBED ACCORDING TO THE ANTIEMETICS PRESCRIBED ACCORDING TO THE CHEMOTHERAPY EMETOGENIC POTENTIALCHEMOTHERAPY EMETOGENIC POTENTIAL

338 (100)

36 (10.6)

125 (37.0)

30 (8.9)

41 (12.1)

50 (14.8)

10 (3.0)

0

9 (2.7)

37 (10.9)

742 (100)

314( 42.3)

341 (46.0)

21 (2.8)

5 (0.7)

27 (3.6)

9 (1.2)

9 (1.2)

5 (0.7)

11 (1.5)

140 (100)

107 (76.4)

32 (22.9)

0

0

0

0

0

1 (0.7)

0

No. Of patients (%)

-5-HT3antagonist + steroids ± other

-5-HT3 antagonist ± other

Steroids

Metoclopramide

Alizapride

Steroids + metoclopramide

Steroids + alizapride

Other

No antiemetic prophylaxis

LOWLOW

No. (%)No. (%)

MODERATEMODERATE

No. (%)No. (%)

HIGHHIGH

No. (%)No. (%)

EMETOGENIC POTENTIALEMETOGENIC POTENTIAL

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DRUGS USED TO PREVENT DELAYED EMESISDRUGS USED TO PREVENT DELAYED EMESIS

PROPHYLAXIS WAS PRESCRIBED IN:

•74/140 (52.9%) of patients submitted to cisplatin chemotherapy

•249/742 (33.6%) of those receiving moderate emetogenic chemotherapy

•52/338 (15.4%) of those submitted to low emetogenic chemotherapy

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PRESCRIZIONE OFF-LABEL

- Non vi sono studi prospettici nel nostro paese per valutare nel suo complesso l’appropriatezza delle prescrizioni dei farmaci antitumorali e per descrivere il loro uso fuori indicazione.

- E’ necessario uno studio che valuti, alla luce delle evidenze scientifiche disponibili, quanto l’uso sia ragionevolmente giustificato (e meriti quindi un’attenzione normativa) e quanto invece rappresenti una pratica da scoraggiare

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MONITORAGGIO DELL’USO OSPEDALIERO DEI FARMACI

ANTITUMORALI

Studio promosso da: Associazione Italiana di Oncologia Medica

(A.I.O.M.)

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OBIETTIVI DELLO STUDIO

- Primario:

Fornire un quadro della appropriatezza dell’uso di tali farmaci

- Secondari:

Correlare appropriatezza d’uso con caratteristiche dei pts (sesso, età, precedenti trattamenti), patologia di base (tipo di tumore e stadio) e dei centri oncologici (locazione geografica, tipologia centro, volume di lavoro)

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OBIETTIVI DELLO STUDIO

-Secondari:

- Stima del costo di acquisizione dei farmaci sostenuto dal SSN in relazione all’appropriatezza della prescrizione

- identificazione di specifici casi di uso fuori indicazione che richiedano, per diffusione e appropriatezza, una particolare attenzione normativa

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POPOLAZIONE OGGETTO DI STUDIO

- Criteri di eleggibilità

Sono eleggibili tutti i pts che si presenteranno nei giorni previsti per la rilevazione per essere sottoposti a chemioterapia o terapia con farmaci target-based.

- Criteri di esclusione

Pazienti sottoposti solo a terapia di supporto

Pazienti che rifiutino di firmare il consenso informato

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DISEGNO DELLO STUDIO

Studio prospettico osservazionale in cui i centri aderenti, dopo identificazione di 2 o più settimane da dedicare allo studio, saranno randomizzati a 2 giorni non consecutivi di raccolti dati

Hanno aderito 54 centri oncologici diffusi nel territorio nazionale: a causa dei ritardi per la autorizzazione dei comitati etici la studio verrà eseguito in due volte: circa metà dei centri a maggio e l’altra metà a settembre